AMMONAPS – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

AMMONAPS 500 mg tablety.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje natrii phenylbutyras 500 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 2,7 mmol (62 mg) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Téměř bílé oválné tablety označené „UCY 500“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

AMMONAPS je indikován jako pomocná léčba v průběhu chronické terapie poruch metabolismu močoviny, zahrnujících deficit karbamoylfosfátsyntetázy, ornitin-karbamoyltransferázy nebo argininosukcinátsyntetázy.

Je indikován u všech pacientů s časnou/neonatální formou tohoto onemocnění (kompletní deficit enzymu, objevující se v průběhu prvních 28 dnů života). Je také indikován u pacientů s pozdní formou tohoto onemocnění (částečný deficit enzymu, který se objevuje po prvním měsíci života), kteří mají v anamnéze hyperamonemickou encefalopatii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem AMMONAPS by měla být prováděna pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou poruch metabolismu močoviny.

Použití přípravku AMMONAPS tablety je indikováno u dospělých a dětí, které jsou schopny polknout tablety. AMMONAPS je rovněž k dispozici jako granule pro kojence a děti které nejsou schopny polykat tablety a pro pacienty s dysfagií.

Denní dávka by měla být upravena podle individuálních potřeb na základě tolerance bílkovin a takového denního příjmu bílkovin v potravě, který je nutný pro podporu růstu a vývoje.

Obvyklá celková denní dávka natrium-fenylbutyrátu v klinické praxi je:

• 450 - 600 mg/kg/den u dětí s tělesnou hmotností do 20 kg,
• 9,9 - 13,0 g/m²/den u dětí s tělesnou hmotností vyšší než 20 kg, dospívajících a dospělých. Bezpečnost a účinnost dávek nad 20 g/den (40 tablet) nebyla stanovena.

Monitorování léčby: Plazmatické hladiny amoniaku, argininu, esenciálních aminokyselin (zejména aminokyselin s rozvětveným řetězcem), karnitinu a sérových proteinů by měly být udržovány v normálním rozmezí. Hladina glutaminu v plazmě by měla být udržována na hladinách pod 1 000 µmol/l.

Péče o výživu: Přípravek AMMONAPS musí být užíván v kombinaci s omezením příjmu bílkovin ve stravě, a v některých případech se suplementací esenciálních aminokyselin a karnitinu.

Suplementace citrulinem a argininem je nutná u pacientů s diagnózou neonatální formy deficitu karbamoylfosfátsyntetázy nebo ornitin-karbamoyltransferázy v dávkách 0,17 g/kg/den nebo 3,8 g/m²/den.

Suplementace argininem je nutná u pacientů s diagnózou deficitu argininosukcinátsyntetázy v dávkách 0,4 - 0,7 g/kg/den nebo 8,8 - 15,4 g/m²/den.

Je-li indikována nízkokalorická suplementace, je doporučován produkt neobsahující bílkoviny.

Celková denní dávka tablet AMMONAPS by měla být rozdělena do stejných dávek a užívána s každým jídlem (např. třikrát denně). Tablety se zapíjejí velkým množstvím vody.

4.3 Kontraindikace

• těhotenství,
• kojení,
• hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

AMMMONAPS tablety se nesmí používat u pacientů s dysfagií vzhledem k možnému riziku jícnových vředů, pokud se tablety nedostanou rychle do žaludku.

Tento léčivý přípravek obsahuje 62 mg sodíku v jedné tabletě, což odpovídá 3 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO.

Maximální doporučená denní dávka tohoto přípravku obsahuje 2,5 g sodíku, což odpovídá 124 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO.

AMMONAPS je považován za přípravek s vysokým obsahem sodíku. To je třeba obzvláště zohlednit u jedinců, kteří mají předepsanou dietu s nízkým obsahem soli.

Jelikož v metabolismu a vylučování natrium-fenylbutyrátu se účastní játra a ledviny, měl by být přípravek AMMONAPS užíván s opatrností u pacientů s nedostatečností funkce jater a ledvin.

Během léčby se mají monitorovat hladiny kalia v séru, protože vylučování fenylacetylglutaminu ledvinami může indukovat ztráty kalia močí.

U řady pacientů se může objevit akutní hyperamonemická encefalopatie, i když jsou léčeni.

AMMONAPS se nedoporučuje k léčbě akutní hyperamonemie, která představuje naléhavý zdravotní stav.

Pokud děti nechtějí polykat tablety, doporučujeme jim místo toho podávat granule AMMONAPS

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání probenecidu může ovlivnit vylučování konjugátu natrium-fenylbutyrátu ledvinami.

Byly publikovány zprávy o hyperamonemii indukované haloperidolem a valproátem. Kortikosteroidy mohou vyvolat rozpad tělesných proteinů a zvýšení plazmatických hladin amoniaku. Je doporučováno častější monitorování plazmatických hladin amoniaku při užívání těchto léků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Bezpečnost tohoto léčivého přípravku v průběhu těhotenství nebyla stanovena. Hodnocení experimentálních studií u zvířat prokázalo reprodukční toxicitu, tj. účinky na vývoj embrya nebo plodu. Působení fenylacetátu (účinný metabolit fenylbutyrátu) na mláďata krys v prenatální fázi vývoje mělo za následek léze kortikálních pyramidových buněk; dendritické trny byly delší a tenčí oproti normálu a vyskytovaly se v nižším počtu. Význam těchto údajů pro těhotné ženy není znám; užívání přípravku AMMONAPS je tedy v průběhu těhotenství kontraindikováno (viz bod 4.3). Ženy, u kterých existuje možnost otěhotnění, musí používat účinnou metodu antikoncepce.

Kojení

U mláďat potkanů, kterým byly podávány podkožně vysoké dávky fenylacetátu (190 – 474 mg/kg), byla pozorována snížená proliferace a zvýšený úbytek neuronů, a rovněž snížení myelinu v CNS. Dozrávání mozkových synapsí bylo zpomalené a byl snížen počet funkčních nervových zakončení v mozku, což mělo za následek poruchu růstu mozku. Jelikož nebylo stanoveno, zda je fenylacetát vylučován do mateřského mléka, je použití přípravku AMMONAPS kontraindikováno v průběhu kojení (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

V klinických studiích s přípravkem AMMONAPS mělo 56 % pacientů nejméně jednu nežádoucí příhodu a 78 % těchto nežádoucích příhod bylo považováno za nesouvisející s přípravkem AMMONAPS.

Nežádoucí účinky postihovaly převážně reprodukční a gastrointestinální systém.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny v následující tabulce podle tělesných systémů a jejich výskytu. Výskyt je definovaný jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), neznámé (na základě dostupných dat nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: anémie, trombocytopenie, leukopenie, leukocytóza, trombocytóza

Méně časté: aplastická anémie, ekchymóza

Poruchy metabolismu a výživy

Časté: metabolická acidóza, alkalóza, snížení chuti k jídlu

Psychiatrické poruchy

Časté: deprese, podrážděnost

Poruchy nervového systému

Časté: synkopa, bolest hlavy

Srdeční poruchy

Časté: otoky

Méně časté: arytmie

Gastrointestinální poruchy

Časté: bolesti břicha, zvracení, nevolnost, zácpa, dysgeusie

Méně časté: pankreatitida, peptický vřed, krvácení z konečníku, gastritida

Poruchy kůže a podkoží

Časté: vyrážka, abnormální pach kůže

Poruchy ledvin a močových cest

Časté: renální tubulární acidóza

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů

Velmi časté: amenorea, nepravidelné menstruační krvácení

Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde

Časté: snížení hladiny draslíku, albuminu, celkové bílkoviny a fosfátu. Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, transamináz, bilirubinu, kyseliny močové, chloridů, fosfátu a sodíku. Zvýšení tělesné hmotnosti.

Byl popsán případ pravděpodobné toxické reakce na přípravek AMMONAPS (450 mg/kg/den) u 18leté pacientky s anorexií, u které se vyvinula metabolická encefalopatie s laktátovou acidózou, těžkou hypokalemií, pancytopenií, periferní neuropatií a pankreatitidou. Po snížení dávky se pacientka uzdravila s výjimkou epizod recidivující pankreatitidy, která nakonec urychlila vysazení léčby.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Vyskytl se jeden případ předávkování u 5měsíčního dítěte jako náhodné požití dávky 10 g (1370 mg/kg). U pacienta se vyskytl průjem, podrážděnost a metabolická acidóza s hypokalémií. Tyto příznaky u pacienta vymizely během 48 hodin po symptomatické terapii.

Tyto příznaky odpovídají akumulaci fenylacetátu, která se projevila jako neurotoxicita limitovaná dávkou při intravenózním podávání v dávkách do 400 mg/kg/den. Mezi projevy neurotoxicity patřily hlavně somnolence, únava a omámení; méně častými projevy neurotoxicity byly zmatenost, bolesti hlavy, porucha chuti, snížení sluchu, dezorientace, porucha paměti a exacerbace přítomné neuropatie. V případě předávkování je nutno přerušit léčbu a zahájit podpůrná opatření. Hemodialýza nebo peritoneální dialýza může být prospěšná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: přípravky pro léčbu různých poruch trávicího traktu a metabolismu, ATC kód: A16AX03.

Natrium-fenylbutyrát je prekurzor a je rychle metabolizován na fenylacetát. Fenylacetát je metabolicky aktivní sloučenina, jež se acetylací konjuguje s glutaminem a tvoří fenylacetylglutamin, který je vylučován ledvinami. Molární množství fenylacetylglutaminu je srovnatelné s močovinou (každý obsahuje 2 mol dusíku), a poskytuje tedy alternativní prostředek pro vylučování odpadního dusíku. Na základě studií sledujících vylučování fenylacetylglutaminu u pacientů s poruchami metabolismu močoviny je možno odhadnout, že na každý podaný gram natrium-fenylbutyrátu se vytvoří mezi 0,12 a 0,15 g fenylacetylglutaminu.

Výsledkem toho je, že natrium-fenylbutyrát snižuje zvýšené plasmatické hladiny amoniaku a glutaminu u pacientů s poruchami metabolismu močoviny.

Je důležité stanovit diagnózu v časné fázi a zahájit léčbu okamžitě, aby došlo ke zlepšení přežívání a klinického výsledku.

Dříve měla neonatální forma poruchy metabolismu močoviny během prvního roku života téměř vždy fatální průběh, a to i v případě, že byla léčena peritoneální dialýzou a esenciálními aminokyselinami, nebo pomocí jejich analog neobsahujících dusík. Při hemodialýze došlo při použití alternativních metabolických cest vylučování odpadního dusíku (natrium-fenylbutyrát, natrium-benzoát a natrium-fenylacetát), omezení bílkovin ve stravě a v některých případech suplementace esenciálními aminokyselinami ke zvýšení přežívání na téměř 80 % u novorozenců, u nichž byla diagnóza stanovena po porodu (ale v průběhu prvního měsíce života), a většina úmrtí se vyskytla v průběhu ataky akutní hyperamonemické encefalopatie. U pacientů s neonatální formou onemocnění byl zaznamenán vysoký výskyt mentální retardace.

U pacientů, u nichž byla stanovena diagnóza v průběhu těhotenství a kteří byli léčeni před výskytem ataky hyperamonemické encefalopatie, bylo přežívání 100 %, ale i u těchto pacientů došlo k mnoha následným poruchám kognitivních funkcí a k neurologickým výpadkům.

U pacientů s pozdní formou deficitu, včetně žen s heterozygotní formou deficitu ornitin-karbamoyltransferázy, kteří překonali hyperamonemickou encefalopatii a byli dlouhodobě léčeni omezením bílkovin ve stravě a natrium-fenylbutyrátem, byl výskyt přežívání 98 %. Většina pacientů měla výsledky IQ testů v průměru odpovídajícímu nízkému průměru/hraničnímu rozmezí mentální retardace. Výkonnost jejich rozpoznávacích funkcí zůstala relativně stabilní v průběhu užívání fenylbutyrátu.

Exacerbace existujícího neurologického postižení není během léčby pravděpodobná a u některých pacientů může perzistovat neurologická porucha.

Je možné, že přípravek AMMONAPS bude nutno užívat po celý život, jestliže nedojde k provedení ortotopické transplantace jater.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Je známo, že fenylbutyrát je oxidován na fenylacetát, který pomocí enzymatické konjugace s glutaminem v játrech a ledvinách tvoří fenylacetylglutamin. Fenylacetát je také hydrolyzován pomocí esteráz v játrech a krvi.

Koncentrace fenylbutyrátu a jeho metabolitů v plazmě a moči byly získány u normálních dospělých jedinců nalačno, kteří dostávali natrium-fenylbutyrát v jednotlivých dávkách 5 g, a u pacientů s poruchou metabolismu močoviny, hemoglobinopatiemi a cirhózou, kteří dostávali natrium-fenylbutyrát v jednotlivých a opakovaných perorálních dávkách do 20 g/den (nekontrolované studie). Farmakokinetika fenylbutyrátu a jeho metabolitů byla také sledována u pacientů s nádorovým onemocněním po intravenózní aplikaci natrium-fenylbutyrátu (do 2 g/m²) nebo fenylacetátu v infuzi.

Absorpce

Fenylbutyrát se rychle vstřebává při podmínkách nalačno. Po jednorázové perorální dávce 5 g natrium-fenylbutyrátu v tabletách byly zaznamenány měřitelné plazmatické hladiny fenylbutyrátu 15 minut po podání dávky. Průměrná doba pro dosažení maximální koncentrace je 1,35 hodiny a průměrná maximální koncentrace je 218 µg/ml. Eliminační poločas byl přibližně 0,8 hodiny. Účinek potravy na absorpci není známý.

Distribuce

Distribuční objem fenylbutyrátu je 0,2 l/kg.

Biotransformace

Po jednotlivé dávce 5 g natrium-fenylbutyrátu v tabletách byly zaznamenány měřitelné plazmatické hladiny fenylacetátu 30 minut a fenylacetylglutaminu 60 minut po podání dávky. Průměrná doba pro dosažení maximální koncentrace je 3,74 hodiny, respektive 3,43 hodiny, a průměrná maximální koncentrace je 48,5 µg/ml, respektive 68,5 µg/ml. Eliminační poločas byl přibližně 1,2 hodiny, respektive 2,4 hodiny.

Studie u vysokých dávek fenylacetátu podaného intravenózně prokázaly nelineární farmakokinetiku charakterizovanou saturabilním metabolismem u fenylacetylglutaminu. Opakované dávkování fenylacetátu prokázalo indukci clearance.

U většiny pacientů s poruchou metabolismu močoviny nebo s hemoglobinopatiemi, kteří dostávali různé dávky fenylbutyrátu (300 – 650 mg/kg/den až do 20 g/den), nebyla zaznamenána žádná plasmatická hladina fenylacetátu ráno nalačno. U pacientů s poruchou funkce jater může být přeměna fenylacetátu na fenylacetylglutamin relativně pomalejší. Tři pacienti s cirhózou jater (z celkem 6 pacientů), kteří užívali opakované perorální dávky natrium-fenylbutyrátu (20 g/den ve třech dávkách), měli ustálené plazmatické hladiny fenylacetátu třetí den, které byly pětkrát vyšší než hladiny dosažené po první dávce.

U zdravých dobrovolníků byly nalezeny rozdíly u pohlaví ve farmakokinetických parametrech fenylbutyrátu a fenylacetátu (AUC a C_max byly přibližně o 30 - 50 % vyšší u žen), ale tyto rozdíly se neobjevily u fenylacetylglutaminu. To může být způsobeno lipofilitou natrium-fenylbutyrátu a následnými rozdíly v distribučním objemu.

Eliminace

Přibližně 80-100 % léčivého přípravku je vyloučeno ledvinami v průběhu 24 hodin ve formě konjugátu – fenylacetylglutaminu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Natrium-fenylbutyrát byl negativní ve dvou testech na mutagenní vlastnosti, tj. Amesově testu a mikronukleárním testu. Výsledky naznačují, že natrium-fenylbutyrát nevyvolal žádné mutagenní účinky u Amesova testu s metabolickou aktivací nebo bez ní.

Výsledky mikronukleárního testu naznačují, že natrium-fenylbutyrát neměl žádné klastogenní účinky u potkanů, kteří dostávali toxické nebo netoxické dávky (24 a 48 hodin po jednorázovém podání dávek od 878 do 2 800 mg/kg). Studie sledující kancerogenní vlastnosti a účinky na fertilitu nebyly u natrium-fenylbutyrátu provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulóza

Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Láhve z polyetylénu vysoké hustoty (HDPE) s bezpečnostními víčky, která zabraňují otevření dětmi, obsahující 250 nebo 500 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Immedica Pharma AB

SE-113 63 Stockholm

Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/99/120/001 (250 tablety)

EU/1/99/120/002 (500 tablet)

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. prosince 1999

Datum posledního prodloužení registrace: 8. prosince 2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

AMMONAPS 940 mg/g granule

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden gram granulí obsahuje natrii phenylbutyras 940 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna malá lžička granulí obsahuje 6,5 mmol (149 mg) sodíku.

Jedna středně velká lžička granulí obsahuje 17,7 mmol (408 mg) sodíku.

Jedna velká lžička granulí obsahuje 52,2 mmol (1200 mg) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Granule.

Granule špinavě bílé barvy.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

AMMONAPS je indikován jako pomocná léčba v průběhu chronické terapie poruch metabolismu močoviny, zahrnujících deficit karbamoylfosfátsyntetázy, ornitin-karbamoyltransferázy nebo argininosukcinátsyntetázy.

Je indikován u všech pacientů s časnou/neonatální formou tohoto onemocnění (kompletní deficit enzymu, objevující se v průběhu prvních 28 dnů života). Je také indikován u pacientů s pozdní formou tohoto onemocnění (částečný deficit enzymu, který se objevuje po prvním měsíci života), kteří mají v anamnéze hyperamonemickou encefalopatii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem AMMONAPS by měla být prováděna pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou poruch metabolismu močoviny.

AMMONAPS granule se podává ústy (kojencům a dětem, které nejsou schopny polknout tablety a pacientům s dysfagií) nebo prostřednictvím gastrostomie nebo nasogastrické sondy.

Denní dávka by měla být upravena podle individuálních potřeb na základě tolerance bílkovin a takového denního příjmu bílkovin v potravě, který je nutný pro podporu růstu a vývoje.

Obvyklá celková denní dávka natrium-fenylbutyrátu v klinické praxi je:

• 450 - 600 mg/kg/den u novorozenců, kojenců a dětí s tělesnou hmotností do 20 kg,
• 9,9 - 13,0 g/m²/den u dětí s tělesnou hmotností vyšší než 20 kg, dospívajících a dospělých. Bezpečnost a účinnost dávek nad 20 g/den nebyla stanovena.

Monitorování léčby: Plazmatické hladiny amoniaku, argininu, esenciálních aminokyselin (zejména aminokyselin s rozvětveným řetězcem), karnitinu a sérových proteinů by měly být udržovány v normálním rozmezí. Hladina glutaminu v plazmě by měla být udržována na hladinách pod 1 000 µmol/l.

Péče o výživu: Přípravek AMMONAPS musí být užíván v kombinaci s omezením příjmu bílkovin ve stravě, a v některých případech se suplementací esenciálních aminokyselin a karnitinu.

Suplementace citrulinem a argininem je nutná u pacientů s diagnózou neonatální formy deficitu karbamoylfosfátsyntetázy nebo ornitin-karbamoyltransferázy v dávkách 0,17 g/kg/den nebo 3,8 g/m²/den.

Suplementace argininem je nutná u pacientů s diagnózou deficitu argininosukcinátsyntetázy v dávkách 0,4 - 0,7 g/kg/den nebo 8,8 - 15,4 g/m²/den.

Je-li indikována nízkokalorická suplementace, je doporučován produkt neobsahující bílkoviny.

Celková denní dávka by měla být stejnoměrně rozdělena a podávána s každým jídlem nebo krmením (např. 4 – 6krát denně u malých dětí). Při podávání ústy mají být granule smíchány s jídlem v pevné formě (např. bramborová kaše nebo jablečné pyré) nebo s tekutinami (např. voda, jablečný džus, pomerančový džus nebo dětské výživy bez obsahu bílkovin).

K dispozici jsou tři odměrné lžičky, které umožňují dávkování 1,2 g, 3,3 g, nebo 9,7 g natrium-fenylbutyrátu. Před dávkováním lahvičku lehce protřepejte.

4.3 Kontraindikace

• těhotenství,
• kojení,
• hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tento léčivý přípravek obsahuje 124 mg (5,4 mmol) sodíku na gram natrium-fenylbutyrátu, což odpovídá 6 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO.

Maximální doporučená denní dávka tohoto přípravku obsahuje 2,5 g sodíku, což odpovídá 124 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO.

AMMONAPS je považován za přípravek s vysokým obsahem sodíku. To je třeba obzvláště zohlednit u jedinců, kteří mají předepsanou dietu s nízkým obsahem soli.

Přípravek AMMONAPS by měl být tedy užíván s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo těžkou formou renální insuficience a u klinických stavů s retencí sodíku s otoky.

Jelikož v metabolismu a vylučování natrium-fenylbutyrátu se účastní játra a ledviny, měl by být přípravek AMMONAPS užíván s opatrností u pacientů s nedostatečností funkce jater a ledvin.

Během léčby se mají monitorovat hladiny kalia v séru, protože vylučování fenylacetylglutaminu ledvinami může indukovat ztráty kalia močí.

U řady pacientů se může objevit akutní hyperamonemická encefalopatie, i když jsou léčeni.

AMMONAPS se nedoporučuje k léčbě akutní hyperamonemie, která představuje naléhavý zdravotní stav.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání probenecidu může ovlivnit vylučování konjugátu natrium-fenylbutyrátu ledvinami.

Byly publikovány zprávy o hyperamonemii indukované haloperidolem a valproátem. Kortikosteroidy mohou vyvolat rozpad tělesných proteinů a zvýšení plazmatických hladin amoniaku. Je doporučováno častější monitorování plazmatických hladin amoniaku při užívání těchto léků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Bezpečnost tohoto léčivého přípravku v průběhu těhotenství nebyla stanovena. Hodnocení experimentálních studií u zvířat prokázalo reprodukční toxicitu, tj. účinky na vývoj embrya nebo plodu. Působení fenylacetátu (účinný metabolit fenylbutyrátu) na mláďata krys v prenatální fázi vývoje mělo za následek léze kortikálních pyramidových buněk; dendritické trny byly delší a tenčí oproti normálu a vyskytovaly se v nižším počtu. Význam těchto údajů pro těhotné ženy není znám; užívání přípravku AMMONAPS je tedy v průběhu těhotenství kontraindikováno (viz bod 4.3). Ženy, u kterých existuje možnost otěhotnění, musí používat účinnou metodu antikoncepce.

Kojení

U mláďat potkanů, kterým byly podávány podkožně vysoké dávky fenylacetátu (190 – 474 mg/kg), byla pozorována snížená proliferace a zvýšený úbytek neuronů, a rovněž snížení myelinu v CNS. Dozrávání mozkových synapsí bylo zpomalené a byl snížen počet funkčních nervových zakončení v mozku, což mělo za následek poruchu růstu mozku. Jelikož nebylo stanoveno, zda je fenylacetát vylučován do mateřského mléka, je použití přípravku AMMONAPS kontraindikováno v průběhu kojení (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

V klinických studiích s přípravkem AMMONAPS mělo 56 % pacientů nejméně jednu nežádoucí příhodu a 78 % těchto nežádoucích příhod bylo považováno za nesouvisející s přípravkem AMMONAPS.

Nežádoucí účinky postihovaly převážně reprodukční a gastrointestinální systém.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny v následující tabulce podle tělesných systémů a jejich výskytu. Výskyt je definovaný jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), neznámé (na základě dostupných dat nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: anémie, trombocytopenie, leukopenie, leukocytóza, trombocytóza

Méně časté: aplastická anémie, ekchymóza

Poruchy metabolismu a výživy

Časté: metabolická acidóza, alkalóza, snížení chuti k jídlu

Psychiatrické poruchy

Časté: deprese, podrážděnost

Poruchy nervového systému

Časté: synkopa, bolesti hlavy

Srdeční poruchy

Časté: otoky

Méně časté: arytmie

Gastrointestinální poruchy

Časté: bolesti břicha, zvracení, nevolnost, zácpa, dysgeusie

Méně časté: pankreatitida, peptický vřed, krvácení z konečníku, gastritida

Poruchy kůže a podkoží

Časté: vyrážka, abnormální pach kůže

Poruchy ledvin a močových cest

Časté: renální tubulární acidóza

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů

Velmi časté: amenorea, nepravidelné menstruační krvácení

Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde

Časté: snížení hladiny draslíku, albuminu a celkové bílkoviny a fosfátu. Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, transamináz, bilirubinu, kyseliny močové, chloridů, fosfátu a sodíku. Zvýšení tělesné hmotnosti.

Byl popsán případ pravděpodobné toxické reakce na přípravek AMMONAPS (450 mg/kg/den) u 18leté pacientky s anorexií, u které se vyvinula metabolická encefalopatie s laktátovou acidózou, těžkou hypokalemií, pancytopenií, periferní neuropatií a pankreatitidou. Po snížení dávky se pacientka uzdravila s výjimkou epizod recidivující pankreatitidy, která nakonec urychlila vysazení léčby.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Vyskytl se jeden případ předávkování u 5měsíčního dítěte jako náhodné požití dávky 10 g (1 370 mg/kg). U pacienta se vyskytl průjem, podrážděnost a metabolická acidóza s hypokalémií. Tyto příznaky u pacienta vymizely během 48 hodin po symptomatické terapii.

Tyto příznaky odpovídají akumulaci fenylacetátu, která se projevila jako neurotoxicita limitovaná dávkou při intravenózním podávání v dávkách do 400 mg/kg/den. Mezi projevy neurotoxicity patřily hlavně somnolence, únava a omámení; méně častými projevy neurotoxicity byly zmatenost, bolesti hlavy, porucha chuti, snížení sluchu, dezorientace, porucha paměti a exacerbace přítomné neuropatie. V případě předávkování je nutno přerušit léčbu a zahájit podpůrná opatření. Hemodialýza nebo peritoneální dialýza může být prospěšná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: přípravek pro léčbu různých poruch trávicího traktu a metabolismu, ATC kód: A16AX03.

Natrium-fenylbutyrát je prekurzor a je rychle metabolizován na fenylacetát. Fenylacetát je metabolicky aktivní sloučenina, jež se acetylací konjuguje s glutaminem a tvoří fenylacetylglutamin, který je vylučován ledvinami. Molární množství fenylacetylglutaminu je srovnatelné s močovinou (každý obsahuje 2 mol dusíku), a poskytuje tedy alternativní prostředek pro vylučování odpadního dusíku. Na základě studií sledujících vylučování fenylacetylglutaminu u pacientů s poruchami metabolismu močoviny je možno odhadnout, že na každý podaný gram natrium-fenylbutyrátu se vytvoří mezi 0,12 a 0,15 g fenylacetylglutaminu.

Výsledkem toho je, že natrium-fenylbutyrát snižuje zvýšené plasmatické hladiny amoniaku a glutaminu u pacientů s poruchami metabolismu močoviny.

Je důležité stanovit diagnózu v časné fázi a zahájit léčbu okamžitě, aby došlo ke zlepšení přežívání a klinického výsledku.

Dříve měla neonatální forma poruchy metabolismu močoviny během prvního roku života téměř vždy fatální průběh, a to i v případě, že byla léčena peritoneální dialýzou a esenciálními aminokyselinami, nebo pomocí jejich analog neobsahujících dusík. Při hemodialýze došlo při použití alternativních metabolických cest vylučování odpadního dusíku (natrium-fenylbutyrát, natrium-benzoát a natrium-fenylacetát), omezení bílkovin ve stravě a v některých případech suplementace esenciálními aminokyselinami ke zvýšení přežívání na téměř 80 % u novorozenců, u nichž byla diagnóza stanovena po porodu (ale v průběhu prvního měsíce života), a většina úmrtí se vyskytla v průběhu ataky akutní hyperamonemické encefalopatie. U pacientů s neonatální formou onemocnění byl zaznamenán vysoký výskyt mentální retardace.

U pacientů, u nichž byla stanovena diagnóza v průběhu těhotenství a kteří byli léčeni před výskytem ataky hyperamonemické encefalopatie, bylo přežívání 100 %, ale i u těchto pacientů došlo k mnoha následným poruchám kognitivních funkcí a k neurologickým výpadkům.

U pacientů s pozdní formou deficitu, včetně žen s heterozygotní formou deficitu ornitin-karbamoyltransferázy, kteří překonali hyperamonemickou encefalopatii a byli dlouhodobě léčeni omezením bílkovin ve stravě a natrium-fenylbutyrátem, byl výskyt přežívání 98 %. Většina pacientů měla výsledky IQ testů v průměru odpovídajícímu nízkému průměru/hraničnímu rozmezí mentální retardace. Výkonnost jejich rozpoznávacích funkcí zůstala relativně stabilní v průběhu užívání fenylbutyrátu.

Exacerbace existujícího neurologického postižení není během léčby pravděpodobná a u některých pacientů může perzistovat neurologická porucha.

Je možné, že přípravek AMMONAPS bude nutno užívat po celý život, jestliže nedojde k provedení ortotopické transplantace jater.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Je známo, že fenylbutyrát je oxidován na fenylacetát, který pomocí enzymatické konjugace s glutaminem v játrech a ledvinách tvoří fenylacetylglutamin. Fenylacetát je také hydrolyzován pomocí esteráz v játrech a krvi.

Koncentrace fenylbutyrátu a jeho metabolitů v plazmě a moči byly získány u normálních dospělých jedinců nalačno, kteří dostávali natrium-fenylbutyrát v jednotlivých dávkách 5 g, a u pacientů s poruchou metabolismu močoviny, hemoglobinopatiemi a cirhózou, kteří dostávali natrium-fenylbutyrát v jednotlivých a opakovaných perorálních dávkách do 20 g/den (nekontrolované studie). Farmakokinetika fenylbutyrátu a jeho metabolitů byla také sledována u pacientů s nádorovým onemocněním po intravenózní aplikaci natrium-fenylbutyrátu (do 2 g/m²) nebo fenylacetátu v infuzi.

Absorpce

Fenylbutyrát se rychle vstřebává při podmínkách nalačno.Po jednorázové perorální dávce 5 g natrium-fenylbutyrátu ve formě granulí byly zaznamenány měřitelné plazmatické hladiny fenylbutyrátu 15 minut po podání dávky.Průměrná doba pro dosažení maximální koncentrace je 1 hodina a průměrná maximální koncentrace je 195 µg/ml. Eliminační poločas byl přibližně 0,8 hodiny. Účinek potravy na absorpci není známý.

Distribuce

Distribuční objem fenylbutyrátu je 0,2 l/kg.

Biotransformace

Po jednotlivé dávce 5 g natrium-fenylbutyrátu ve formě granulí byly zaznamenány měřitelné plazmatické hladiny fenylacetátu 30 minut a fenylacetylglutaminu 60 minut po podání dávky.Průměrná doba pro dosažení maximální koncentrace je 3,55 hodiny, respektive 3,23 hodiny, a průměrná maximální koncentrace je 45,3 µg/ml, respektive 62,8 µg/ml. Eliminační poločas byl přibližně 1,3 hodiny, respektive 2,4 hodiny.

Studie u vysokých dávek fenylacetátu podaného intravenózně prokázaly nelineární farmakokinetiku charakterizovanou saturabilním metabolismem u fenylacetylglutaminu. Opakované dávkování fenylacetátu prokázalo indukci clearance.

U většiny pacientů s poruchou metabolismu močoviny nebo s hemoglobinopatiemi, kteří dostávali různé dávky fenylbutyrátu (300 – 650 mg/kg/den až do 20 g/den), nebyla zaznamenána žádná plasmatická hladina fenylacetátu ráno nalačno. U pacientů s poruchou funkce jater může být přeměna fenylacetátu na fenylacetylglutamin relativně pomalejší. Tři pacienti s cirhózou jater (z celkem 6 pacientů), kteří užívali opakované perorální dávky natrium-fenylbutyrátu (20 g/den ve třech dávkách), měli ustálené plazmatické hladiny fenylacetátu třetí den, které byly pětkrát vyšší než hladiny dosažené po první dávce.

U zdravých dobrovolníků byly nalezeny rozdíly u pohlaví ve farmakokinetických parametrech fenylbutyrátu a fenylacetátu (AUC a C_max byly přibližně o 30 – 50 % vyšší u žen), ale tyto rozdíly se neobjevily u fenylacetylglutaminu. To může být způsobeno lipofilitou natrium-fenylbutyrátu a následnými rozdíly v distribučním objemu.

Eliminace

Přibližně 80 – 100 % léčivého přípravku je vyloučeno ledvinami v průběhu 24 hodin ve formě konjugátu – fenylacetylglutaminu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Natrium-fenylbutyrát byl negativní ve dvou testech na mutagenní vlastnosti, tj. Amesově testu a mikronukleárním testu. Výsledky naznačují, že natrium-fenylbutyrát nevyvolal žádné mutagenní účinky u Amesova testu s metabolickou aktivací nebo bez ní.

Výsledky mikronukleárního testu naznačují, že natrium-fenylbutyrát neměl žádné klastogenní účinky u potkanů, kteří dostávali toxické nebo netoxické dávky (24 a 48 hodin po jednorázovém podání dávek od 878 do 2 800 mg/kg). Studie sledující kancerogenní vlastnosti a účinky na fertilitu nebyly u natrium-fenylbutyrátu provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kalcium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Láhve z polyetylénu vysoké hustoty (HDPE) s bezpečnostními víčky, která zabraňují otevření dětmi, obsahující 266 g nebo 532 g granulí.

K dispozici jsou tři různě velké odměrné lžičky.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Doporučuje se nabrat granule z láhve dávkovací odměrnou lžičkou a pomocí ploché hrany, např. nože, zarovnat obsah s okrajem odměrné lžičky. Toto umožní následující dávky natrium-fenylbutyrátu: malá odměrka 1,2 g, středně velká odměrka 3,3 g a velká odměrka 9,7 g.

V případě, že pacient vyžaduje podání přípravku sondou, je možno rozpustit před použitím přípravek AMMONAPS ve vodě (rozpustnost natrium-fenylbutyrátu je až 5 g v 10 ml vody). Rozpuštěním granulí normálně vznikne mléčně bílá suspenze.

Přípravek AMMONAPS granule musí být po přidání do jídla, tekutiny nebo vody ihned spotřebován.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Immedica Pharma AB

SE-113 63 Stockholm

Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/99/120/003 (266 g granule)

EU/1/99/120/004 (532 g granule)

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. prosince 1999

Datum posledního prodloužení registrace: 8. prosince 2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu