Cuprior 150 mg potahované tablety – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cuprior 150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje trientini tetrahydrochloridum, což odpovídá trientinum 150 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Žlutá podlouhlá potahovaná tableta velikosti 16 mm x 8 mm s půlicí rýhou na každé straně.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Cuprior je indikován k léčbě Wilsonovy choroby u dospělých, dospívajících a dětí ve věku ≥ 5 let, kteří netolerují léčbu D-penicilaminem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit výhradně odborný lékař, který má zkušenosti s léčbou Wilsonovy choroby.

Dávkování

Zahajovací dávka obvykle odpovídá nejnižší dávce z rozmezí a následně je třeba ji upravit podle klinické odpovědi u daného pacienta (viz bod 4.4).

Dospělí

Doporučená dávka se pohybuje od 450 do 975 mg (3 až 6 a půl potahované tablety) za den rozdělených do 2 až 4 dávek.

Pediatrická populace

Zahajovací dávka u dětí je nižší než u dospělých, závisí na věku a lze ji spočítat na základě tělesné hmotnosti. Dávka se má následně upravit podle klinické odpovědi dítěte (viz bod 4.4).

Děti a dospívající (≥ 5 let až 18 let)

Dávka se obvykle pohybuje od 225 mg do 600 mg za den (1 a půl až 4 potahované tablety) rozdělených do 2 až 4 dávek.

Děti ve věku < 5 let

Bezpečnost a účinnost trientinu u dětí ve věku < 5 let věku nebyla dosud stanovena. Léková forma není vhodná pro podávání u dětí ve věku < 5 let.

Doporučené dávky přípravku Cuprior jsou vyjádřeny jako mg báze trientinu (tj. nikoliv v mg trientin-tetrahydrochloridu).

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů není úprava dávky nutná.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou omezené informace. U těchto pacientů není vyžadována žádná specifická úprava dávky (viz bod 4.4).

Způsob podání

Přípravek Cuprior je určen k perorálnímu podání. Potahované tablety je třeba zapíjet vodou. Potahovanou tabletu s půlicí rýhou lze rozdělit na dvě stejné poloviny, pokud je to třeba, aby bylo dosaženo přesnější dávky nebo aby se usnadnilo podání.

Důležité je, že se přípravek Cuprior podává na lačný žaludek, nejméně jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle a nejméně jednu hodinu od podání jakéhokoliv jiného léčivého přípravku, jídla nebo mléka (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při změně léčby u pacienta, který dříve užíval jinou lékovou formu trientinu, se doporučuje opatrnost, protože dávky vyjádřené jako báze trientinu nemusejí být ekvivalentní (viz bod 4.2).

Trientin je chelátotvorné činidlo, u nějž bylo zjištěno, že snižuje sérovou hladinu železa. V případě anémie z nedostatku železa může být nutná suplementace železa, které je třeba podávat v jinou dobu (viz bod 4.5).

Kombinace trientinu se zinkem se nedoporučuje. O současném podávání existuje jen omezené množství informací a nelze z nich vyvodit žádná konkrétní doporučení týkající se dávky.

U pacientů, kteří byli dříve léčeni D-penicilaminem, byly během následné léčby trientinem hlášeny reakce podobné lupusu, není však možné určit, zda zde existuje kauzální souvislost s trientinem.

Sledování

Je třeba, aby pacienti léčení přípravkem Cuprior byli pod pravidelným lékařským dohledem a byla u nich monitorována odpovídající kontrola příznaků a hladiny mědi, aby bylo možné optimalizovat dávku (viz bod 4.2).

Cílem udržovací léčby je udržovat hladinu volné mědi v séru v rámci přijatelného rozmezí. Nejspolehlivějším ukazatelem pro monitorování léčby je stanovení volné mědi v séru, která se vypočítá jako rozdíl mezi celkovou mědí a mědí vázanou na ceruloplazmin (normální hladina volné mědi v séru je obvykle 100 až 150 mikrogramů/l).

V průběhu léčby je možné provádět měření vylučování mědi močí. Vzhledem k tomu, že chelátotvorná léčba vede ke zvýšení hladiny mědi v moči, nemusí/nebude přesně odrážet přetížení organismu mědí, ale může být využitelným měřítkem dodržování léčby.

Na začátku chelátotvorné léčby může dojít z důvodu nadbytku volné mědi v séru během počáteční odpovědi na léčbu ke zhoršení klinických příznaků, včetně zhoršení neurologického nálezu. Pro optimalizaci dávky nebo případnou úpravu léčby je třeba pečlivé monitorování.

Zvláštní populace

Nadměrná léčba s sebou nese riziko deficience mědi. Je třeba monitorovat projevy nadměrné léčby, zejména v období, kdy se může potřeba mědi měnit, jako je např. v těhotenství (viz bod 4.6) a u dětí, kde jsou nutné kontroly odpovídající hladiny mědi z důvodu zajištění správného růstu a duševního vývoje.

Je třeba, aby pacienti s poruchou funkce ledvin léčení trientinem byli stále pod pravidelným lékařským dohledem, a to z důvodu kontroly příznaků a hladiny mědi. U těchto pacientů se také doporučuje přísné monitorování funkce ledvin (viz bod 4.2).

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Bylo zjištěno, že trientin snižuje sérovou hladinu železa, zřejmě z důvodu snížení jeho absorpce, a může být nutná supĺementace železa. Vzhledem k tomu, že železo a trientin mohou navzájem inhibovat svoji absorpci, je třeba potravinové doplňky obsahující železo podávat až po uplynutí nejméně dvou hodin po podání trientinu.

Protože se trientin po perorálním podání špatně vstřebává a hlavní mechanismus jeho účinku vyžaduje systémovou expozici (viz bod 5.1), je důležité, aby byly potahované tablety podány na lačný žaludek nejméně jednu hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle a nejméně jednu hodinu od podání jakéhokoliv jiného léčivého přípravku, jídla nebo mléka (viz bod 4.2). To maximalizuje absorpci trientinu a snižuje pravděpodobnost vazby léčivého přípravku na kovy v gastrointestinálním traktu. Nebyly však provedeny žádné studie interakcí s jídlem a rozsah účinku jídla na systémovou expozici trientinu tudíž není znám.

I když neexistují žádné důkazy o tom, že by antacida na bázi vápníku nebo hořčíku narušovala účinnost trientinu, je správným postupem jejich podání oddělit.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání trientinu těhotným ženám jsou omezené.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, která byla pravděpodobně výsledkem deficience mědi navozené trientinem (viz bod 5.3).

Přípravek Cuprior se má podávat v těhotenství pouze po pečlivém zvážení přínosů v porovnání s riziky léčby u konkrétní pacientky. Faktory, které je třeba posoudit, zahrnují rizika spojená se samotným onemocněním, rizika alternativní léčby, která je k dispozici, a možné teratogenní účinky trientinu (viz bod 5.3).

Vzhledem k tomu, že měď je nezbytná pro správný růst a duševní vývoj, mohou být nutné úpravy dávky, aby se zajistilo, že plod nebude trpět deficiencí mědi. Nezbytné je pečlivé monitorování pacientky (viz bod 4.4).

Těhotenství je nutné pečlivě sledovat, aby se zachytily možné abnormality plodu, a v průběhu celého těhotenství je třeba hodnotit sérovou hladinu mědi u matky. Podávanou dávku trientinu je třeba upravovat, aby se sérová hladina mědi udržovala v rámci normálního rozmezí.

U dětí, které se narodí matkám léčeným trientinem, je třeba v případě potřeby monitorovat sérovou hladinu mědi.

Kojení

Není známo, zda se trientin vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Cuprior.

Fertilita

Není známo, zda má trientin účinek na lidskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Cuprior nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem trientinu je nauzea. Během léčby se může objevit těžká anémie z nedostatku železa a závažná kolitida.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Při použití trientinu k léčbě Wilsonovy choroby byly hlášeny následující nežádoucí účinky. Frekvence výskytu jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příležitostně byly hlášeny případy předávkování trientinem. V případech užití do 20 g báze trientinu nebyly hlášeny žádné zjevné nežádoucí účinky. Velké předávkování 40 g báze trientinu mělo za následek přechodnou závrať a zvracení bez dalších hlášených klinických následků nebo významných biochemických abnormalit.

Pro akutní předávkování trientinem neexistuje žádné antidotum.

Chronická nadměrná léčba může vést k deficienci mědi a reverzibilní sideroblastické anémii. Nadměrná léčba a nadměrné vylučování mědi lze monitorovat podle hodnot exkrece mědi močí a mědi vázané na jiné látky než celuroplazmin. Pro optimalizaci dávky nebo případnou úpravu léčby je třeba pečlivé monitorování (viz bod 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX12.

Mechanismus účinku

Trientin je chelátotvorné činidlo k vyvazování mědi, jeho hlavním mechanismem účinku je eliminace absorbované mědi z organismu prostřednictvím tvorby stabilních komplexů, které jsou poté vylučovány močí. Trientin může také vyvazovat měď v gastrointestinálním traktu a inhibovat tak absorpci mědi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absorpce trientinu po perorálním podání je u pacientů s Wilsonovou chorobou nízká a variabilní. Farmakokinetický profil přípravku Cuprior byl hodnocen po jediné perorální dávce 450 mg, 600 mg a 750 mg trientinu u zdravých mužů a žen. Plazmatická hladina trientinu po podání rychle stoupá a mediánu vrcholové hladiny dosáhne po 1,25 až 2 hodinách. Plazmatická koncentrace trientinu poté klesá vícefázovým způsobem, nejprve rychle a poté následuje fáze pomalejší eliminace. Celkový farmakokinetický profil byl podobný u mužů i žen, i když u mužů byla hladina trientinu vyšší.

Distribuce

O distribuci trientinu v orgánech a tkáních existuje jen málo informací.

Biotransformace

Trientin je přeměňován acetylací na dva hlavní metabolity N(1)-acetyltriethylenetetramin (MAT) a N(1),N(10)-diacetyltriethylenetetramin (DAT). MAT se může také podílet na celkové klinické aktivitě přípravku Cuprior, i když podíl MAT na celkovém účinku přípravku Cuprior na hladinu mědi nebyl dosud stanoven.

Eliminace

Trientin a jeho metabolity jsou rychle vylučovány močí, i když po 20 hodinách lze stále zjistit nízkou hladinu trientinu v plazmě. Neabsorbovaný trientin se vylučuje stolicí.

Linearita/nelinearita

Plazmatická expozice u člověka vykázala lineární vztah s perorálními dávkami trientinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje týkající se trientinu prokázaly nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech při systémové expozici podobné expozici při klinickém podávání, a které mohou být důležité pro klinické použití:

Toxicita po opakovaném podávání

Trientin podaný myším v pitné vodě vykázal zvýšený výskyt zánětů plicního intersticia a periportální tukové infiltrace jater. Ve slezině samců byla zjištěna proliferace hematopoetických buněk. U samců byla zaznamenána snížená hmotnost ledvin a živá hmotnost a nižší incidence cytoplazmatické vakuolizace v ledvinách. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla stanovena přibližně na 92 mg/kg/den u samců a 99 mg/kg/den u samic. U potkanů, kterým byly podávány perorální dávky trientinu 600 mg/kg/den po dobu 26 týdnů, z histopatologického vyšetření vyplynula incidence závislá na dávce a závažnost fokální chronické intersticiální pneumonitidy spojené s fibrózou alveolární stěny. Mikroskopické změny v plicích byly posouzeny jako známky perzistentní zánětlivé reakce nebo perzistentního toxického účinku na alveolární buňky. Vzhledem k tomu, že trientin vykazuje iritační účinky, odhadovalo se, že pozorovanou chronickou intersticiální pneumonitidu lze vysvětlit cytotoxickým účinkem trientinu po akumulaci v epiteliálních buňkách bronchiolů a v alveolárních pneumocytech. Tyto nálezy nebyly reverzibilní. Hladina NOAEL u potkanů byla stanovena na 50 mg/kg/den u samic, přičemž u samců nebyla stanovena. Psi, kterým byly podávány perorální dávky trientinu až do 300 mg/kg/den, vykázali ve studiích toxicity po opakovaném podávání neurologické a/nebo muskuloskeletální klinické příznaky (poruchy chůze, ataxie, slabost končetin, třes těla), které jsou přičítány depleci mědi v důsledku účinku trientinu. Hladina NOAEL byla stanovena na 50 mg/kg/den, což vedlo k dosažení hranic bezpečnosti asi u 4 samců a u 17 samic vůči terapeutické expozici u člověka.

Genotoxicita

Celkově vykázal trientin pozitivní výsledky ve studiích genotoxicity in vitro, včetně Amesova testu a testů genotoxicity na savčích buňkách. V testu tvorby mikrojader u myší in vivo byl ale trientin negativní.

Reprodukční a vývojová toxicita

Když byli hlodavci krmeni po celou dobu březosti stravou obsahující trientin, bylo zjištěno zvýšení výskytu resorpce a abnormálních plodů v termínu v závislosti na dávce. Účinky mohou být dány deficiencí mědi a zinku navozenou trientinem.

Lokální snášenlivost

Na základě údajů in silico lze předpokládat, že trientin vykazuje iritační a senzibilizační vlastnosti. Byly hlášeny pozitivní výsledky maximalizačních testů senzibilizačního potenciálu u morčat.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mannitol

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Glycerol-dibehenát

Potah tablety

Polyvinylalkohol

Mastek

Oxid titaničitý (E 171)

Glycerol-monooktanodekanoát (typ I)

Žlutý oxid železitý (E 172)

Natrium-lauryl-sulfát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

oPA/Al/PVC//Al blistry, z nichž každý obsahuje 8 potahovaných tablet. Velikost balení: 72 nebo 96 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orphalan

226 Boulevard Voltaire

75011 Paris

Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1199/001 72 potahovaných tablet

EU/1/17/1199/002 96 potahovaných tablet

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. září 2017

Datum posledního prodloužení registrace: 17. srpna 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.