PHEBURANE – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

PHEBURANE 483 mg/g granule.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden gram granulí obsahuje natrium-fenylbutyrátu 483 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:

Jeden gram natrium-fenylburytátu obsahuje 124 mg (5,4 mmol) sodíku a 768 mg sacharózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Granule.

Bílé až téměř bílé granule.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

PHEBURANE je indikován jako pomocná léčba v průběhu chronické terapie poruch metabolismu močoviny, zahrnujících deficit karbamoylfosfátsyntetázy, ornitin-karbamoyltransferázy nebo argininosukcinátsyntetázy.

Je indikován u všech pacientů s časnou/neonatální formou onemocnění (kompletním deficitem enzymu, objevujícím se v průběhu prvních 28 dnů života). Je také indikován u pacientů s pozdní formou tohoto onemocnění (částečným deficitem enzymu, který se objevuje po prvním měsíci života), kteří mají v anamnéze hyperamonemickou encefalopatii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem PHEBURANE musí být prováděna pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou poruch metabolismu močoviny.

Dávkování

Denní dávka by měla být upravena podle individuálních potřeb na základě tolerance bílkovin a takového denního příjmu bílkovin v potravě, který je nutný pro podporu růstu a vývoje.

Obvyklá celková denní dávka natrium-fenylbutyrátu v klinické praxi je:

• 450 – 600 mg/kg/den u novorozenců, kojenců a dětí s tělesnou hmotností do 20 kg,
• 9,9 – 13,0 g/m²/den u dětí s tělesnou hmotností vyšší než 20 kg, dospívajících a dospělých.

Bezpečnost a účinnost dávek natrium-fenylbutyrátu nad 20 g/den nebyla stanovena.

Monitorování léčby

Plazmatické hladiny amoniaku, argininu, esenciálních aminokyselin (zejména aminokyselin s rozvětveným řetězcem), karnitinu a sérových proteinů by měly být udržovány v normálním rozmezí. Hladina glutaminu v plazmě by měla být udržována na hladinách pod 1 000 µmol/l.

Péče o výživu

Přípravek PHEBURANE musí být užíván v kombinaci s omezením příjmu bílkovin ve stravě, a v některých případech i se suplementací esenciálních aminokyselin a karnitinu. Suplementace citrulinem a argininem je nutná u pacientů s diagnózou neonatální formy deficitu karbamoylfosfátsyntetázy nebo ornitin-karbamoyltransferázy v dávkách 0,17 g/kg/den nebo 3,8 g/m²/den.

Suplementace argininem je nutná u pacientů s diagnózou deficitu argininosukcinátsyntetázy v dávkách 0,4 – 0,7 g/kg/den nebo 8,8 – 15,4 g/m²/den.

Je-li indikována nízkokalorická suplementace, je doporučován produkt neobsahující bílkoviny.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater

Vzhledem k tomu, že játra a ledviny se podílí na metabolismu a vylučování natrium-fenylbutyrátu, měli by pacienti se sníženou funkcí jater a ledvin užívat přípravek PHEBURANE s opatrností.

Způsob podání

Přípravek PHEBURANE se podává perorálně. Protože se granule přípravku PHEBURANE rozpouští pomalu, nemá být přípravek podáván nazogastrickou sondou nebo gastrostomickou kanylou.

Celková denní dávka má být rozdělena na stejné dávky, které se podávají s každým jídlem nebo při každém krmení (např. u malých dětí 4–6krát za den). Granule se polykají přímo a zapíjejí se nápojem (například vodou, ovocnými džusy, umělým mlékem pro kojence neobsahujícím proteiny) nebo mohou být nasypány na lžičku pevné stravy (například šťouchaných brambor nebo jablečného pyré), v tom případě je důležité spolknout je okamžitě, aby se zachovalo zastření chuti.

Dávka přípravku PHEBURANE je vyjádřena v gramech natrium-fenylbutyrátu. Dodávána je kalibrovaná odměrná lžička se stupnicí po 250 mg, která umožňuje dávkování až do 3 g natrium-fenylbutyrátu.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
• těhotenství,
• kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obsah klinicky významných elektrolytů

• Přípravek PHEBURANE obsahuje 124 mg (5,4 mmol) sodíku v jednom gramu natrium-fenylbutyrátu, což odpovídá maximální denní dávce 2,5 mg (108 mmol) sodíku na 20 g natrium-fenylbutyrátu. Přípravek PHEBURANE by měl být proto užíván s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo těžkou formou renální insuficience a u klinických stavů s retencí sodíku s otoky.

• Během léčby se mají monitorovat hladiny kalia v séru, protože vylučování

  fenylacetylglutaminu ledvinami může indukovat ztráty kalia močí.

Obecná rizika

• U řady pacientů se může objevit akutní hyperamonemická encefalopatie, i když jsou léčeni.
• Přípravek PHEBURANE se nedoporučuje k léčbě akutní hyperamonemie, která představuje naléhavý zdravotní stav.

Pomocné látky se známým účinkem

1. 1. Tento léčivý přípravek obsahuje 124 mg (5,4 mmol) sodíku v jednom gramu natrium-fenylbutyrátu, což odpovídá 6,2 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Maximální denní dávka tohoto léčivého přípravku obsahuje 2,5 g sodíku ve 20 g natrium-fenylbutyrátu, což odpovídá 125 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Obsah sodíku v přípravku PHEBURANE je považován za vysoký. To je nutné vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

1. 2. Tento léčivý přípravek obsahuje 768 mg sacharózy v jednom gramu natrium-fenylbutyrátu. Tuto skutečnost je nutné vzít v úvahu u pacientů s diabetes mellitus. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento léčivý přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání probenecidu může ovlivnit vylučování konjugátu natrium-fenylbutyrátu ledvinami.

Byly publikovány zprávy o hyperamonemii indukované haloperidolem a valproátem. Kortikosteroidy mohou vyvolat rozpad tělesných proteinů a zvýšení plazmatických hladin amoniaku. Je doporučováno častější monitorování plazmatických hladin amoniaku při užívání těchto léčivých přípravků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

U žen ve fertilním věku je nutné použít účinné antikoncepční prostředky.

Těhotenství

Údaje o podávání natrium-fenylbutyrátu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Pheburane je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci.

Kojení

Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování natrium-fenylbutyrátu do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se natrium-fenylbutyrát/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence /děti nelze vyloučit. Podávání přípravku PHEBURANE je během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné důkazy o účinku natrium-fenylbutyrátu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek PHEBURANE má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V klinických studiích s natrium-fenylbutyrátem mělo 56 % pacientů nejméně jednu nežádoucí příhodu a 78 % těchto nežádoucích příhod bylo považováno za nesouvisející s natrium-fenylbutyrátem.

Nežádoucí účinky postihovaly převážně reprodukční a gastrointestinální systém.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny v následující tabulce podle tělesných systémů a jejich výskytu. Výskyt je definovaný jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Byl popsán případ pravděpodobné toxické reakce na natrium-fenylbutyrát (450 mg/kg/den) u 18leté pacientky s anorexií, u které se vyvinula metabolická encefalopatie s laktátovou acidózou, těžkou hypokalemií, pancytopenií, periferní neuropatií a pankreatitidou. Po snížení dávky se pacientka uzdravila s výjimkou epizod recidivující pankreatitidy, která nakonec urychlila vysazení léčby.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Vyskytl se jeden případ předávkování u 5měsíčního dítěte jako náhodné požití dávky 10 g (1 370 mg/kg). U pacienta se vyskytl průjem, podrážděnost a metabolická acidóza s hypokalemií. Tyto příznaky u pacienta vymizely během 48 hodin po symptomatické terapii.

Tyto příznaky odpovídají akumulaci fenylacetátu, která se projevila jako neurotoxicita limitovaná dávkou při intravenózním podávání v dávkách do 400 mg/kg/den. Mezi projevy neurotoxicity patřily hlavně somnolence, únava a omámení. Méně častými projevy neurotoxicity byly zmatenost, bolesti hlavy, porucha chuti, snížení sluchu, dezorientace, porucha paměti a exacerbace přítomné neuropatie.

V případě předávkování je nutno přerušit léčbu a zahájit podpůrná opatření. Hemodialýza nebo peritoneální dialýza může být prospěšná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiné přípravky pro léčbu různých poruch trávicího traktu a metabolismu, různé přípravky pro léčbu trávicího traktu a metabolismu, ATC kód: A16AX03.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Natrium-fenylbutyrát je prekurzor a je rychle metabolizován na fenylacetát. Fenylacetát je metabolicky aktivní sloučenina, jež se acetylací konjuguje s glutaminem a tvoří fenylacetylglutamin, který je vylučován ledvinami. Molární množství fenylacetylglutaminu je srovnatelné s močovinou (každý obsahuje 2 mol dusíku), a poskytuje tedy alternativní prostředek pro vylučování odpadního dusíku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Na základě studií sledujících vylučování fenylacetylglutaminu u pacientů s poruchami metabolismu močoviny je možno odhadnout, že na každý podaný gram natrium-fenylbutyrátu se vytvoří mezi 0,12 a 0,15 g fenylacetylglutaminu. Výsledkem toho je, že natrium-fenylbutyrát snižuje zvýšené plasmatické hladiny amoniaku a glutaminu u pacientů s poruchami metabolismu močoviny. Je důležité stanovit diagnózu v časné fázi a zahájit léčbu okamžitě, aby došlo ke zlepšení přežívání a klinického výsledku.

U pacientů s pozdní formou deficitu, včetně žen s heterozygotní formou deficitu ornitin-karbamoyltransferázy, kteří překonali hyperamonemickou encefalopatii a byli dlouhodobě léčeni omezením bílkovin ve stravě a natrium-fenylbutyrátem, byl výskyt přežívání 98 %. Většina pacientů měla výsledky IQ testů v průměru odpovídajícímu nízkému průměru/hraničnímu rozmezí mentální retardace. Výkonnost jejich rozpoznávacích funkcí zůstala relativně stabilní v průběhu užívání fenylbutyrátu. Exacerbace existujícího neurologického postižení není během léčby pravděpodobná a u některých pacientů může perzistovat neurologická porucha.

Přípravek PHEBURANE může být nutné užívat celoživotně, pokud není volbou ortotopická transplantace jater.

Pediatrická populace

Dříve měla neonatální forma poruchy metabolismu močoviny během prvního roku života téměř vždy fatální průběh, a to i v případě, že byla léčena peritoneální dialýzou a esenciálními aminokyselinami, nebo pomocí jejich analog neobsahujících dusík. Při hemodialýze došlo při použití alternativních metabolických cest vylučování odpadního dusíku (natrium-fenylbutyrátu, natrium-benzoátu a natrium-fenylacetátu), omezení bílkovin ve stravě a v některých případech suplementace esenciálními aminokyselinami ke zvýšení přežívání na téměř 80 % u novorozenců, u nichž byla diagnóza stanovena po porodu (ale v průběhu prvního měsíce života), a většina úmrtí se vyskytla v průběhu ataky akutní hyperamonemické encefalopatie. U pacientů s neonatální formou onemocnění byl zaznamenán vysoký výskyt mentální retardace.

U pacientů, u nichž byla stanovena diagnóza v průběhu těhotenství a kteří byli léčeni před výskytem ataky hyperamonemické encefalopatie, bylo přežívání 100%, ale i u těchto pacientů došlo k mnoha následným poruchám kognitivních funkcí a k dalším neurologickým výpadkům.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Je známo, že fenylbutyrát je oxidován na fenylacetát, který pomocí enzymatické konjugace s glutaminem v játrech a ledvinách tvoří fenylacetylglutamin. Fenylacetát je také hydrolyzován pomocí esteráz v játrech a krvi.

Koncentrace fenylbutyrátu a jeho metabolitů v plazmě a moči byly získány u normálních dospělých jedinců nalačno, kteří dostávali natrium-fenylbutyrát v jednotlivých dávkách 5 g, a u pacientů s poruchou metabolismu močoviny, hemoglobinopatiemi a cirhózou, kteří dostávali natrium-fenylbutyrát v jednotlivých a opakovaných perorálních dávkách do 20 g/den (nekontrolované studie). Farmakokinetika fenylbutyrátu a jeho metabolitů byla také sledována u pacientů s nádorovým onemocněním po intravenózní aplikaci natrium-fenylbutyrátu (do 2 g/m²) nebo fenylacetátu v infuzi.

Absorpce

Fenylbutyrát se rychle vstřebává při podmínkách nalačno. Po jednorázové perorální dávce 5 g natrium-fenylbutyrátu v tabletách byly zaznamenány měřitelné plazmatické hladiny fenylbutyrátu 15 minut po podání dávky. Průměrná doba pro dosažení maximální koncentrace byla 1 hodina a průměrná maximální koncentrace 195 µg/ml. Eliminační poločas byl přibližně 0,8 hodiny. Účinek potravy na absorpci není známý.

Distribuce v organismu

Distribuční objem fenylbutyrátu je 0,2 l/kg.

Biotransformace

Po jednotlivé dávce 5 g natrium-fenylbutyrátu ve formě granulí byly zaznamenány měřitelné plazmatické hladiny fenylacetátu 30 minut a fenylacetylglutaminu 60 minut po podání dávky. Průměrná doba pro dosažení maximální koncentrace byla 3,55 hodiny, respektive 3,23 hodiny, a průměrná maximální koncentrace byla 45,3 µg/ml, respektive 62,8 µg/ml. Eliminační poločas byl přibližně 1,3 hodiny, respektive 2,4 hodiny.

Studie u vysokých dávek fenylacetátu podaného intravenózně prokázaly nelineární farmakokinetiku charakterizovanou saturabilním metabolismem u fenylacetylglutaminu. Opakované dávkování fenylacetátu prokázalo indukci clearance.

U většiny pacientů s poruchou metabolismu močoviny nebo s hemoglobinopatiemi, kteří dostávali různé dávky fenylbutyrátu (300 – 650 mg/kg/den až do 20 g/den), nebyla zaznamenána žádná plasmatická hladina fenylacetátu ráno nalačno. U pacientů s poruchou funkce jater může být přeměna fenylacetátu na fenylacetylglutamin relativně pomalejší. Tři pacienti s cirhózou jater (z celkem 6 pacientů), kteří užívali opakované perorální dávky natrium-fenylbutyrátu (20 g/den ve třech dávkách), měli ustálené plazmatické hladiny fenylacetátu třetí den, které byly pětkrát vyšší než hladiny dosažené po první dávce.

U zdravých dobrovolníků byly nalezeny rozdíly u pohlaví ve farmakokinetických parametrech fenylbutyrátu a fenylacetátu (AUC a C_max byly přibližně o 30–50 % vyšší u žen), ale tyto rozdíly se neobjevily u fenylacetylglutaminu. To může být způsobeno lipofilitou natrium-fenylbutyrátu a následnými rozdíly v distribučním objemu.

Vylučování

Přibližně 80–100 % léčivého přípravku je vyloučeno ledvinami v průběhu 24 hodin ve formě konjugátu – fenylacetylglutaminu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Prenatální expozice mláďat potkanů fenylacetátu (aktivní metabolit fenylbutyrátu) vedla k lézím kortikálních pyramidových buněk; dendritické výběžky byly delší a tenčí než normálně a snížil se jejich počet (viz bod 4.6).

Když jsou podávány vysoké dávky fenylacetátu (190–474 mg/kg) subkutánně mláďatům potkanů, byla pozorována snížená proliferace a zvýšená ztráta neuronů a rovněž snížení myelinu v CNS. Došlo ke zpomalení dozrávání cerebrálních synapsí a snížení počtu funkčních nervových zakončení v mozečku, což vedlo k poruše růstu mozku (viz bod 4.6).

Natrium-fenylbutyrát byl negativní ve dvou testech na mutagenní vlastnosti, tj. Amesově testu a mikronukleárním testu. Výsledky naznačují, že natrium-fenylbutyrát nevyvolal žádné mutagenní účinky u Amesova testu s metabolickou aktivací nebo bez ní.

Výsledky mikronukleárního testu naznačují, že natrium-fenylbutyrát neměl žádné klastogenní účinky u potkanů, kteří dostávali toxické nebo netoxické dávky (24 a 48 hodin po jednorázovém podání dávek od 878 do 2 800 mg/kg).

Studie sledující kancerogenní vlastnosti a účinky na fertilitu nebyly u natrium-fenylbutyrátu provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Zrněný cukr (sacharóza a kukuřičný škrob),

Hypromelosa,

Ethylcelulosa (N7),

Makrogol 1500,

Povidon K 25.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

Po prvním otevření spotřebujte do 45 dní.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuplatňuje se.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvička s dětským bezpečnostním uzávěrem a vysoušedlem, obsahující 174 g granulí. Jedna krabička obsahuje jednu lahvičku.

Dodávána je i kalibrovaná odměrná lžička.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

V případě mísení granulí s pevnou stravou nebo tekutinami je důležité, aby byl přípravek spolknut okamžitě po smíchání.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eurocept International BV

Trapgans 5

1244 RL Ankeveen

Nizozemí

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/822/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. července 2013

Datum posledního prodloužení registrace: 21. března 2018

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropská agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

PHEBURANE 350 mg/ml perorální roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje 350 mg natrium-fenylbutyrátu.

Pomocná látka /pomocné látky se známým účinkem

PHEBURANE 350 mg/ml perorální roztok

Jeden gram natrium-fenylbutyrátu obsahuje 5,7 mg aspartamu a 124 mg (5,4 mmol) sodíku.

Příchuť černého rybízu

Jedna kapka příchuti černého rybízu obsahuje 26,55 mg propylenglykolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok.

Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek PHEBURANE je indikován jako pomocná léčba v průběhu chronické terapie poruch metabolismu močoviny, zahrnujících deficit karbamoylfosfátsyntetázy, ornitin-karbamoyltransferázy nebo argininosukcinátsyntetázy.

Je indikován u všech pacientů s časnou/neonatální formou onemocnění (kompletním deficitem enzymu objevujícím se v průběhu prvních 28 dnů života). Je také indikován u pacientů s pozdní formou tohoto onemocnění (částečným deficitem enzymu, který se objevuje po prvním měsíci života), kteří mají v anamnéze hyperamonemickou encefalopatii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem PHEBURANE musí být prováděna pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou poruch metabolismu močoviny.

Dávkování

Denní dávka má být upravena podle individuálních potřeb na základě tolerance bílkovin a takového denního příjmu bílkovin v potravě, který je nutný pro podporu růstu a vývoje. Obvyklá celková denní dávka natrium-fenylbutyrátu v klinické praxi je:

• 450–600 mg/kg/den u novorozenců, kojenců a dětí s tělesnou hmotností do 20 kg;
• 9,9–13 g/m²/den u dětí s tělesnou hmotností vyšší než 20 kg, dospívajících a dospělých.

Bezpečnost a účinnost dávek natrium-fenylbutyrátu nad 20 g/den nebyla stanovena.

Monitorování léčby

Plazmatické hladiny amoniaku, argininu, esenciálních aminokyselin (zejména aminokyselin s rozvětveným řetězcem), karnitinu a sérových proteinů mají být udržovány v normálním rozmezí. Hladina glutaminu v plazmě má být udržována na hladinách pod 1 000 µmol/l.

Péče o výživu

Přípravek PHEBURANE musí být užíván v kombinaci s omezením příjmu bílkovin ve stravě, a v některých případech i se suplementací esenciálních aminokyselin a karnitinu. Suplementace citrulinem a argininem je nutná u pacientů s diagnózou neonatální formy deficitu karbamoylfosfátsyntetázy nebo ornitin-karbamoyltransferázy v dávkách 0,17 g/kg/den nebo 3,8 g/m²/den.

Suplementace argininem je nutná u pacientů s diagnózou deficitu argininosukcinátsyntetázy v dávce 0,4–0,7 g/kg/den nebo 8,8–15,4 g/m²/den.

Je-li indikována nízkokalorická suplementace, je doporučován produkt neobsahující bílkoviny.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater

Vzhledem k tomu, že játra a ledviny se podílí na metabolismu a vylučování natrium-fenylbutyrátu, mají pacienti se sníženou funkcí jater a ledvin užívat přípravek PHEBURANE s opatrností.

Pediatrická populace

Obvyklá celková denní dávka natrium-fenylbutyrátu v klinické praxi u pediatrických pacientů je:

• 450–600 mg/kg/den u novorozenců, kojenců a dětí s tělesnou hmotností do 20 kg;
• 9,9–13 g/m²/den u dětí s tělesnou hmotností vyšší než 20 kg.

Způsob podání

PHEBURANE perorální roztok se podává perorálně.

Celková denní dávka má být rozdělena na stejné dávky, které se podávají s každým jídlem nebo při každém krmení (např. u malých dětí 4–6krát za den).

Pro přesné měření předepsané dávky perorálního roztoku je k dispozici dávkovací stříkačka se zatlačovacím adaptérem lahvičky (PIBA). PIBA umožňuje připojit dávkovací stříkačku k lahvičce a dávkovat přípravek PHEBURANE perorální roztok.

K odměření dávky přípravku PHEBURANE perorální roztok lze použít pouze dávkovací stříkačku dodanou s přípravkem PHEBURANE perorální roztok. K podání přípravku PHEBURANE perorální roztok nesmí být použity žádné jiné prostředky/lžíce/stříkačky.

Stříkačka je opatřena stupnicí vyjádřenou v gramech natrium-fenylbutyrátu (od 0,5 g do 3 g natrium-fenylbutyrátu).

PHEBURANE perorální roztok lze také podávat nazogastrickou sondou nebo gastrostomickou kanylou.

Pokyny pro perorální podání a podání nazogastrickou sondou nebo gastrostomickou kanylou jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
• těhotenství;
• kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obsah klinicky významných elektrolytů

• Jeden gram natrium-fenylbutyrátu (2,86 ml přípravku PHEBURANE perorální roztok)

  obsahuje 124 mg (5,4 mmol) sodíku. Maximální denní dávka natrium-fenylbutyrátu je 20 g (57,14 ml přípravku PHEBURANE perorální roztok), což by vedlo k podání odpovídajícího množství: 2,5 g (108 mmol) sodíku na 20 g natrium-fenylbutyrátu, což je maximální denní dávka. Přípravek PHEBURANE má být proto užíván s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo těžkou formou renální insuficience a u klinických stavů s retencí sodíku s otoky.

• Během léčby se mají monitorovat hladiny kalia v séru, protože vylučování

  fenylacetylglutaminu ledvinami může indukovat ztráty kalia močí.

Obecná rizika

• U řady pacientů se může objevit akutní hyperamonemická encefalopatie, i když jsou léčeni.
• PHEBURANE perorální roztok se nedoporučuje k léčbě akutní hyperamonemie, která představuje naléhavý zdravotní stav.

Pomocné látky se známým účinkem

PHEBURANE 350 mg/ml perorální roztok

• Tento léčivý přípravek obsahuje 124 mg (5,4 mmol) sodíku v jednom gramu natrium-fenylbutyrátu, což odpovídá 6,2 % doporučeného maximálního denního příjmu 2 g sodíku pro dospělého podle WHO.

  Maximální denní dávka tohoto léčivého přípravku obsahuje 2,5 g sodíku, což odpovídá 125 % doporučeného maximálního denního příjmu 2 g sodíku pro dospělého podle WHO. PHEBURANE perorální roztok se považuje za přípravek s vysokým obsahem sodíku. To je nutné vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

• Tento léčivý přípravek obsahuje 5,7 mg aspartamu v jednom gramu natrium-fenylbutyrátu.

  Aspartam je zdrojem fenylalaninu. Může být škodlivý u osob, které mají fenylketonurii (PKU), vzácné genetické onemocnění, při kterém se v těle hromadí fenylalanin, protože ho tělo nedokáže správně odstranit. Nejsou k dispozici neklinické ani klinické údaje, na základě kterých by bylo možné hodnotit použití aspartamu (E951) u kojenců ve věku do 12 týdnů.

Příchuť černého rybízu

Příchuť černého rybízu obsahuje 26,55 mg propylenglykolu v jedné kapce.

Pokud je Vaše dítě mladší 4 týdnů, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než mu podáte tuto příchuť, a to zejména pokud užívá jiné léčivé přípravky, které obsahují propylenglykol nebo alkohol.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání probenecidu může ovlivnit vylučování konjugátu natrium-fenylbutyrátu ledvinami. Byly publikovány zprávy o hyperamonemii indukované haloperidolem a valproátem. Kortikosteroidy mohou vyvolat rozpad tělesných proteinů a zvýšení plazmatických hladin amoniaku. Je doporučováno častější monitorování plazmatických hladin amoniaku při užívání těchto léčivých přípravků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

U žen ve fertilním věku je nutné použít účinné antikoncepční prostředky.

Těhotenství

Údaje o podávání natrium-fenylbutyrátu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek PHEBURANE je během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou antikoncepci.

Kojení

Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování natrium-fenylbutyrátu/metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se natrium-fenylbutyrát/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Podávání přípravku PHEBURANE je během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné důkazy o účinku natrium-fenylbutyrátu na plodnost.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek PHEBURANE má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V klinických studiích s natrium-fenylbutyrátem mělo 56 % pacientů nejméně jednu nežádoucí příhodu a 78 % těchto nežádoucích příhod bylo považováno za nesouvisející s natrium-fenylbutyrátem.

Nežádoucí účinky postihovaly převážně reprodukční a gastrointestinální systém.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny v následující tabulce podle tělesných systémů a jejich výskytu. Výskyt se definuje jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Byl popsán případ pravděpodobné toxické reakce na natrium-fenylbutyrát (450 mg/kg/den) u 18leté pacientky s anorexií, u které se vyvinula metabolická encefalopatie s laktátovou acidózou, těžkou hypokalemií, pancytopenií, periferní neuropatií a pankreatitidou. Po snížení dávky se pacientka uzdravila s výjimkou epizod recidivující pankreatitidy, která nakonec urychlila vysazení léčby.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Vyskytl se jeden případ předávkování u 5měsíčního dítěte jako náhodné požití dávky 10 g (1 370 mg/kg). U pacienta se vyskytl průjem, podrážděnost a metabolická acidóza s hypokalémií. Tyto příznaky u pacienta vymizely během 48 hodin po symptomatické terapii. Tyto příznaky odpovídají akumulaci fenylacetátu, která se projevila jako neurotoxicita limitovaná dávkou při intravenózním podávání v dávkách do 400 mg/kg/den. Mezi projevy neurotoxicity patřily hlavně somnolence, únava a omámení. Méně častými projevy neurotoxicity byly zmatenost, bolesti hlavy, porucha chuti, snížení sluchu, dezorientace, porucha paměti a exacerbace přítomné neuropatie.

V případě předávkování je nutno přerušit léčbu a zahájit podpůrná opatření. Prospěšná může být hemodialýza nebo peritoneální dialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiné přípravky pro léčbu různých poruch trávicího traktu a metabolismu, různé přípravky pro léčbu trávicího traktu a metabolismu, ATC kód: A16AX03.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Natrium-fenylbutyrát je prekurzor a je rychle metabolizován na fenylacetát. Fenylacetát je metabolicky aktivní sloučenina, jež se acetylací konjuguje s glutaminem a tvoří fenylacetylglutamin, který je vylučován ledvinami. Molární množství fenylacetylglutaminu je srovnatelné s močovinou (každý obsahuje 2 moly dusíku), a poskytuje tedy alternativní prostředek pro vylučování odpadního dusíku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Na základě studií sledujících vylučování fenylacetylglutaminu u pacientů s poruchami metabolismu močoviny je možno odhadnout, že na každý podaný gram natrium-fenylbutyrátu se vytvoří mezi 0,12 a 0,15 g fenylacetylglutaminu. Výsledkem toho je, že natrium-fenylbutyrát snižuje zvýšené plazmatické hladiny amoniaku a glutaminu u pacientů s poruchami metabolismu močoviny. Je důležité stanovit diagnózu v časné fázi a zahájit léčbu okamžitě, aby došlo ke zlepšení přežívání a klinického výsledku.

U pacientů s pozdní formou deficitu, včetně žen s heterozygotní formou deficitu ornitin-karbamoyltransferázy, kteří překonali hyperamonemickou encefalopatii a byli dlouhodobě léčeni omezením bílkovin ve stravě a natrium-fenylbutyrátem, byl výskyt přežívání 98 %. Většina pacientů měla výsledky IQ testů v průměru odpovídajícímu nízkému průměru/hraničnímu rozmezí mentální retardace. Výkonnost jejich rozpoznávacích funkcí zůstala relativně stabilní v průběhu užívání fenylbutyrátu. Reverze již existujícího neurologického postižení není během léčby pravděpodobná a u některých pacientů může perzistovat neurologická porucha.

PHEBURANE perorální roztok může být nutné užívat celoživotně, pokud není volbou ortotopická transplantace jater.

Pediatrická populace

Dříve měla neonatální forma poruchy metabolismu močoviny během prvního roku života téměř vždy fatální průběh, a to i v případě, že byla léčena peritoneální dialýzou a esenciálními aminokyselinami, nebo pomocí jejich analog neobsahujících dusík. Při hemodialýze došlo při použití alternativních metabolických cest vylučování odpadního dusíku (natrium-fenylbutyrátu, natrium-benzoátu a natrium-fenylacetátu), omezení bílkovin ve stravě a v některých případech suplementace esenciálními aminokyselinami ke zvýšení přežívání na téměř 80 % u novorozenců, u nichž byla diagnóza stanovena po porodu (ale v průběhu prvního měsíce života), a většina úmrtí se vyskytla v průběhu ataky akutní hyperamonemické encefalopatie. U pacientů s neonatální formou onemocnění byl zaznamenán vysoký výskyt mentální retardace.

U pacientů, u nichž byla stanovena diagnóza v průběhu těhotenství a kteří byli léčeni před výskytem ataky hyperamonemické encefalopatie, bylo přežívání 100%, ale i u těchto pacientů došlo k mnoha následným poruchám kognitivních funkcí a k dalším neurologickým výpadkům.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Je známo, že fenylbutyrát je oxidován na fenylacetát, který pomocí enzymatické konjugace s glutaminem v játrech a ledvinách tvoří fenylacetylglutamin. Fenylacetát je také hydrolyzován pomocí esteráz v játrech a krvi.

Koncentrace fenylbutyrátu a jeho metabolitů v plazmě a moči byly získány u normálních dospělých jedinců nalačno, kteří dostávali natrium-fenylbutyrát v jednotlivých dávkách 5 g, a u pacientů s poruchou metabolismu močoviny, hemoglobinopatiemi a cirhózou, kteří dostávali natrium-fenylbutyrát v jednotlivých a opakovaných perorálních dávkách do 20 g/den (nekontrolované studie). Farmakokinetika fenylbutyrátu a jeho metabolitů byla také sledována u pacientů s nádorovým onemocněním po intravenózní aplikaci natrium-fenylbutyrátu (do 2 g/m²) nebo fenylacetátu v infuzi.

Absorpce

Fenylbutyrát se rychle vstřebává při podmínkách nalačno. V podmínkách po jídle v otevřené farmakokinetické studii s jednorázovou dávkou (CPA 537-21) byly po jednorázové perorální dávce 5 g natrium-fenylbutyrátu ve formě perorálního roztoku zaznamenány měřitelné plazmatické hladiny fenylbutyrátu 10 minut po podání dávky. Průměrná doba pro dosažení maximální koncentrace byla 0,5 hodiny a průměrná maximální koncentrace 150,44 μg/ml. Eliminační poločas byl odhadnut na 0,63 hodiny.

Distribuce

Distribuční objem fenylbutyrátu je 0,2 l/kg.

Biotransformace

Po jednotlivé dávce 5 g natrium-fenylbutyrátu ve formě granulí byly zaznamenány měřitelné plazmatické hladiny fenylacetátu 30 minut a fenylacetylglutaminu 60 minut po podání dávky. Průměrná doba pro dosažení maximální koncentrace byla 3,55 hodiny, respektive 3,23 hodiny, a průměrná maximální koncentrace byla 45,3 µg/ml, respektive 62,8 µg/ml. Eliminační poločas byl přibližně 1,3 hodiny, respektive 2,4 hodiny.

Studie u vysokých dávek fenylacetátu podaného intravenózně prokázaly nelineární farmakokinetiku charakterizovanou saturabilním metabolismem u fenylacetylglutaminu. Opakované dávkování fenylacetátu prokázalo indukci clearance.

U většiny pacientů s poruchou metabolismu močoviny nebo s hemoglobinopatiemi, kteří dostávali různé dávky fenylbutyrátu (300–650 mg/kg/den až do 20 g/den), nebyla zaznamenána žádná plazmatická hladina fenylacetátu ráno nalačno. U pacientů s poruchou funkce jater může být přeměna fenylacetátu na fenylacetylglutamin relativně pomalejší. Tři pacienti s cirhózou jater (z celkem 6 pacientů), kteří užívali opakované perorální dávky natrium-fenylbutyrátu (20 g/den ve třech dávkách), měli ustálené plazmatické hladiny fenylacetátu třetí den, které byly pětkrát vyšší než hladiny dosažené po první dávce.

U zdravých dobrovolníků byly nalezeny rozdíly u pohlaví ve farmakokinetických parametrech fenylbutyrátu a fenylacetátu (AUC a Cmax byly přibližně o 30–50 % vyšší u žen), ale tyto rozdíly se neobjevily u fenylacetylglutaminu. To může být způsobeno lipofilitou natrium-fenylbutyrátu a následnými rozdíly v distribučním objemu.

Eliminace

Přibližně 80–100 % léčivého přípravku je vyloučeno ledvinami v průběhu 24 hodin ve formě konjugátu – fenylacetylglutaminu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Prenatální expozice mláďat potkanů fenylacetátu (aktivní metabolit fenylbutyrátu) vedla k lézím kortikálních pyramidových buněk; dendritické výběžky byly delší a tenčí než normálně a snížil se jejich počet (viz bod 4.6).

Když byly podávány vysoké dávky fenylacetátu (190–474 mg/kg) subkutánně mláďatům potkanů, byla pozorována snížená proliferace a zvýšená ztráta neuronů a rovněž snížení myelinu v CNS. Došlo ke zpomalení dozrávání cerebrálních synapsí a snížení počtu funkčních nervových zakončení v mozečku, což vedlo k poruše růstu mozku (viz bod 4.6).

Natrium-fenylbutyrát byl negativní ve dvou testech na mutagenní vlastnosti, tj. Amesově testu a mikronukleárním testu. Výsledky naznačují, že natrium-fenylbutyrát nevyvolal žádné mutagenní účinky u Amesova testu s metabolickou aktivací nebo bez ní. Výsledky mikronukleárního testu naznačují, že natrium-fenylbutyrát neměl žádné klastogenní účinky u potkanů, kteří dostávali toxické nebo netoxické dávky (24 a 48 hodin po jednorázovém podání dávek od 878 do 2 800 mg/kg).

Studie sledující kancerogenní vlastnosti a účinky na fertilitu nebyly u natrium-fenylbutyrátu provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Perorální roztok

Čištěná voda

Aspartam (E951)

Sukralóza

Glycerol

Hyetelóza

Příchuti

Příchuť černého rybízu

Příchuť černého rybízu a máty, obsahuje propylenglykol (E1520).

Citronovo-mátová příchuť

Citronová a mátová příchuť.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Perorální roztok

Neotevřená lahvička: 3 roky

Po prvním otevření: 4 týdny

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z hnědého skla s objemem 100 ml uzavřená plastovým uzávěrem zabezpečeným proti otevření dětmi.

Existují 2 typy balení, jmenovitě balení s příchutěmi a balení bez příchutí

Jedno balení obsahuje:

• jednu lahvičku z hnědého skla obsahující 100 ml přípravku PHEBURANE perorální roztok;
• jednu dávkovací stříkačku s rozmezím dávek 0,5 g až 3 g v krocích po 0,25 s připojeným adaptérem lahvičky (PIBA). Stupnice dávkovací stříkačky je vyjádřena v gramech natrium-fenylbutyrátu.

Balení s příchutěmi také obsahuje

• jednu lahvičku z hnědého skla obsahující 3 ml citronovo-mátové příchuti;
• jednu lahvičku z hnědého skla obsahující 3 ml příchuti černého rybízu.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

PHEBURANE perorální roztok je připraven k použití.

Perorální podání

• Lahvičku s přípravkem PHEBURANE perorální roztok je třeba otevřít stlačením víčka dolů a otočením doleva.
• Dávkovací stříkačka s označením CE je připojena k adaptéru lahvičky.
• Adaptér lahvičky se umístí/zatlačí do hrdla otevřené lahvičky, zatímco je v ní stříkačka.
• Lahvička se obrátí dnem vzhůru.
• Požadovaná dávka přípravku PHEBURANE perorální roztok (viz bod 4.2) se odebere z lahvičky (odpovídající počtu předepsaných gramů natrium-fenylbutyrátu a podle množství, které má být podáno s příslušným jídlem) pomocí dávkovací stříkačky.
• Dávkovací stříkačka s přípravkem PHEBURANE se odpojí od adaptéru lahvičky a množství přípravku PHEBURANE perorální roztok se poté vyprázdní z dávkovací stříkačky do sklenice s minimálně 20 ml vody.
• PHEBURANE perorální roztok má neutrální chuť. Pro zlepšení chuti může být do sklenice vody přidána jedna kapka preferované příchuti, roztok se jemně promíchá a poté se vypije (pokud by jedna kapka příchutě neposkytla dostatečnou intenzitu chuti, pacient může použít 2 kapky). Roztok s citronovo-mátovou příchutí je méně viskózní než roztok s příchutí černého rybízu, a proto může vést k přidání více než 2 kapek. Doporučujeme proto pečlivě odměřit citronovo-mátovou příchuť a zajistit přidání pouze jedné kapky.
• Lahvička s přípravkem PHEBURANE perorální roztok se uzavírá bez vyjmutí adaptéru vloženého do hrdla lahvičky.

Příprava k podání nazogastrickou sondou nebo gastrostomickou kanylou

PHEBURANE perorální roztok lze podávat pomocí sond o průměru 2 mm (7–8 French) a větších.

U pacientů, kterým je nutné podávat natrium-fenylbutyrát trvale nebo v určitých časech během dne (např. v noci) prostřednictvím nazogastrické sondy nebo gastrostomické kanyly, lze tyto cesty použít k podání přípravku PHEBURANE perorální roztok podle níže uvedených pokynů:

• U perorálního podání je třeba dodržet výše uvedené kroky 1 až 5.
• Přípravek PHEBURANE perorální roztok je připraven k použití a není jej nutné ředit.
• Při použití pomocí nazogastrické sondy / gastrostomické kanyly nepřidávejte příchutě.
• Špička stříkačky naplněné léčivým přípravkem se nasadí na špičku nazogastrické sondy / gastrostomické kanyly.
• K podání dávky přípravku PHEBURANE perorální roztok do nazogastrické sondy / gastrostomické kanyly je třeba použít píst dávkovací stříkačky.
• Po podání je třeba sondu jednou propláchnout adekvátním množstvím vlažné vody a nechat odkapat. Dospělí mají použít 20 ml vlažné vody. Pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg a novorozence se použijí 3 ml vody.

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eurocept International BV

Trapgans 5

1244 RL Ankeveen

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/13/822/006

EU/1/13/822/007

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. července 2013

Datum posledního prodloužení registrace: 21. března 2018

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.