Xidofa 500 mg/20 mg tablety s řízeným uvolňováním – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xidofa 500 mg/20 mg tablety s řízeným uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s řízeným uvolňováním obsahuje 500 mg naproxenu a 20 mg esomeprazolu (ve formě trihydrátu hořečnaté soli).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s řízeným uvolňováním

Žlutá, oválná (přibližně 18,3 mm na délku a 9,4 mm na šířku) tableta s řízeným uvolňováním, na jedné straně označená černým nápisem „NE2“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Xidofa je indikován k symptomatické léčbě osteoartrózy, revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy u dospělých pacientů s rizikem rozvoje žaludečních a/nebo duodenálních vředů při podávání nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků (NSAID), u kterých léčba nižšími dávkami naproxenu nebo jinými NSAID není dostatečně účinná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tableta (500 mg/20 mg) dvakrát denně.

Nežádoucí účinky naproxenu lze minimalizovat podáním nejnižší účinné dávky po nejkratší možnou dobu (viz bod 4.4). U pacientů, kteří nebyli dříve léčeni NSAID, je třeba zvážit podání nižší denní dávky naproxenu nebo jiného NSAID. Pro tento účel jsou k dispozici přípravky, které neobsahují fixní kombinace. Pokud není celková denní dávka naproxenu 1000 mg (500 mg dvakrát denně) vhodná, je třeba využít alternativní léčby s nižší silou naproxenu nebo jiného NSAID ve formě nefixní kombinace.

V léčbě je třeba pokračovat, dokud není dosaženo individuálních léčebných cílů, léčbu je třeba v pravidelných intervalech vyhodnocovat a přerušit ji, pokud není zaznamenán přínos léčby nebo je zaznamenáno zhoršení.

Vzhledem ke zpožděnému uvolňování naproxenu z enterosolventní lékové formy (3-5 hodin) není přípravek Xidofa určen k rychlému zmírnění akutní bolesti (např. bolesti zubů). Nicméně akutní vzplanutí osteoartrózy, revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy lze podáním přípravku Xidofa léčit.

Zvláštní populace pacientů

Porucha funkce ledvin

Přípravek Xidofa je třeba používat s opatrností u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin a je třeba pečlivě sledovat renální funkce. Je třeba zvážit snížení celkové denní dávky naproxenu (viz body 4.4 a 4.5). Pokud není celková denní dávka 1000 mg (500 mg dvakrát denně) vhodná, je třeba využít alternativní léčbu s nižší silou naproxenu nebo jiné NSAID ve formě nefixní kombinace. Navíc má být přehodnocena potřeba pokračování v gastroprotektivní léčbě.

Přípravek Xidofa je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min, neboť u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů na dialýze byla pozorována kumulace metabolitů naproxenu (viz body 4.3 a 4.4).

Porucha funkce jater

Přípravek Xidofa je třeba používat s opatrností u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater a je potřeba pečlivě sledovat jaterní funkce. Je třeba zvážit snížení celkové denní dávky naproxenu (viz body 4.4 a 5.2). Pokud není celková denní dávka 1000 mg (500 mg dvakrát denně) vhodná, je třeba využít alternativní léčbu s nižší silou naproxenu nebo jiné NSAID ve formě nefixní kombinace. Navíc má být přehodnocena potřeba pokračování v gastroprotektivní léčbě.

Přípravek Xidofa je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 let)

Starší pacienti mají zvýšené riziko závažných nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 5.2). Pokud není celková denní dávka naproxenu 1000 mg (500 mg dvakrát denně) vhodná (např. u starších pacientů s poruchou funkce ledvin nebo s nízkou tělesnou hmotností), je třeba využít alternativní léčbu s nižší silou naproxenu nebo jiné NSAID ve formě nefixní kombinace. Navíc má být přehodnocena potřeba pokračování v gastroprotektivní léčbě.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kombinace naproxon/esomeprazol u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Xidofa se musí spolknout v celku a zapít vodou, nesmí se dělit, kousat ani drtit.

Přípravek Xidofa se doporučuje užívat nejméně 30 minut před jídlem (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na substituované benzimidazoly.
• Astma, kopřivka nebo alergická reakce po podání kyseliny acetylsalicylové nebo jiných NSAID v anamnéze (viz bod 4.4).
• Třetí trimestr gravidity (viz bod 4.6).
• Těžká porucha funkce jater (např. skóre C dle Childa-Pugha).
• Těžké srdeční selhání.
• Těžká porucha funkce ledvin.
• Aktivní peptický vřed (viz bod 4.4, gastrointestinální účinky, Naproxen).
• Gastrointestinální krvácení, cerebrovaskulární krvácení nebo jiné krvácivé poruchy (viz bod 4.4, Hematologické účinky).
• Přípravek Xidofa se nesmí podávat souběžně s atazanavirem a nelfinavirem (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné

Je potřeba vyloučit souběžné podávání přípravku Xidofa a jiných NSAID včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 z důvodu kumulativního rizika vyvolání závažných nežádoucích účinků souvisejících s užíváním NSAID. Přípravek Xidofa lze užívat současně s nízkou dávkou kyseliny acetylsalicylové (viz též bod 4.5).

Nežádoucí účinky lze minimalizovat podáváním nejnižší účinné dávky po nejkratší dobu potřebnou ke kontrole příznaků onemocnění (viz bod 4.2 a gastrointestinální a kardiovaskulární riziko níže).

Aby se předešlo nadměrné léčbě, má předepisující lékař v klinicky významných intervalech posoudit, a to s ohledem na individuální rizika a v závislosti na charakteristice a závažnosti léčeného základního onemocnění, zda je možné dostatečně tlumit bolest nižšími dávkami NSAID ve formě nefixní kombinace.

Pokud není celková denní dávka naproxenu 1000 mg (500 mg dvakrát denně) vhodná, je třeba využít alternativní léčbu s nižší silou naproxenu nebo jiné NSAID ve formě nefixní kombinace. Navíc má být přehodnocena potřeba pokračování v gastroprotektivní léčbě.

Rizikové faktory pro vznik gastrointestinálních komplikací souvisejících s NSAID zahrnují vyšší věk, současné podávání antikoagulancií, kortikosteroidů, jiných NSAID včetně nízké dávky kyseliny acetylsalicylové, invalidizující kardiovaskulární onemocnění, infekci Helicobacter pylori, žaludeční a/nebo duodenální vředy a krvácení z horní části gastrointestinálního traktu v anamnéze.

U pacientů s následujícími onemocněními lze indikovat naproxen pouze po přísném posouzení poměru přínosu a rizika:

• indukovaná porfyrie.
• systémový lupus erythematodes a smíšené onemocnění pojivové tkáně. U těchto pacientů byly popsány vzácné případy aseptické meningitidy.

Dlouhodobě léčení pacienti (zvláště ti léčení déle než 1 rok) musí být pravidelně kontrolováni.

Starší pacienti

Naproxen: Starší pacienti mají častější výskyt nežádoucích účinků, zvláště krvácení z gastrointestinálního traktu a perforace, které mohou být i fatální (viz body 4.2 a 5.2). Esomeprazol, složka přípravku Xidofa, snižoval výskyt vředů u starších osob.

Gastrointestinální účinky

Naproxen: Gastrointestinální krvácení, ulcerace a perforace, které mohou být fatální, byly hlášeny u všech NSAID kdykoliv během léčby, s varovnými příznaky ale i bez nich i bez předchozí anamnézy závažných gastrointestinálních příhod.

Riziko gastrointestinálního krvácení, ulcerace a perforace spojené s podáváním NSAID stoupá se zvyšující se dávkou NSAID, u pacientů s anamnézou vředu, zvláště pokud byl komplikován krvácením nebo perforací (viz bod 4.3) a u starších osob. Léčba těchto pacientů má být zahajována nejnižší možnou dávkou. U těchto pacientů, a také u pacientů vyžadujících souběžné podávání nízké dávky kyseliny acetylsalicylové nebo jiných léčiv, která mohou zvyšovat gastrointestinální riziko (viz níže a bod 4.5), je vhodné zvážit současné podávání protektivních látek (např. misoprostol nebo inhibitory protonové pumpy). Esomeprazol obsažený v přípravku Xidofa je inhibitorem protonové pumpy.

Pacienti s anamnézou gastrointestinální toxicity, zvláště pokud jsou starší, mají hlásit jakékoliv neobvyklé abdominální příznaky (zvláště gastrointestinální krvácení), především v počátečních fázích léčby.

Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, kterým jsou podávána NSAID s konkomitantní léčbou, která může zvyšovat riziko ulcerace a krvácení, např. perorální kortikosteroidy, antikoagulancia, např. warfarin, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu nebo antiagregancia jako je kyselina acetylsalicylová (viz bod 4.5 týkající se informace o použití přípravku Xidofa a nízké dávky kyseliny acetylsalicylové).

Komplikace vředů, jako je krvácení, perforace a obstrukce, nebyly v klinických studiích s naproxenem/esomeprazolem hodnoceny.

Pokud se u pacientů, kteří užívají přípravek Xidofa, objeví gastrointestinální krvácení nebo ulcerace, musí být léčba ukončena (viz bod 4.3).

Pacientům s anamnézou gastrointestinálního onemocnění (ulcerózní kolitida, Crohnova nemoc) je třeba podávat NSAID s opatrností, neboť může dojít k exacerbaci těchto onemocnění (viz bod 4.8 – Nežádoucí účinky).

Esomeprazol: Pokud jsou přítomny jakékoliv alarmující příznaky (např. významné nechtěné snížení tělesné hmotnosti, opakující se zvracení, dysfagie, hematemeza nebo meléna) a pokud existuje podezření na žaludeční vřed či je vřed prokázán, je třeba vyloučit malignitu, neboť léčba hořečnatou solí esomeprazolu může zmírňovat příznaky a oddálit správnou diagnózu.

Může se objevit dyspepsie, i když je v kombinované tabletě obsažen esomeprazol (viz bod 5.1).

Léčba inhibitory protonové pumpy může vést k mírně zvýšenému riziku gastrointestinálních infekcí, např. rody Salmonella a Campylobacter (viz bod 5.1).

Esomeprazol, podobně jako jiná léčiva snižující produkci žaludeční kyseliny, může snižovat absorpci vitaminu B12 (kyanokobalamin) v důsledku hypo- nebo achlorhydrie. To je třeba brát v úvahu při dlouhodobé léčbě pacientů se sníženou tělesnou zásobou nebo rizikovými faktory pro sníženou absorpci vitaminu B12.

Kardiovaskulární a cerebrovaskulární účinky

Naproxen: Je třeba poučit a monitorovat pacienty s anamnézou hypertenze a/nebo mírného až středně těžkého městnavého srdečního selhání, neboť byly hlášeny případy retence tekutin a edémů v souvislosti s léčbou NSAID.

Klinické studie a epidemiologická data poukazují na to, že podávání koxibů a některých NSAID (zvláště ve vysokých dávkách a při dlouhodobém podávání) může souviset s mírně zvýšeným rizikem arteriálních trombotických příhod (např. infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda). Přestože údaje naznačují, že podávání naproxenu (v dávce 1000 mg denně) může být spojeno s nižším rizikem, jisté riziko nelze vyloučit.

Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, městnavým srdečním selháním, prokázanou ischemickou chorobou srdeční, onemocněním periferních tepen a/nebo cerebrovaskulárním onemocněním mohou být léčeni naproxenem pouze po pečlivém zvážení. Podobně je třeba zvažovat zahájení dlouhodobější léčby u pacientů s rizikovými faktory pro kardiovaskulární příhody (např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, kouření).

Renální účinky

Naproxen: Dlouhodobé podávání NSAID vedlo k renální papilární nekróze a jiným poškozením ledvin. Renální toxicita byla pozorována i u pacientů, u kterých měly renální prostaglandiny kompenzační úlohu při udržování renální perfuze. U těchto pacientů může podávání NSAID vyvolat snížení tvorby prostaglandinů závislé na podávané dávce a sekundárně snížení průtoku krve ledvinami, které může vést ke zjevné renální dekompenzaci. Nejvíce jsou touto reakcí ohroženi pacienti s poruchou funkce ledvin, hypovolemií, srdečním selháním, poruchou funkce jater, deplecí solí, pacienti, kteří užívají diuretika a ACE inhibitory nebo antagonisty receptoru pro angiotensin II a starší pacienti. Přerušení léčby NSAID obvykle vede k obnovení stavu před léčbou (viz též níže a body 4.2 a 4.5).

U pacientů užívajících přípravky obsahující kombinaci esomeprazolu a naproxenu byla pozorována akutní tubulointersticiální nefritida (TIN), která se může vyskytnout kdykoli během léčby přípravkem Xidofa (viz bod 4.8). Akutní tubulointersticiální nefritida může progredovat do selhání ledvin.

V případě podezření na TIN je třeba přípravek Xidofa vysadit a neprodleně zahájit vhodnou léčbu.

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin

Velké opatrnosti je třeba při použití přípravku Xidofa u pacientů s poruchou funkce ledvin, neboť naproxen a jeho metabolity jsou vylučovány ve velké míře (95 %) močí cestou glomerulární filtrace. U těchto pacientů se doporučuje monitorovat sérový kreatinin a/nebo clearance kreatininu. Podávání přípravku Xidofa pacientům s výchozí clearance kreatininu nižší než 30 ml/min je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Hemodialýza nevede ke snížení plazmatické koncentrace naproxenu v důsledku vysoké vazby naproxenu na bílkoviny.

U některých pacientů, zvláště u pacientů se sníženým průtokem krve ledvinami v důsledku deplece extracelulární tekutiny, cirhózy jater, omezeného příjmu sodíku, městnavého srdečního selhání a již existujícího onemocnění ledvin, má být vyšetřena funkce ledvin před léčbou a v průběhu léčby přípravkem Xidofa. Někteří starší pacienti, u kterých lze předpokládat poruchu funkce ledvin, stejně tak jako pacienti léčení diuretiky, ACE inhibitory nebo antagonisty receptoru angiotensin II patří také do této kategorie. U těchto pacientů je třeba zvážit snížení denní dávky, aby se předešlo nadměrnému hromadění metabolitů naproxenu v organismu.

Účinky na játra

U pacientů užívajících NSAID mohou být výsledky jednoho nebo více jaterních testů hraničně zvýšené. Jaterní abnormality mohou být spíše výsledkem hypersenzitivity než přímé toxicity. Vzácně byly hlášeny těžké jaterní nežádoucí účinky, včetně žloutenky a fatální fulminantní hepatitidy, jaterní nekrózy a jaterního selhání, některé z nich byly fatální.

Hepatorenální syndrom

Použití NSAID u pacientů s těžkou cirhózou jater může být spojeno s akutním renálním selháním.

Tito pacienti mívají často souběžně koagulopatii spojenou s poruchou syntézy koagulačních faktorů. Antiagregační účinky naproxenu mohou u těchto pacientů dále zvyšovat riziko těžkého krvácení.

Hematologické účinky

Naproxen: Pacienti, kteří mají poruchu koagulace nebo jsou léčeni přípravky, které interferují s hemostázou, mají být pečlivě sledováni, pokud užívají přípravky s obsahem naproxenu.

Pacienti s vysokým rizikem krvácení a pacienti na plné antikoagulační léčbě (např. deriváty dikumarolu) mohou mít zvýšené riziko krvácení, pokud současně užívají přípravky s obsahem naproxenu (viz bod 4.5).

Naproxen snižuje agregaci trombocytů a prodlužuje dobu krvácení. Tento účinek je třeba mít na paměti, když je stanovována doba krvácení.

Pokud dojde k aktivnímu a klinicky významnému krvácení z jakékoliv zdroje u pacientů, kteří užívají přípravek Xidofa, je třeba léčbu ukončit.

Účinky na oči

Naproxen: Doporučuje se provést oční vyšetření, pokud dojde k jakékoliv změně či zhoršení zraku, vzhledem k nežádoucím účinkům na oko prokázaným ve studiích s NSAID na zvířatech.

Dermatologické účinky

Naproxen: V souvislosti s podáváním NSAID byly velmi vzácně hlášeny závažné kožní nežádoucí reakce, z nichž některé byly fatální, zahrnující exfoliativní dermatitidu, Stevensův-Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu (viz bod 4.8). Těmito nežádoucími reakcemi jsou nejvíce ohroženi pacienti na počátku léčby; ve většině případů se nástup těchto nežádoucích účinků objevuje v průběhu prvního měsíce léčby. U pacientů užívajících NSAID byla hlášena léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS). Při prvním výskytu kožní vyrážky, slizničních lézí nebo jakýchkoli jiných známek hypersenzitivity, je třeba léčbu přípravkem Xidofa ukončit.

Esomeprazol: S inhibitory protonové pumpy jsou velmi vzácně spojeny případy subakutního kožního lupus erythematodes (SCLE). Pokud se objeví léze, zejména na místech, kde je kůže vystavena slunečním paprskům, a pokud jsou tyto léze doprovázeny bolestí kloubů, pacient má neprodleně vyhledat lékařskou pomoc a lékař má zvážit vysazení přípravku Xidofa. SCLE, který se vyvinul po předchozí léčbě inhibitorem protonové pumpy, může zvyšovat riziko SCLE i u jiných inhibitorů protonové pumpy.

Závažné kožní nežádoucí reakce (SCARs)

Esomeprazol: Závažné kožní nežádoucí reakce (SCARs), jako je erythema multiforme (EM), Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN), léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální, byly velmi vzácně hlášeny v souvislosti s léčbou esomeprazolem.

Pacienti mají být poučeni o známkách a příznacích závažných kožních nežádoucích reakcí EM/SJS/TEN/DRESS a mají okamžitě vyhledat lékařskou pomoc, pokud jakékoliv známky nebo příznaky zaznamenají. Léčba esomeprazolem má být při výskytu známek a příznaků závažných kožních nežádoucích reakcí okamžitě ukončena a podle potřeby má být poskytnuta další léčba / pečlivé sledování. U pacientů s EM/SJS/TEN/DRESS nesmí dojít k opětovnému zahájení léčby.

Anafylaktická (anafylaktoidní) reakce

Naproxen: U citlivých pacientů se mohou objevit hypersenzitivní reakce. Anafylaktická

(anafylaktoidní) reakce se může objevit jak u pacientů s předchozí anamnézou hypersenzitivity po podání kyseliny acetylsalicylové, jiných NSAID nebo přípravků s obsahem naproxenu, tak bez této anamnézy. Tyto reakce se mohou objevit i u jedinců s angioedémem, bronchospastickou reaktivitou (např. astma), rinitidou a nosními polypy v anamnéze.

Preexistující astma

Naproxen: Podávání kyseliny acetylsalicylové pacientům s astmatem citlivým na kyselinu acetylsalicylovou vedlo k těžkému bronchospasmu, který může být fatální. Vzhledem k tomu, že u pacientů s touto formou hypersenzitivity na kyselinu acetylsalicylovou byla hlášena zkřížená reaktivita včetně bronchospasmu mezi kyselinou acetylsalicylovou a jinými NSAID, nelze přípravek Xidofa těmto pacientům podávat (viz bod 4.3) a musí být podáván s opatrností pacientům s anamnézou astmatu.

Zánět

Naproxen: Antipyretický a antiflogistický účinek naproxenu může snižovat horečku a jiné známky probíhajícího zánětu, čímž se snižuje použitelnost těchto známek v diagnostice.

Fertilita žen

Používání přípravku Xidofa, podobně jako u jakýchkoliv jiných léčiv inhibujících cyklooxygenázu/syntézu prostaglandinu, může mít vliv na fertilitu žen a jejich podání se nedoporučuje u žen, které se snaží otěhotnět. U žen, které mají problém otěhotnět, nebo které podstupují vyšetření na plodnost, je třeba zvážit vysazení přípravku Xidofa (viz bod 4.6).

Kombinace s jinými léčivými přípravky

Souběžné podávání atazanaviru a inhibitorů protonové pumpy se nedoporučuje (viz bod 4.5). Pokud je takové podání nevyhnutelné, doporučuje se pečlivé klinické sledování (např. virová zátěž) v kombinaci se zvýšením dávky atazanaviru na 400 mg a spolu se 100 mg ritonaviru; dávka esomeprazolu nesmí překročit 20 mg, a proto nelze souběžně s atazanavirem podávat přípravek Xidofa (viz bod 4.3).

Esomeprazol je inbibitorem CYP2C19. Při zahajování nebo ukončování léčby esomeprazolem je třeba uvažovat o potenciální interakci se substráty CYP2C19. Byla pozorována interakce mezi esoomeprazolem a klopidogrelem (viz bod 4.5). Klinická relevance této interakce není jasná. Jako preventivní opatření se souběžné podávání esomeprazolu a klopidogrelu nedoporučuje.

Hypomagnesemie

U pacientů léčených inhibitory protonové pumpy (IPP), jako je esomeprazol, byly hlášeny případy závažné hypomagnesemie. Tito pacienti byli léčeni nejméně 3 měsíce, ve většině případů 1 rok. Hypomagnesemie se může projevit závažnými příznaky, jako je únava, tetanie, delirium, konvulze, závratě a ventrikulární arytmie. Počáteční příznaky však mohou být nenápadné a mohou být přehlédnuty. U většiny postižených pacientů došlo ke zlepšení stavu poté, co byla léčba inhibitorem protonové pumpy ukončena a zahájena suplementace magnesiem. U pacientů, u nichž je plánována dlouhodobá léčba nebo kteří mají užívat inhibitor protonové pumpy společně s digoxinem nebo léky, které mohou působit hypomagnesemii (např. diuretika), je vhodné vyšetřit hladinu magnesia před zahájením léčby a opakovaně v jejím průběhu.

Riziko zlomenin

Inhibitory protonové pumpy (IPP), obzvláště pokud jsou podávány ve vysokých dávkách a dlouhodobě (>1 rok), mohou mírně zvyšovat riziko zlomeniny celkového proximálního femuru, zápěstí a obratlů, zejména u starších pacientů a pacientů s jinými známými rizikovými faktory. Podle výsledků observačních studií mohou inhibitory protonové pumpy zvyšovat celkové riziko fraktur o 10-40 %. K tomuto zvýšení mohou částečně přispívat jiné rizikové faktory. Pacienti s rizikem osteoporózy mají být léčeni podle současných klinických doporučení a mají mít zajištěn dostatečný přísun vitaminu D a kalcia.

Interference s laboratorními testy

Zvýšená hladina chromograninu A (CgA) může interferovat s vyšetřením neuroendokrinních tumorů.

Aby se tomu předešlo, má být léčba přípravkem Xidofa přerušena alespoň 5 dní před měřením CgA (viz bod 5.1). Pokud se hladiny CgA a gastrinu po úvodním měření nevrátí do referenčního rozmezí, je nutné měření zopakovat po 14 dnech od přerušení léčby inhibitorem protonové pumpy.

Přípravek Xidofa obsahuje sodík

Přípravek Xidofa obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikace souběžného podávání (viz bod 4.3)

Antiretrovirální látky

Omeprazol, racemát R+S omeprazolu (esomeprazol), interaguje s některými antiretrovirotiky. Klinický význam a mechanismy těchto interakcí nejsou vždy známy. Zvýšené žaludeční pH během léčby omeprazolem může změnit absorpci antiretrovirotik. Jiný možný mechanismus interakce je cestou přes CYP2C19. U některých antiretrovirotik, např. atazanaviru a nelfinaviru, byly hlášeny snížené sérové koncentrace, když byly podávány současně s omeprazolem. Současné podávání omeprazolu (40 mg denně) a atazanaviru 300 mg/ritonaviru 100 mg zdravým dobrovolníkům vedlo k podstatnému snížení expozice atazanaviru (snížení AUC, cmax a cmin o přibližně 75 %). Zvýšení dávky atazanaviru na 400 mg nevedlo ke kompenzaci účinku omeprazolu na expozici atazanaviru. Souběžné podávání omeprazolu (40 mg denně) snížilo průměrnou hodnotu AUC, cmax a cmin nelfinaviru o 36-39 % a průměrnou hodnotu AUC, cmax a cmin farmakologicky aktivního metabolitu M8 o 75-92 %.

U jiných antiretrovirotik, např. sachinaviru, byly hlášeny zvýšené sérové koncentrace. Existují také některá antiretrovirotika, u kterých nedochází ke změnám sérových koncentrací, pokud jsou podávána současně s omeprazolem.

Nebyla provedena žádná studie interakcí mezi naproxenem/esomeprazolem a atazanavirem. Nicméně vzhledem k podobným farmakodynamickým a farmakokinetickým vlastnostem omeprazolu a esomeprazolu se souběžné podávání atazanaviru a nelfinaviru s esomeprazolem nedoporučuje a souběžné podávání přípravku Xidofa je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Současné podávání s opatrností

Jiná analgetika včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2

Souběžné podávání dvou a více NSAID je třeba vyloučit, neboť může dojít ke zvýšení rizika rozvoje nežádoucích účinků, zvláště gastrointestinálních vředů a krvácení. Souběžné podávání přípravku Xidofa a jiných NSAID, kromě nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové (≤ 325 mg/den), se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová

Přípravek Xidofa lze podávat současně s nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové (≤ 325 mg/den). Pacienti, kteří v průběhu klinických hodnocení užívali naproxen/esomeprazol v kombinaci s nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové, neměli zvýšený výskyt žaludečních vředů ve srovnání s pacienty, kteří užívali pouze naproxen/esomeprazol (viz bod 5.1). Souběžné používání kyseliny acetylsalicylové a přípravku Xidofa přesto může zvyšovat riziko závažných nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 4.8).

Klinické farmakodynamické údaje svědčí o tom, že souběžné užívání naproxenu a nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové nepřetržitě více než 1 den může narušit inhibici trombocytů kyselinou acetylsalicylovou. Tento účinek může přetrvávat až několik dní po ukončení léčby naproxenem. Klinický význam této interakce není znám.

Takrolimus

Podobně jako u jiných NSAID, existuje potenciální riziko nefrotoxicity, pokud je naproxen podáván s takrolimem. Bylo hlášeno, že souběžné podávání esomeprazolu zvyšuje sérové hladiny takrolimu. Během léčby přípravkem Xidofa má být provedeno posílené monitorování koncentrace takrolimu, stejně jako funkce ledvin (clearance kreatininu) a v případě potřeby má být upraveno dávkování takrolimu.

Cyklosporin

Podobně jako u jiných NSAID je třeba opatrnosti, pokud je souběžně podáván cyklosporin, kvůli zvýšenému riziku nefrotoxicity.

Diuretika

Klinické studie, stejně jako postmarketingové sledování, prokázaly, že NSAID mohou u některých pacientů snižovat natriuretický účinek furosemidu a thiazidů. Tato odpověď je důsledkem inhibice syntézy prostaglandinů v ledvinách. V průběhu souběžné léčby s NSAID mají být pacienti pečlivě sledováni s ohledem na známky selhání ledvin a též s ohledem na zajištění účinnosti diuretik (viz bod 4.4).

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRIs)

Souběžné podávání NSAID, včetně selektivních inhibitorů COX-2, a SSRIs zvyšuje riziko gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.4).

Kortikosteroidy

Pokud jsou kortikosteroidy kombinovány s NSAID, včetně selektivních inhibitorů COX-2, existuje zvýšené riziko gastroitestinálního krvácení. Je třeba opatrnosti, pokud jsou NSAID podávána souběžně s kortikosteroidy (viz bod 4.4).

ACE inhibitory/Antagonisté receptorů pro angioten II

Podle hlášení lze předpokládat, že NSAID mohou snižovat antihypertezní účinek ACE inhibitorů a antagonistů receptorů pro angiotensin II. NSAID mohou také zvyšovat riziko poruchy funkce ledvin spojené s podáváním ACE inhibitorů a antagonistů receptorů pro angiotensin II. Kombinace NSAID s ACE inhibitory a antagonisty receptorů pro angiotensin II má být podávána velmi opatrně u starších pacientů, pacientů s deplecí objemu nebo s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4).

Digoxin

NSAID mohou zvyšovat plazmatické koncentrace srdečních glykosidů, pokud jsou podávána souběžně s těmito glykosidy, např. digoxinem.

Lithium

NSAID zvyšují plazmatické koncentrace lithia a snižují renální clearance lithia. Tyto účinky jsou důsledkem inhibice syntézy prostaglandinů v ledvinách vyvolané NSAID. Pokud se současně podávají NSAID a lithium, je třeba pacienty pečlivě sledovat, zda se u nich neprojeví známky intoxikace lithiem.

Methotrexát

Při souběžném podávání s inhibitory protonové pumpy byly u některých pacientů hlášeny zvýšené hladiny methotrexátu. U NSAID bylo hlášeno snížení tubulární sekrece methotrexátu na zvířecím modelu. To může naznačovat, že jak esomeprazol, tak naproxen mohou zvýšit toxicitu methotrexátu. Klinický význam bude pravděpodobně větší u pacientů, kterým jsou podávány vysoké dávky methotrexátu a u pacientů s poruchou funkce ledvin. Při současném podávání přípravku Xidofa s methotrexátem je třeba opatrnosti. Při podávání vysokých dávek methotrexátu se doporučuje dočasné vysazení přípravku Xidofa.

Deriváty sulfonylurey, hydantoiny

Naproxen je ve velké míře vázán na plazmatický albumin; lze tedy teoreticky předpokládat interakce s jinými léčivy, která se váží na albumin, jako jsou např. deriváty sulfonylurey a hydantoiny. Pacienti, kteří souběžně užívají naproxen a hydantoiny, sulfonamidy nebo deriváty sulfonylurey mají být pečlivě sledováni a pokud je třeba, dávka má být upravena.

Klopidogrel

Výsledky studií u zdravých jedinců prokázaly farmakokinetickou (FK)/farmakodynamickou (FD) interakci mezi klopidogrelem (300 mg vstupní dávka/75 mg denní udržovací dávka) a esomeprazolem (40 mg p.o. denně), což mělo za následek sníženou expozici aktivnímu metabolitu klopidogrelu v průměru o 40 %, což vedlo ke snížení maximální inhibice (indukované ADP) agregace trombocytů v průměru o 14 %.

Ve studii na zdravých dobrovolnících byla expozice aktivního metabolitu klopidogrelu snížena téměř o 40 %, když byla s klopidogrelem podávána fixní kombinace esomeprazolu v dávce 20 mg a kyseliny acetylsalicylové v dávce 81 mg ve srovnání se samotným klopidogrelem. Avšak maximální úrovně inhibice (indukované ADP) agregace trombocytů u těchto subjektů byly stejné v obou skupinách.

Klinické studie interakcí mezi klopidogrelem a fixní kombinací dávek naproxenu a esomeprazolu nebyly provedeny.

Z observačních i klinických studií byly hlášeny nekonzistentní údaje o klinických důsledcích FK/FD interakce esomeprazolu ve smyslu závažných kardiovaskulárních příhod. Jako preventivní opatření je třeba zabránit současnému užívání přípravku Xidofa a klopidogrelu (viz bod 4.4).

Antikoagulancia a inhibitory agregace trombocytů

NSAID mohou zvyšovat účinnost perorálních antikoagulancií (např. warfarin, dikumarol), heparinů a inhibitorů agregace trombocytů (viz bod 4.4).

Souběžné podávání 40 mg esomeprazolu pacientům léčeným warfarinem ukázalo, že koagulační časy byly stále v přípustném rozmezí, byť došlo k mírnému zvýšení minimální plazmatické koncentrace méně účinného R-izomeru warfarinu. V obdobé po uvedení přípravku na trh však byly hlášeny klinicky významné případy zvýšení hodnot INR při souběžném užívání s warfarinem. Doporučuje se pečlivé sledování při zahajování a ukončování léčby warfarinem nebo jinými kumarinovými deriváty.

Beta-blokátory

Naproxen a jiné NSAID mohou snižovat antihypertenzní účinek propranololu a jiných beta blokátorů.

Probenecid

Souběžné podávání probenecidu zvyšuje plazmatické koncentrace naproxenu a významně prodlužuje jeho plazmatický poločas.

Léčiva s absorpcí závislou na žaludečním pH

Snížená žaludeční acidita v průběhu léčby esomeprazolem a jinými inhibitory protonové pumpy může zvyšovat nebo snižovat absorpci léčiv, pokud mechanismus absorpce závisí na pH. Stejně jako u jiných léčiv, které snižují žaludeční kyselost, může během léčby esomeprazolem být absorpce ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a erlotinibu snížena, zatímco absorpce léčiv, jako je digoxin, se může zvyšovat. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání s posakonazolem a erlotinibem. Souběžné podávání omeprazolu (20 mg denně) a digoxinu zdravým dobrovolníkům zvyšovalo biologickou dostupnost digoxinu o 10 % (až o 30 % u dvou z deseti jedinců).

Další informace týkající se interakcí léčiv

Při klinickém hodnocení nebyla zjištěna klinicky relevantní interakce při souběžném podávání naproxenu (neselektivní NSAID) nebo rofekoxibu (COX-2 selektivní NSAID) a esomeprazolu.

Souběžné podávání cholestyraminu může zpožďovat absorpci naproxenu, podobně jako i jiných NSAID.

Souběžné podávání 40 mg esomeprazolu zdravým dobrovolníkům mělo za následek 32% zvýšení plochy pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase (AUC) a 31% prodloužení eliminačního poločasu (t1/2), ale nevýznamné zvýšení maximální plazmatické koncentrace cisapridu. Mírně prodloužený QTc interval pozorovaný po podání samotného cisapridu nebyl dále prodloužen při současném podání cisapridu a esomeprazolu (viz též body 4.4).

Bylo prokázáno, že esomeprazol nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku amoxicilinu a chinidinu.

Esomeprazol inhibuje CYP2C19, hlavní enzym v metabolismu esomeprazolu. Esomeprazol je též metabolizován CYP3A4. Ve vztahu k těmto enzymům byla učiněna následující pozorování:

• Souběžné podávání 30 mg esomeprazolu vedlo k 45% snížení clearance diazepamu, substrátu pro CYP2C19. Tato interakce je pravděpodobně klinicky irelevantní.
• Souběžné podávání 40 mg esomeprazolu vedlo ke zvýšení minimální plazmatické koncentrace fenytoinu o 13 % u pacientů s epilepsií.
• Souběžné podávání esomeprazolu a kombinovaného inbitoru CYP2C19 a CYP3A4, např. vorikonazolu, může vést až ke zdvojnásobení expozice esomeprazolu.
• Souběžné podávání esomeprazolu a inhibitoru CYP3A4, klarithromycinu (500 mg dvakrát denně), vedlo ke zdvojnásobení expozice (AUC) esomeprazolu.

Úprava dávky esomeprazolu není nutná v žádném z těchto případů.

Léčiva známá jako induktory CYP2C19 nebo CYP3A4 nebo oba typy (např. rifampicin a třezalka tečkovaná) mohou snižovat sérové koncentrace esomeprazolu tím, že zvyšují metabolismus esomeprazolu.

Omeprazol i esomeprazol jsou inhibitory CYP2C19. Omeprazol podávaný v dávce 40 mg ve zkřížené studii zdravým dobrovolníkům zvyšoval Cmax a AUC cilostazolu o 18 %, resp. 26 % a u jednoho z aktivních metabolitů o 29 %, resp. 69 %.

Údaje získané na zvířecích modelech indikují, že NSAID mohou zvyšovat riziko konvulzí spojené s chinolonovými antibiotiky. Pacienti užívající chinolonová antibiotika mohou mít zvýšené riziko vzniku konvulzí.

Interakce léčivo/laboratorní vyšetření

Naproxen může snižovat agregaci trombocytů a prodlužovat dobu krvácení. Tento účinek je třeba mít na paměti, když se stanovují doby krvácení.

Podávání naproxenu může vést ke zvýšení hodnot 17-ketogenních steroidů v moči vzhledem k interakci mezi léčivem a/nebo jeho metabolity a m-dinitrobenzenem, který se používá k tomuto stanovení. Doporučuje se přerušit léčbu naproxenem 72 hodin před provedením funkčního testu nadledvinek, pokud se použije Porterův-Silberův test, byť se zdá, že měření 17-hydroxykortikosteroidů (Porterův-Silberův test) není uměle ovlivněno.

Naproxen může interferovat s některými vyšetřeními moči prováděnými za použití kyseliny 5-hydroxyindolyloctové (5HIAA).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Naproxen:

Inhibice syntézy prostaglandinů může negativně ovlivnit těhotenství a/nebo embryonální/fetální vývoj. Údaje z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko potratů a kardiálních malformací a gastroschízy při použití inhibitorů syntézy prostaglandinů v časných fázích těhotenství. Absolutní riziko kardiovaskulárních malformací se zvýšilo z méně než 1 % na přibližně 1,5 %. Předpokládá se, že riziko se zvyšuje s dávkou a trváním léčby. Podávání inhibitorů syntézy prostaglandinů zvířatům bylo spojeno se zvýšením preimplantačních a postimplantačních ztrát a se zvýšenou embryonální a fetální letalitou. Navíc byla hlášena zvýšená incidence různých malformací, včetně kardiovaskulárních, pokud byl inhibitor syntézy prostaglandinů podáván zvířatům v období organogeneze (viz bod 5.3).

U žen, které se snaží otěhotnět nebo v průběhu prvního a druhého trimestru těhotenství nemá být přípravek Xidofa podáván, pokud potenciální přínos pro pacientku nepřeváží potenciální riziko pro plod. Od 20. týdne těhotenství může používání přípravku Xidofa způsobit oligohydramnion v důsledku poruchy funkce ledvin plodu. Ta se může objevit krátce po zahájení léčby a po jejím ukončení tento stav obvykle odezní. Kromě toho byly po léčbě ve druhém trimestru hlášeny případy konstrikce ductus arteriosus, z nichž většina po ukončení léčby odezněla. Pokud je naproxen podáván ženám, které se snaží otěhotnět, nebo v průběhu prvního a druhého trimestru těhotenství, musí být dávka co nejnižší a doba léčby co nejkratší. Při podávání přípravku Xidofa po dobu několika dnů od 20. gestačního týdne je třeba zvážit předporodní monitorování z důvodu možného výskytu oligohydramnia a konstrikce ductus arteriosus. V případě nálezu oligohydramnia nebo konstrikce ductus arteriosus má být podávání přípravku Xidofa ukončeno.

Během třetího trimestru těhotenství mohou všechny inhibitory syntézy prostaglandinu vystavit plod:

• kardiopulmonální toxicitě (předčasná konstrikce/uzávěr ductus arteriosus a pulmonální hypertenze);
• renální dysfunkci.

matku a novorozence na konci těhotenství:

• možnému prodloužení doby krvácení, antiagregačnímu účinku, který se může objevit i při velmi nízkých dávkách;
• inhibici děložních kontrakcí vedoucí k oddálenému nebo prodlouženému porodu.

Proto je přípravek Xidofa během třetího trimestru těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Esomeprazol:

Údaje o podávání esomeprazolu těhotným ženám jsou omezené. U racemické směsi omeprazolu, údaje z většího počtu exponovaných těhotenství získané z epidemiologických studií nenaznačují žádné malformační či fetotoxické účinky. Studie s esomeprazolem provedené na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na embryonální/fetální vývoj. Studie s racemickou směsí provedené na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na těhotenství, porod ani postnatální vývoj.

Kojení

Naproxen se vylučuje v malém množství do lidského mateřského mléka. Není známo, zda se esomeprazol vylučuje do lidského mateřského mléka. Publikovaná kazuistika s racemickou směsí (omeprazol) ukazuje, že se malá množství vylučují do lidského mateřského mléka (dávka přepočtená na tělesnou hmotnost < 7 %). Přípravek Xidofa se v období kojení nemá podávat.

Fertilita

Použití NSAID včetně naproxenu může ovlivňovat fertilitu žen. Použití přípravku Xidofa se nedoporučuje u žen, které se snaží otěhotnět (viz bod 4.4).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Naproxen/esomeprazol má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, vzhledem k tomu, že některé nežádoucí účinky (např. závratě) hlášené po použití přípravku Xidofa, mohou snižovat schopnost reakce.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Esomeprazol s okamžitým uvolňováním byl přidán do složení tablety s cílem snížit výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků naproxenu. Bylo prokázáno, že naproxen/esomeprazol významně snižuje výskyt žaludečních vředů a nežádoucích příhod horní části gastrointestinálního traktu spojených s podáváním NSAID ve srovnání se samotným naproxenem (viz bod 5.1).

V celé studované populaci (n=1157) nebyla u přípravku obsahujícího naproxen/esomeprazol zjištěna žádná nová bezpečnostní rizika ve srovnání s dobře definovanými bezpečnostními profily jednotlivých léčivých látek naproxenu a esomeprazolu.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence a tříd orgánových systémů. Kategorie frekvencí jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit).

Naproxen/esomeprazol

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů užívajících naproxen/esomeprazol v průběhu klinických hodnocení.

*zjištěné v průběhu plánované rutinní endoskopie

Naproxen

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů užívajících naproxen během klinických hodnocení a v postmarketingovém sledování.

Esomeprazol:

Následující nežádoucí účinky byly zjištěny nebo na ně bylo vyjádřeno podezření v průběhu klinických hodnocení s enterosolventním esomeprazolem a/nebo v postmarketingovém sledování. Žádný nežádoucí účinek není závislý na dávce.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Naproxen

Klinická studie a epidemiologická data poukazují na to, že podávání koxibů a některých NSAID

(zvláště ve vysokých dávkách a při dlouhodobé léčbě) může být spojeno s mírně zvýšeným rizikem arteriálních trombotických příhod (např. infarktem myokardu nebo cévní mozkovou příhodou). Ačkoliv data předpokládají, že použití naproxenu (1000 mg denně) může být spojeno s nižším rizikem, určité riziko vyloučit nelze (viz bod 4.4).

V souvislosti s léčbou NSAID byly hlášeny edém, hypertenze a srdeční selhání.

Nejčastěji pozorované nežádoucí příhody jsou gastrointestinálního charakteru. Mohou se objevit peptické vředy, perforace nebo gastrointestinální krvácení, někdy fatální, zvláště u starších lidí (viz bod 4.4). Po podání byly hlášeny nauzea, zvracení, průjem, plynatost, zácpa, dyspepsie, bolest břicha, meléna, hematemeza, ulcerózní stomatitida, exacerbace kolitidy a Crohnovy nemoci (viz bod 4.4 - Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Méně často byla pozorována gastritida.

Přípravek Xidofa byl vyvinut s esomeprazolem s cílem snížit výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků naproxenu. Bylo prokázáno, že ve srovnání se samotným naproxenem významně snižuje výskyt žaludečních a/nebo duodenálních vředů a nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu souvisejících s NSAID.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10

e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Nejsou žádná klinická data o předávkování kombinací naproxen/esomeprazol.

Jakékoliv projevy předávkování kombinací naproxen/esomeprazol lze primárně odvodit od účinků při předávkování naproxenem.

Příznaky

V souvislosti s předávkováním naproxenem

Významné předávkování naproxenem lze charakterizovat letargií, závratěmi, ospalostí, bolestí v epigastriu, žaludečním diskomfortem, pálením žáhy, trávicími obtížemi, nauzeou, přechodnou alterací funkce jater, hypoprotrombinemií, renální dysfunkcí, metabolickou acidózou, apnoe, dezorientací nebo zvracením.

Může se objevit gastrointestinální krvácení. Vzácně se může objevit hypertenze, akutní selhání ledvin, útlum dechu a kóma. Po podání terapeutických dávek NSAID byly hlášeny anafylaktoidní reakce a mohou se objevit i po předávkování. U několika pacientů byly zaznamenány konvulze, ale není zřejmé, zda měly vztah k léčivu. Není známo, jakou dávku naproxenu lze považovat za život ohrožující.

V souvislosti s předávkováním esomeprazolem

Příznaky vztahující se k úmyslnému předávkování esomeprazolem (omezená zkušenost s dávkami do 240 mg/den) jsou přechodné. Jednotlivé dávky 80 mg esomeprazolu neměly žádné následky.

Léčba předávkování

V souvislosti s naproxenem

Pacienti předávkovaní NSAID mají být léčeni symptomaticky a podpůrně, především s ohledem na gastrointestinální účinky a poškození ledvin. Neexistuje specifické antidotum.

Hemodialýza nevede ke snížení plazmatické koncentrace naproxenu vzhledem k vysoké vazbě naproxenu na plazmatické bílkoviny. U pacientů přijatých do 4 hodin po požití léčiva s doprovodnými příznaky anebo při značném předávkování, může být doporučeno vyvolat zvracení a/nebo podat aktivní uhlí (60 až 100 g u dospělých, 1 až 2 g/kg u dětí) a/nebo podat osmotické projímadlo. Nucená diuréza, alkalizace moči nebo hemoperfúze nemusí být účinné vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické bílkoviny.

V souvislosti s esomeprazolem

Není známo žádné specifické antidotum. Esomeprazol je extenzivně vázán na plazmatické bílkoviny a nelze ho tedy snadno dialyzovat. Podobně jako při jakémkoliv předávkování se doporučuje symptomatická a všeobecná podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: naproxen a esomeprazol ATC kód: M01AE52

Mechanismus účinku

Přípravek Xidofa byl vyvinut jako tableta se sekvenčním uvolňováním, která kombinuje vrstvu s okamžitým uvolňováním hořečnaté soli esomeprazolu a enterosolventní vrstvu naproxenu se zpožděným uvolňováním. Výsledkem je, že se esomeprazol uvolňuje v žaludku dříve, než se začne naproxen rozpouštět v tenkém střevě. Enterosolventní úprava brání uvolňování naproxenu při hodnotách pH nižších než 5 a tím poskytuje ochranu žaludeční sliznici před lokálním toxickým účinkem naproxenu.

Vzhledem ke zpožděnému uvolňování naproxenu, není kombinace naproxen/esomeprazol určena k léčbě akutní bolesti a nebyla v této souvislosti ani studována.

Naproxen je NSAID s analgetickými a antipyretickými vlastnostmi. Mechanismus účinku naproxenu vázaný na aniontovou formu naproxenu, podobně jako u jiných NSAID, není zcela znám, ale může souviset s inhibicí prostaglandin syntetázy.

Esomeprazol je S-enantiomer omeprazolu a snižuje sekreci žaludeční kyseliny specifickým cíleným mechanismem účinku. Esomeprazol je slabou zásadou, je koncentrován a přeměňován na aktivní formu v silně kyselém prostředí sekrečních kanálků parietálních buněk, kde inhibuje H+K+ATPázu – protonovou pumpu a inhibuje jak bazální, tak stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny.

Farmakodynamické účinky

Účinek na sekreci žaludeční kyseliny

Optimálního účinku (udržování vysoké hodnoty žaludečního pH) bylo dosaženo s přípravkem obsahujícím naproxen/esomeprazol s 20 mg esomeprazolu. Po 9 dnech podávání přípravku obsahujícího naproxen/esomeprazol dvakrát denně bylo u zdravých dobrovolníků udržováno žaludeční pH vyšší než 4 v průměru po dobu 17,1 hodin (SD 3,1). Odpovídající hodnota pro esomeprazol v dávce 20 mg byla 13,6 hodin (SD 2,4).

Další účinky vztahující se k inhibici sekrece žaludeční kyseliny

V průběhu léčby antisekrečními látkami se zvyšuje koncentrace sérového gastrinu jako reakce na sníženou sekreci žaludeční kyseliny. Zvyšuje se také chromogranin A (CgA) v důsledku snížené žaludeční acidity. Zvýšená hladina CgA může interferovat s vyšetřením neuroendokrinních nádorů.

Dostupné publikované důkazy naznačují, že inhibitory protonové pumpy mají být vysazeny mezi 5 dny a 2 týdny před měřením CgA. To umožňuje, aby se hladiny CgA, které mohly být falešně zvýšené po léčbě IPP, vrátily do referenčního rozmezí.

Zvýšený počet buněk podobných enterochromafinních buňkám (enterochromaffin-like cells, ECL) může souviset se zvýšenou koncentrací gastrinu v séru a byl pozorován u některých pacientů dlouhodobě léčených esomeprazolem. Tato zjištění nejsou považovaná za klinicky významná.

V průběhu dlouhodobé léčby antisekrečními látkami byl v poněkud vyšší frekvenci hlášen výskyt žaludečních žlázových cyst. Tyto změny jsou fyziologickým důsledkem významné inhibice sekrece žaludeční kyseliny, jsou benigní a zdají se být reverzibilní.

Snížená žaludeční acidita z různých příčin včetně působení inhibitorů protonové pumpy vede ke zvýšení počtu bakterií, které jsou normálně přítomny v gastrointestinálním traktu. Léčba inhibitory protonové pumpy může vést k mírně zvýšenému riziku gastrointestinálních infekcí např. rody Salmonella a Campylobacter a u hospitalizovaných pacientů případně i Clostridium difficile.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve všech klinických studiích byl naproxen/esomeprazol podáván 491 pacientům po dobu 6 měsíců a 135 pacientům po dobu 12 měsíců.

Ve dvou randomizovaných dvojitě zaslepených klinických studiích s aktivní kontrolou bylo prokázáno, že podávání naproxenu/esomeprazolu významně snižuje výskyt žaludečních a duodenálních vředů ve srovnání s enterosolventním naproxenem (bez esomeprazolu nebo jiného inhibitoru protonové pumpy) podávaným v dávce 500 mg dvakrát denně v průběhu 6 měsíců. Pacienti byli rizikoví z pohledu vývoje vředů v souvislosti s podáváním NSAID kvůli pokročilému věku nebo anamnéze žaludečních nebo duodenálních vředů. Pacienti pozitivní při vyšetření H. pylori nebyli do těchto studií zařazeni.

Výskyt žaludečních vředů u kombinace naproxen/esomeprazol byl 5,6 % a u enterosolventního naproxenu 23,7 % (6měsíční údaje ze 2 endoskopických studií). Naproxen/esomeprazol též významně snížil výskyt duodenálních vředů ve srovnání s enterosolventním naproxenem (0,7 % vs. 5,4 %) (6měsíční údaje ze 2 endoskopických studií).

Naproxen/esomeprazol v těchto studiích též významně snížil výskyt předem specifikovaných s podáváním NSAID souvisejících nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu ve srovnání s enterosolventním naproxenem (53,3 = vs. 70,4 % (sdružená data)).

Ve studiích s kombinací naproxen/esomeprazol byli zařazeni pouze pacienti s rizikem vývoje gastroduodenálních vředů souvisejících s podáváním NSAID, tj. > 50 let nebo s anamnézou nekomplikovaných vředů; zařazeni byli též pacienti souběžně užívající nízkodávkovanou kyselinu acetylsalicylovou (LDA). Analýza v podskupinách potvrdila stejný trend jako v celkové studované populaci s ohledem na účinnost prevence GI vředů kombinací naproxen/esomeprazol. U pacientů užívajících LDA byl výskyt gastroduodenálních vředů 4,0 % (95% CI 1,1-10,0 %) ve skupině užívající kombinaci naproxen/esomeprazol (n=99) vs. 32,4 % (95% CI 23,4-42,3 %) ve skupině se samotným enterosolventním naproxenem (n=102). U pacientů ≥ 60 let byl výskyt gastroduodenálních vředů 3,3 % (95% CI 1,3-6,7 %) vs. 30,1 % (95% CI 24,0-36,9 %) ve skupině užívající kombinaci naproxen/esomeprazol (n=212), resp. samotný enterosolventní naproxen (n=209).

Ve dvou klinických studiích byl výskyt diskomfortu lokalizovaného v horní části břicha u kombinace naproxen/esomeprazol nižší ve srovnání s enterosolventním naproxenem, jak bylo potvrzeno měřením dyspeptických příznaků po dobu 6 měsíců. Významně nižší podíl pacientů užívajících kombinaci naproxen/esomeprazol přerušil předčasně léčbu v důsledku nežádoucích účinků ve srovnání s pacienty užívajícími samotný enterosolventní naproxen (7,9 % vs. 12,5 %); 4,0 %, resp. 12,0 % přerušení léčby bylo v důsledku nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu, včetně duodenálních vředů.

Ve dvou 12týdenních studiích vykazoval naproxen/esomeprazol (500 mg/20 mg podáváno dvakrát denně) u pacientů s osteoartrózou kolene podobné zlepšení bolesti a funkce, doby do nástupu úlevy od bolesti a vysazení z důvodu nežádoucích účinků jako u celekoxibu v dávce 200 mg jednou denně.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím naproxen a esomeprazol.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Naproxen

Po aplikaci jednorázové dávky je maximální plazmatické koncentrace dosaženo po 3 až 5 hodinách, avšak příjem potravy má za následek další zpoždění až na 8 nebo více hodin. V ustáleném stavu po podávání kombinace naproxen/esomeprazol dvakrát denně je maximálních plazmatických koncentrací naproxenu dosaženo během 3 hodin (medián) po ranní i večerní dávce.

Bioekvivalence mezi kombinací naproxen/esomeprazol a enterosolventním naproxenem byla prokázána na základě jak plochy pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase (AUC), tak maximální plazmatické koncentrace (C_max) naproxenu.

Naproxen se absorbuje z gastrointestinálního traktu rychle a úplně a jeho biologická dostupnost in vivo je 95 %.

Ustálených koncentrací naproxenu je dosaženo v průběhu 4 až 5 dnů.

Esomeprazol

Po podání kombinace naproxen/esomeprazol dvakrát denně se esomeprazol rychle absorbuje a maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo za 0,5-0,75 hodiny (medián) po podání ranní i večerní dávky i při podání první den a po dosažení ustáleného stavu. Po opakovaném podání naproxen/esomeprazolu dvakrát denně byla C_max 2-3krát vyšší a AUC 4-5krát vyšší ve srovnání s prvním dnem podávání. Je to pravděpodobně způsobeno částečně jednak vyšší absorpcí esomeprazolu v důsledku jeho farmakodynamického účinku zvyšování žaludečního pH, což vede k nižší degradaci esomeprazolu v kyselém prostředí žaludku. K vyšším plazmatickým koncentracím v ustáleném stavu může přispívat též snížení metabolismu prvním průchodem a snížení clearance esomeprazolu po opakovaném podání (viz Linearita/Nelinearita).

I když je rozmezí hodnot AUC v ustáleném stavu srovnatelné pro esomeprazol v dávce 20 mg jednou denně a naproxen/esomeprazol dvakrát denně: 292,0-2279,0 ng/ml, resp. 189,0-2931,0 ng/ml, průměrná expozice je o 60 % vyšší pro naproxen/esomeprazol (CI: 1,28-1,93). To lze očekávat vzhledem k různým celkovým denním dávkám esomeprazolu podaným v naproxen/esomeprazolu nebo ezomeprazolu (40 mg vs. 20 mg). C_max je u naproxen/esomeprazolu o 60 % vyšší (CI: 1,27-2,02), což lze očekávat u lékové formy s okamžitým uvolňováním.

Současné podávání s potravou

Podávání naproxen/esomeprazolu současně s potravou neovlivňuje rozsah absorpce naproxenu , ale významně oddaluje absorpci o přibližně 8 hodin a snižuje maximální plazmatické koncentrace o přibližně 12 %.

Podávání naproxen/esomeprazolu současně s potravou neoddaluje absorpci esomeprazolu, ale významně snižuje rozsah absorpce, což vede ke snížení AUC o 52 % a snížení C_max o 75 %.

Podání naproxen/esomeprazolu 30 minut před jídlem má pouze minimální nebo žádný vliv na rozsah a rychlost absorpce naproxenu a nevýznamný vliv na rozsah a rychlost absorpce esomeprazolu ve srovnání s podáním nalačno (viz bod 4.2).

Distribuce

Naproxen

Naproxen má distribuční objem 0,16 l/kg. V terapeutických dávkách se více než z 99 % váže na albumin. Anion naproxenu byl nalezen v mateřském mléce kojících žen v koncentracích přibližně 1 % maximální koncentrace v plazmě (viz bod 4.6).

Esomeprazol

Zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu u zdravých dobrovolníků je přibližně 0,22 l/kg tělesné hmotnosti. Esomeprazol se z 97 % váže na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace

Naproxen

Celkem 30% naproxenu je metabolizováno v játrech cytochromem P450 (CYP), především CYP2C9, na 6-0-desmethyl-naproxen. Ani naproxen , ani jeho metabolity neindukujímetabolizující enzymy. Jak naproxen, tak 6-0-desmethyl-naproxen jsou dále metabolizovány na odpovídající acylglukuronidové konjugované metabolity.

Esomeprazol

Esomeprazol je zcela metabolizován enzymovým systémem CYP. Hlavní část metabolismu je závislá na polymorfních enzymech CYP2C19, které vytváří hydroxy- a desmethyl- metabolity esomeprazolu. Další část metabolismu je závislá na specifické isoformě CYP3A4, odpovídající za tvorbu esomeprazol sulfonu, hlavního metabolitu v plazmě. Hlavní metabolity esomeprazolu nemají vliv na sekreci žaludeční kyseliny.

Eliminace

Naproxen

Po podání kombinace naproxen/esomeprazol dvakrát denně je průměrný poločas eliminace naproxenu přibližně 9 hodin, resp. 15 hodin po podání ranní, resp. večerní dávky. Nedochází ke změně po opakovaném podání.

Clearance naproxenu je 0,13 ml/min/kg. Asi 95 % naproxenu z jakékoliv dávky se vylučuje močí, především jako naproxen (< 1 %), 6-0-desmethyl naproxen (< 1 %) nebo jejich konjugáty (66 % až 92 %). Malé množství, 3 % nebo méně z podané dávky, se vylučuje do stolice. U pacientů s poruchou funkce ledvin může docházet ke kumulaci metabolitů v organismu (viz bod 4.4).

Esomeprazol

Po podání naproxenu/esomeprazolu dvakrát denně je průměrný poločas eliminace esomeprazolu přibližně 1 hodina po podání ranní i večerní dávky první den a poněkud delší po dosažení ustáleného stavu (1,2-1,5 hodiny).

Celková plazmatická clearance esomeprazolu je přibližně 17 l/h po jednorázovém podání a přibližně 9 l/h po opakovaném podání.

Přibližně 80 % perorální dávky esomeprazolu se vylučuje do moči jako metabolity a zbytek do stolice. V moči bylo nalezeno méně než 1 % nezměněného esomeprazolu.

Linearita/Nelinearita

Naproxen

Při dávkách naproxenu vyšších než 500 mg/den dochází k menšímu než proporcionálnímu zvýšení plazmatických hladin v důsledku zvýšení clearance způsobeného saturací vazby na plazmatické proteiny při vyšších dávkách (průměrné minimum C_ss 36,5; 49,2 a 56,4 mg/l s 500, 1000 a 1500 mg denní dávky naproxenu).

Esomeprazol

Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace esomeprazolu se při opakovaném podávání kombinace naproxen/esomeprazol zvyšuje. Toto zvýšení je závislé na dávce a vede k nelineárnímu vztahu mezi dávkou a AUC po opakovaném podání. Tato závislost na čase a dávce je částečně způsobena poklesem metabolismu prvního průchodu a systémové clearance, pravděpodobně způsobenou inhibicí enzymu CYP2C19 esomeprazolem a/nebo jeho sulfonovým metabolitem. Zvýšená absorpce esomeprazolu při opakovaném podávání kombinace naproxen/esomeprazol pravděpodobně také přispívá k závislosti na čase a dávce (viz Absorpce).

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika naproxen/esomeprazolu nebyla zkoumána u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Naproxen: Farmakokinetika naproxenu nebyla zkoumána u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Za předpokladu, že naproxen, jeho metabolity a konjugáty jsou převážně vylučovány ledvinami, lze předpokládat, že se u pacientů s poruchou funkce ledvin budou kumulovat metabolity naproxenu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se snižuje vylučování naproxenu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je podávání přípravku Xidofa kontraindikováno (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3).

Esomeprazol: U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné studie. Vzhledem k tomu, že se ledvinami vylučují metabolity esomeprazolu, ale nikoliv nezměněný esomeprazol, neočekává se, že by u pacientů s poruchou funkce ledvin došlo ke změně metabolismu.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika naproxen/esomeprazolu nebyla zjišťována u pacientů s poruchou funkce jater.

Naproxen: Farmakokinetika naproxenu nebyla zjišťována u jedinců s poruchou funkce jater.

Postižení jater vyvolané chronickou konzumací alkoholu a pravděpodobně i jiné formy jaterní cirhózy snižují celkovou plazmatickou koncentraci naproxenu, ale plazmatické koncentrace volného naproxenu se zvyšují. Vztah tohoto zjištění k dávkování naproxenu v přípravku Xidofa není znám, ale je vhodné podávat nejnižší účinnou dávku.

Esomeprazol: Metabolismus esomeprazolu u pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater může být změněn. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se snižuje metabolismus, což má za následek zdvojnásobení plochy pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase u esomeprazolu.

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nesmí užívat přípravek Xidofa (viz bod 4.3).

Starší pacienti

Nejsou k dispozici specifická farmakokinetická data pro naproxen/esomeprazol u pacientů starších než 65 let.

Naproxen: Studie ukazují, že celková plazmatická koncentrace naproxenu se nemění, ale frakce volného naproxenu v plazmě je u starších lidí zvýšena. Stále je však nižší než 1 % celkové koncentrace naproxenu. Klinický význam tohoto zjištění není zřejmý, ačkoliv je možné, že zvýšená koncentrace volného naproxenu může být spojena s vyšším rizikem nežádoucích účinků ve vztahu k dávce u některých starších pacientů.

Esomeprazol: Metabolismus esomeprazolu se významně nemění u starších pacientů (71 až 80 let).

Pomalí metabolizátoři CYP2C19

Esomeprazol: Přibližně 3 % populace nemá funkční enzym CYP2C19 a tito lidé jsou označováni jako pomalí metabolizátoři. U těchto jedinců je metabolismus esomeprazolu pravděpodobně katalyzován hlavně CYP3A4. Po opakovaném podání esomeprazolu v dávce 40 mg jednou denně byla průměrná plocha pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase u pomalých metabolizátorů přibližně o 100 % vyšší ve srovnání s jedinci s funkčním enzymem CYP2C19 (rychlí metabolizátoři). Průměrná maximální plazmatická koncentrace byla vyšší o 60 %.

Tato pozorování nemají žádný vliv na dávkování přípravku Xidofa.

Pohlaví

Esomeprazol: Po podání jednotlivé dávky 40 mg esomeprazolu je průměrná AUC přibližně o 30 % vyšší u žen než u mužů. Po opakovaném podání není rozdíl mezi oběma pohlavími.

Tato pozorování nemají žádný vliv na dávkování přípravku Xidofa.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejsou k dispozici žádné neklinické údaje pro kombinaci obou léčivých látek. Neexistují žádné známé interakce mezi naproxenem a esomeprazolem, které by ukazovaly na nové nebo synergistické nežádoucí farmakologické či farmako-toxikokinetické účinky, toxicitu, fyzikálně-chemické interakce nebo problémy se snášenlivostí jako výsledek této kombinace.

Naproxen

Neklinické údaje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních studií genotoxicity, kancerogenního potenciálu, embryofetální toxicity a fertility. Zásadními nálezy studií toxicity po opakovaném podání vysokých dávek zvířatům byly gastrointestinální podráždění a poškození ledvin. Oba účinky se vztahují k inhibici syntézy prostaglandinů. Perorální podání naproxenu březím potkanům ve třetím trimestru březosti v peri- a postnatálních studiích mělo za následek obtížný porod. Jde o známý účinek této skupiny látek.

Environmentální studie prokázaly, že naproxen může představovat riziko pro vodní prostředí (viz bod 6.6).

Esomeprazol

V neklinických studiích nebylo zjištěno žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podání, genotoxicity a reprodukční toxicity. Studie kancerogenity na potkanech, kterým byla podávána racemická směs, prokázala hyperplazii žaludečních ECL buněk a výskyt karcinoidů žaludku. Tyto morfologické změny žaludeční sliznice potkanů jsou výsledkem navozené hypergastrinemie v důsledku snížené tvorby žaludeční kyseliny a jsou pozorovány po dlouhodobém podávání antisekrečních látek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Povidon Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát (E 470b)

Potah Hypromelosa 2910 Makrogol 8000 Kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu (1:1), disperze 30% Triethyl-citrát Oxid titaničitý (E 171) Polydextróza Polysorbát 80 Glycerol-monostearát 40–55 Žlutý oxid železitý (E 172) Karnaubský vosk

Tiskařský inkoust Černý oxid železitý (E 172) Propylenglykol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

18 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistr: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Lahvička: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu a lahvičku uchovávejte těsně uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry z oPA/Alu/PVC//Alu obsahující 10, 30 nebo 60 tablet s řízeným uvolňováním.

HDPE lahvička s polypropylenovým šroubovacím dětským bezpečnostním uzávěrem a s vysoušedlem (silikagel) obsahující 10, 30 nebo 60 tablet s řízeným uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MSN Labs Europe Limited

KW20A, Corradino Park

Paola PLA 3000

Malta

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

29/720/24-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 7. 2026

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 28. 7. 2026