Galafold 123 mg tvrdé tobolky – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Galafold 123 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje migalastatum 123 mg ve formě migalastati hydrochloridum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tvrdá tobolka velikosti 2 (6,4 x 18,0 mm) s neprůhledným modrým víčkem a neprůhledným bílým tělem s označením „A1001“ vytištěným černým inkoustem obsahující bílý až světle hnědý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Galafold je indikován k dlouhodobé léčbě dospělých a dospívajících ve věku od 12 let s potvrzenou diagnózou Fabryho nemoci (deficit α-galaktosidázy A), kteří vykazují příslušnou mutaci (viz tabulky v bodě 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Galafold musí zahájit a sledovat specializovaný lékař se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou Fabryho nemoci. Přípravek Galafold není určen k současnému užívání s enzymovou substituční terapií (viz bod 4.4).

Dávkování

Doporučené dávkování je 123 mg migalastatu (1 tobolka) užívaného jednou za dva dny ve stejnou denní dobu.

Vynechaná dávka

Přípravek Galafold se nemá užívat ve dvou po sobě následujících dnech. Pokud dojde k úplnému vynechání dávky pro daný den, má si pacient vynechanou dávku přípravku Galafold vzít pouze v případě, že ji užije do 12 hodin od doby, kdy si ji měl jako obvykle vzít. Pokud už uplynulo více než 12 hodin, má pacient pokračovat v užívání přípravku Galafold až další plánovaný den a čas užívání podle režimu dávkování jednou za dva dny.

Zvláštní populace

Starší pacienti

S ohledem na věk není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Užívání přípravku Galafold se nedoporučuje u pacientů s Fabryho nemocí, kteří mají odhadovanou hodnotu GFR nižší než 30 ml/min/1,73 m² (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování přípravku Galafold (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Dospívající ve věku ≥ 12 až < 18 let a s tělesnou hmotností ≥ 45 kg

123 mg migalastatu (1 tobolka) užívaného jednou za dva dny ve stejnou denní dobu (viz bod 5.2).

Děti < 12 let

Bezpečnost a účinnost přípravku Galafold u dětí mladších 12 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Expozice přípravku Galafold se při užití spolu s jídlem snižuje přibližně o 40 % a s kávou o 60 % (viz body 4.5 a 5.2). Pacient nemá jíst a užívat kofein alespoň 2 hodiny před a 2 hodiny po užití přípravku Galafold, tzn. že má být minimálně 4 hodiny nalačno (viz bod 4.5).

Během 4 hodin lačnění je možné pít vodu (čistou, ochucenou, slazenou), ovocné džusy bez dužniny a sycené nápoje bez kofeinu.

Přípravek Galafold je třeba užívat každý druhý den ve stejnou dobu, aby byly zajištěny optimální přínosy pro pacienta.

Tobolky je třeba polykat vcelku. Tobolky se nelámou, nedrtí ani nežvýkají.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů, u nichž byla zahájena léčba migalastatem nebo kteří byli na tuto léčbu převedeni, se doporučuje pravidelně sledovat funkci ledvin, echokardiografické parametry a biochemické markery (každých 6 měsíců). V případě významného klinického zhoršení je nutné zvážit další klinické hodnocení nebo přerušení léčby přípravkem Galafold.

Přípravek Galafold není indikován k použití u pacientů s nepředmětnými mutacemi (viz bod 5.1).

U pacientů léčených tímto přípravkem nebylo zaznamenáno snížení proteinurie.

Použití přípravku Galafold se nedoporučuje u pacientů se závažnou renální insuficiencí definovanou jako odhadovaná hodnota GFR nižší než 30 ml/min/1,73² (viz bod 5.2).

Z omezených údajů vyplývá, že současné podání jedné dávky migalastatu a infuze standardní enzymové substituční terapie zvyšuje expozici agalsidáze až pětkrát. Z této studie rovněž vyplynulo, že agalsidáza

nemá žádný účinek na farmakokinetiku migalastatu. Přípravek Galafold není určen k současnému užívání s enzymovou substituční terapií.

Pediatrická populace

Tobolky migalastatu o síle 123 mg nejsou určeny pro děti (≥ 12 let) s tělesnou hmotností nižší než 45 kg (viz bod 5.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Na základě in vitro údajů migalastat neindukuje CYP1A2, 2B6 či 3A4. Migalastat navíc není inhibitorem ani substrátem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 či 3A4/5. Migalastat není substrátem MDR1 nebo BCRP, ani není inhibitorem lidských efluxních transportérů BCRP, MDR1 nebo BSEP. Rovněž není substrátem pro MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 a OCT2, ani inhibitorem lidských transportérů zpětného vychytávání OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 a MATE2-K.

Účinek jiných léků na migalastat

Současné podávání migalastatu a kofeinu snižuje systémovou expozici migalastatu (AUC a C_max), čímž může dojít k snížení účinnosti přípravku Galafold (viz bod 5.2). Je třeba se vyhýbat souběžnému podávání přípravku Galafold s kofeinem, a to tak, že se kofein nemá užívat po dobu alespoň 2 hodin před a 2 hodiny po užití přípravku Galafold (viz bod 4.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy, které mohou otěhotnět / mužská a ženská antikoncepce

Podávání přípravku Galafold se u žen, které mohou otěhotnět a které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Galafold těhotným ženám jsou omezené. U králíků byla vývojová toxicita zaznamenána pouze u dávek, které jsou pro matku toxické (viz bod 5.3). Podávání přípravku Galafold se v těhotenství nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se přípravek Galafold vylučuje do lidského mateřského mléka. Ukázalo se nicméně, že migalastat se vylučuje do mléka laktujících samic potkanů. Riziko v souvislosti s expozicí migalastatu u kojených dětí tedy nelze vyloučit. Je nutné učinit rozhodnutí, zda přestat kojit, anebo přerušit léčbu přípravkem Galafold, a to s ohledem na přínosy kojení pro dítě ve srovnání s přínosy léčby pro matku.

Fertilita

Účinky přípravku Galafold na fertilitu nebyly u lidí zkoumány. S léčbou migalastatem ve všech hodnocených dávkách byla u samců potkanů asociována přechodná a plně reverzibilní neplodnost. Úplná reverzibilita byla zaznamenána 4 týdny po vysazení dávek. Podobné předklinické výsledky byly zaznamenány v souvislosti s léčbou jinými iminocukry (viz bod 5.3). Migalastad neměl vliv na fertilitu samic potkanů.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Galafold nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějším nežádoucím účinkem byla bolest hlavy, která se vyskytovala přibližně u 10 % pacientů užívajících přípravek Galafold.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny s danou frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence pro každou třídu orgánových systémů.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky přípravku Galafold

* Hlášeno na základě údajů ze sledování po uvedení na trh

Populace dospívajících

Bezpečnostní hodnocení u 21 dospívajících (ve věku 12 až < 18 let a s tělesnou hmotností ≥ 45 kg) vychází z bezpečnostních údajů za 1 rok z otevřené klinické studie AT1001-020, v němž subjekty dostaly stejné dávkování jako dospělí (viz bod 5.2). U dospívajících nebyly ve srovnání s dospělými subjekty pozorovány žádné věkově specifické rozdíly v nežádoucích účincích. Na základě těchto údajů se předpokládá, že četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků budou u dospívajících stejné jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili

podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování se doporučuje všeobecná lékařská péče. Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným v souvislosti s užíváním přípravku Galafold v dávkách do 1 250 mg byla bolest hlavy a v dávkách do 2 000 mg závratě.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX14

Fabryho nemoc je progresivní porucha lysozomálního střádání vázaná na X chromozom, která postihuje muže i ženy. Mutace v genu GLA způsobující Fabryho nemoc mají za následek deficit lysozomálního enzymu α-galaktosidázy A (α-Gal A), který je nezbytný pro metabolismus glykosfingolipidového substrátu (např. GL-3, lyso-Gb₃). Snížená aktivita α-Gal A je tudíž asociována s progresivní akumulací substrátu ve zranitelných orgánech a tkáních, což vede k morbiditě a mortalitě spojené s Fabryho nemocí.

Mechanismus účinku

Některé mutace GLA mohou vyvolávat tvorbu abnormálně složených a nestabilních mutantních forem α-Gal A. Migalastat je farmakologický šaperon navržený pro selektivní a reverzibilní vazbu s vysokou afinitou na aktivní místa některých mutantních forem α-Gal A s genotypy označovanými jako předmětné mutace. Navázání migalastatu stabilizuje tyto mutantní formy α-Gal A v endoplazmatickém retikulu a zprostředkovává jejich řádný transport do lysozomů. Po vstupu do lysozomů obnovuje disociace migalastatu aktivitu α-Gal A, což vede ke katabolismu GL-3 a souvisejících substrátů.

Mutace GLA, které jsou z hlediska léčby přípravkem Galafold předmětné, jsou uvedeny níže v tabulce 2. Zdravotničtí pracovníci naleznou mutace GLA rovněž na adrese www.galafoldamenabilitytable.com.

Uvedené změny nukleotidů znamenají potenciální změny sekvence DNA, jejichž výsledkem jsou mutace aminokyselin. Mutace aminokyselin (změna sekvence proteinů) je při stanovení významu nejdůležitější. Pokud je dvojitá mutace přítomna na stejném chromozomu (u mužů i u žen), je pacient způsobilý pro léčbu, pokud je dvojitá mutace uvedena v tabulce 2 v rámci jedné položky (např. D55V/Q57L). Pokud je dvojitá mutace přítomna na různých chromozomech (pouze u žen), je pacientka způsobilá pro léčbu, pokud je v tabulce 2 uvedena kterákoli z daných dvou mutací.

Farmakodynamické účinky

Léčba přípravkem Galafold ve farmakodynamických studiích fáze 2 obvykle vedla u většiny pacientů ke zvýšení endogenní aktivity α-Gal A v bílých krvinkách, v kůži a ledvinách. U pacientů s předmětnými mutacemi došlo ke snížení hladin GL-3 v moči a intersticiálních kapilárách ledvin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Galafold byla hodnocena ve dvou pivotních klinických studiích fáze 3 a ve dvou otevřených prodloužených klinických studiích. Všichni pacienti užívali doporučenou dávku 123 mg přípravku Galafold každý druhý den.

První klinická studie fáze 3 (ATTRACT) byla randomizovaná, otevřená studie s účinným srovnávacím přípravkem, která hodnotila účinnost a bezpečnost přípravku Galafold ve srovnání s enzymovou substituční terapií (agalsidáza beta, agalsidáza alfa) u 52 pacientů mužského i ženského pohlaví s Fabryho nemocí a předmětnými mutacemi, kteří před zařazením do klinické studie podstoupili enzymovou substituční terapii (klinická studie u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií). Klinická studie byla rozdělena do dvou fází. Během první fáze (18 měsíců) byli pacienti, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, randomizováni do skupiny převedené z enzymové substituční terapie na přípravek Galafold nebo do skupiny pokračující v enzymové substituční terapii. Druhou fází bylo volitelné 12měsíční otevřené prodloužení, ve kterém dostávali všichni pacienti přípravek Galafold.

Druhá klinická studie fáze 3 (FACETS) byla 6měsíční, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie (až do 6. měsíce) s 18měsíční otevřenou fází, která hodnotila účinnost a bezpečnost přípravku Galafold u 50 pacientů mužského i ženského pohlaví s Fabryho nemocí a předmětnými mutacemi, kteří v minulosti enzymovou substituční terapii buď nepodstoupili, nebo tuto léčbu přestali užívat po dobu alespoň 6 měsíců (studie u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií).

První otevřená prodloužená klinická studie (AT1001-041) zahrnovala pacienty ze studií fáze 2 a 3 a už byla dokončena. Průměrná délka expozice účinkům obchodované dávky migalastatu 123 mg jednou denně u pacientů, kteří studii AT1001-041 dokončili, byla 3,57 (± 1,23) roku (n = 85). Maximální délka expozice byla 5,6 let.

Druhé otevřené prodloužené klinické studie (AT1001-042) se účastnili pacienti, kteří buď do ní byli převedeni z otevřené prodloužené studie AT1001-041 nebo přímo ze studie ATTRACT fáze 3. Průměrná délka expozice účinkům obchodované dávky přípravku Galafold 123 mg každý druhý den u pacientů v této studii byla 32,3 (± 12,3) měsíce (n = 82). Maximální délka expozice byla 51,9 měsíce.

Funkce ledvin

V klinické studii u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, zůstala funkce ledvin stabilní až po dobu 18 měsíců léčby přípravkem Galafold. Průměrná anualizovaná rychlost změny eGFR_CKD-

_EPI byla -0,40 ml/min/1,73 m² (95% CI: -2,272, 1,478; n=34) ve skupině léčené přípravkem Galafold ve srovnání s -1,03 ml/min/1,73 m² (95% CI: -3,636, 1,575; n=18) ve skupině léčené enzymovou substituční terapií. Průměrná anualizovaná četnost změny od výchozího stavu v eGFR_CKD-EPI u pacientů léčených po dobu 30 měsíců přípravkem Galafod byla -1,72 ml/min/1,73m² (95% CI: -2,653, -0,782; n=31).

V klinické studii u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií a v otevřené prodloužené fázi studie zůstala funkce ledvin stabilní po dobu max. 5 let léčby přípravkem Galafold. Po průměrně 3,4 letech léčby dosahovala průměrná anualizovaná rychlost změny eGFR_CKD-EPI

hodnoty -0,74 ml/min/1,73 m² (95% CI: -1,89, 0,40; n = 41). V průběhu úvodní 6měsíční placebem kontrolované fáze nebyly zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly.

Údaje pro anualizovanou rychlost změny eGFR_CKD-EPI byly sloučeny od pacientů dosud neléčených enzymovou substituční terapií a pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, s předmětnými mutacemi; výsledky ukázaly trvanlivost stabilizace renálních funkcí po dobu až 8,6 roku pro anualizovanou rychlost změny. Po průměrné době trvání 5,2 roku měli pacienti dosud neléčení enzymovou substituční terapií průměrnou anualizovanou rychlost změny oproti výchozímu stavu -1,71 ml/min/1,73 m² (95% CI: -2,83, -0,60; n = 47). Po průměrné době trvání 4,3 roku měli pacienti, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, střední anualizovanou rychlost změny oproti výchozímu stavu -1,78 ml/min/1,73 m² (95% CI: -3,76, 0,20; n = 49).

Index hmoty levé komory (LVMi)

V klinické studii u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, došlo po 18 měsících léčby přípravkem Galafold ke statisticky významnému snížení indexu LVMi (p < 0,05). Počáteční hodnoty byly 95,3 g/m² pro rameno přípravku Galafold a 92,9 g/m² pro rameno ERT a průměrná změna oproti výchozímu stavu v ukazateli LVMi v měsíci 18 byla -6,6 (95% CI: -11,0, -2,1; n=31) pro přípravek Galafold a -2,0 (95% CI: -11,0, 7,0; n=13) pro ERT. Změna LVMi (g/m²) od počátku do 18. měsíce studie u pacientů s hypertrofií levé komory (ženy s počáteční hodnotou LVMi > 95 g/m² a muži s počáteční hodnotou LVMi > 115 g/m²) dosahovala -8,4 (95% CI: -15,7, 2,6; n=13) při léčbě přípravkem Galafold a 4,5 (95% CI: -10,7, 18,4; n=5) při enzymové substituční terapii. Po 30 měsících léčby přípravkem Galafold byla průměrná změna LVMi od počátku -3,8 (95% CI: -8,9, 1,3; n=28) a průměrná změna LVMi od počátku u pacientů s hypertrofií levé srdeční komory při výchozím stavu byla -10,0 (95% CI: -16,6, -3,3; n=10).

V klinické studii u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií vedla léčba přípravkem Galafold ke statisticky významnému snížení LVMi (p < 0,05), přičemž průměrná změna počáteční hodnoty LVMi dosahovala 18. až 24. měsíc studie -7,7 (95% CI: -15,4, -0,01; n=27). Po sledování v rámci otevřené prodloužené studie dosahovala průměrná změna počáteční hodnoty LVMi 36. měsíc studie -8,3 (95% CI: -17,1, 0,4; n=25) a 48. měsíc studie -9,1 (95% CI: -20,3, 2,0; n = 18). Průměrná změna počáteční hodnoty LVMi 18. a 24. měsíc u pacientů s hypertrofií levé komory na počátku studie (ženy s počáteční hodnotou LVMi > 95 g/m² a muži s počáteční hodnotou LVMi > 115 g/m²) dosahovala -18,6 (95% CI: -38,2, 1,0; n=8). Po sledování v rámci otevřené prodloužené studie průměrná změna počáteční hodnoty LVMi u pacientů s hypertrofií levé komory dosahovala ve 36. měsíci studie -30,0 (95% CI: -57,9, -2,2; n = 4) a ve 48. měsíci studie -33,1 (95% CI: -60,9, -5,4; n=4). V průběhu úvodní 6měsíční placebem kontrolované fáze nebyly zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly LVMi.

Po sledování v rámci otevřené prodloužené klinické studie AT1001-042 měla průměrná změna LVMi od výchozího stavu ve studii AT1001-042 hodnotu 1,2 g/m² (95% CI: -5,3, 7,7; n = 15) u pacientů, kteří již měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, a -5,6 g/m² (95% CI: -28,5, 17,2; n = 4) u pacientů dosud neléčených enzymovou substituční terapií, a to při léčbě pacientů přípravkem Galafold po dobu průměrně 2,4 roku (až 4,0 roky) a 2,9 roku (až 4,3 roku).

Substrát onemocnění

V klinické studii u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, se plazmatické hladiny lyso-Gb₃ mírně zvýšily, ale přetrvávaly nízké u pacientů s předmětnými mutacemi léčenými přípravkem Galafold po dobu 30 měsíců trvání studie. Plazmatické hladiny lyso-Gb₃ také zůstaly nízké u pacientů, kteří byli enzymovou substituční terapií nadále léčeni až po dobu 18 měsíců.

V klinické studii u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií bylo v souvislosti s léčbou přípravkem Galafold u pacientů s předmětnými mutacemi prokázáno statisticky významné snížení plazmatických koncentrací lyso-Gb₃ a inkluzí GL-3 v intersticiálních kapilárách ledvin. Ve srovnání s

placebem (+0,07 ± 0,13; +14 %) bylo u pacientů náhodně vybraných do skupiny léčené přípravkem Galafold ve fázi 1 zaznamenáno v 6. měsíci studie statisticky významné výraznější snížení (±SEM) průměrného ukládání GL-3 v intersticiálních kapilárách (-0,25 ± 0,10; -39 %) (p=0,008). U pacientů náhodně vybraných do skupiny léčené placebem ve fázi 1, kteří byli po 6 měsících převedeni na léčbu přípravkem Galafold (fáze 2), bylo ve 12. měsíci studie rovněž zaznamenáno statisticky významné snížení inkluzí GL-3 v intersticiálních kapilárách (-0,33 ± 0,15; -58 %) (p=0,014). V průběhu 12měsíční léčby přípravkem Galafold bylo u mnoha typů renálních buněk (podocytů, mezangiálních buněk a glomerulárních endoteliálních buněk) pozorováno snížení hladin GL-3.

Smíšené klinické výsledky

V rámci klinické studie u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, ukázaly analýzy smíšených klinických výsledků, které zahrnovaly renální, kardiální a cerebrovaskulární příhody nebo úmrtí, že frekvence příhod zaznamenaná ve skupině léčené přípravkem Galafold byla 29 % v porovnání s 44 % ve skupině léčené enzymovou substituční terapií po dobu 18 měsíců. Frekvence příhod u pacientů léčených přípravkem Galafold po dobu 30 měsíců (32 %) byla podobná jako v 18měsíční fázi.

Výsledky hlášené pacienty – stupnice hodnocení gastrointestinálních příznaků

V klinické studii u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií analýzy stupnice hodnocení gastrointestinálních příznaků prokázaly, že ve srovnání s placebem byla léčba přípravkem Galafold od počátku do 6. měsíce studie asociována se statisticky významným (p < 0,05) zlepšením, pokud jde o průjem a reflux u pacientů, kteří na začátku studie vykazovali příznaky. V průběhu otevřené prodloužené fáze bylo v souvislosti s průjmem a zažívacími potížemi od počátku studie zaznamenáno statisticky významné (p < 0,05) zlepšení a v souvislosti se zácpou zlepšující se trend.

Pediatrická populace

Ve studii AT1001-020, jednoleté, otevřené, nekontrolované multicentrické studii fáze 3b byla hodnocena bezpečnost, farmakokinetika (FK), farmakodynamika (FD) a účinnost léčby migalastatem u 21 dospívajících pacientů s Fabryho nemocí (ve věku od 12 do < 18 let a s tělesnou hmotností ≥ 45 kg), kteří měli předmětné mutace genu kódujícího α-galaktosidázu A (GLA). Subjekty buď dosud nebyly léčeny enzymovou substituční terapií (ERT), nebo ukončily ERT nejméně 14 dnů před screeningem. Průměrný počet let od stanovení diagnózy Fabryho nemoci byl 9,6 (± 4,25) roku.

Po 1 roce byly výsledky účinnosti u dospívajících se stejným režimem dávkování jako pro dospělé konzistentní, co se týče renálních, kardiálních a farmakodynamických výsledků i odpovědí v oblasti pacienty hlášených výsledků. Celková změna průměrné hodnoty (SD) oproti výchozímu stavu v eGFR byla -1,6 (15,4) ml/min/1,73 m² (n = 19). Celková změna průměrné hodnoty (SD) oproti výchozímu stavu pro LVMi byla -3,9 (13,5) g/m² (n = 18). Hodnota LVMi poklesla u 10 subjektů a zvýšila se u 8 subjektů, ale po 12 měsících zůstala u všech subjektů v normálním rozmezí. Výchozí plazmatická hladina lyso-Gb₃ byla 12,00 ng/ml a celková změna průměrné hodnoty (SD) oproti výchozímu stavu v plazmatické hladině lyso-Gb₃ byla 0,06 (32,9) (n = 19). U subjektů neléčených enzymovou substituční terapií bylo pozorováno snížení koncentrace lyso-Gb₃ v plazmě oproti výchozímu stavu (medián -2,23 ng/ml, n = 9) a hladiny zůstaly relativně stabilní u subjektů léčených enzymovou substituční terapií (medián 0,54 ng/ml, n = 10). Ve výsledcích hlášených pacienty nebyly žádné výrazné změny.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Galafold u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě Fabryho nemoci (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost (AUC) jedné perorální dávky 150 mg migalastat-hydrochloridu nebo jedné dvouhodinové intravenózní infuze 150 mg migalastat-hydrochloridu činila přibližně 75 %. Po podání jedné perorální dávky 150 mg roztoku migalastat-hydrochloridu bylo maximální plazmatické koncentrace dosaženo přibližně za 3 hodiny. Plazmatická expozice migalastatu (AUC_0-∞) a C_max vykazovaly nárůst úměrný dávce při perorálních dávkách migalastat-hydrochloridu od 50 do 1 250 mg u dospělých.

Podání migalastatu spolu s jídlem s vysokým obsahem tuku, hodinu před jídlem s vysokým obsahem tuku nebo lehkým jídlem nebo hodinu po podání lehkého jídla vedlo ve srovnání se stavem nalačno k významnému snížení průměrné hodnoty celkové expozice migalastatu (AUC_0-∞) o 37 až 42 % a snížení průměrné hodnoty maximální expozice migalastatu (C_max) o 15 až 40 % (viz bod 4.2).

Ve srovnání s užitím jedné dávky migalastatu s vodou vedlo jeho užití s kávou obsahující přibližně 190 mg kofeinu k výraznému snížení systémové expozice migalastatu (snížení průměrné hodnoty AUC_0-∞ o 55 % a snížení průměrné hodnoty C_max o 60 %). Ve srovnání s vodou nemělo podání kofeinu vliv na rychlost absorpce (t_max) migalastatu. Při užití migalastatu s přírodními (sacharóza) nebo umělými (aspartam nebo acesulfam K) sladidly nebyl pozorován žádný účinek (viz body 4.2 a 4.5).

Distribuce

U zdravých dobrovolníků se objem distribuce (V_z/F) migalastatu po podání rostoucích jednotlivých perorálních dávek (25 až 675 mg migalastat-hydrochloridu) pohyboval v rozmezí od 77 do 133 l, z čehož vyplývá jeho rovnoměrná distribuce do tkání, která převyšuje hodnotu celkové tělesné tekutiny (42 litrů). Po podání [¹⁴C]-migalastat-hydrochloridu v koncentračním rozmezí mezi 1 a 100 μM nebyla zjištěna žádná vazba na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace

Na základě in vivo údajů je migalastat substrátem pro UGT, přičemž se jedná o vedlejší eliminační cestu. Migalastat není substrátem pro P-glykoprotein (P-gP) in vitro a považuje se za nepravděpodobné, že by migalastat podléhal lékovým interakcím s cytochromem P450s. Z farmakokinetické studie u zdravých dobrovolníků mužského pohlaví se 150 mg [¹⁴C]-migalastat-hydrochloridu vyplynulo, že 99 % radioaktivně značené dávky pronikající do plazmy je složeno z nezměněného migalastatu (77 %) a 3 dehydrogenovaných O-glukuronid konjugovaných metabolitů, M1 až M3 (13 %). Přibližně 9 % celkové radioaktivity nebylo možné určit.

Eliminace

Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků mužského pohlaví se150 mg [¹⁴C]-migalastat-hydrochloridu bylo zjištěno, že přibližně 77 % radioaktivně značené dávky proniká do moči, 55 % této dávky se vyloučilo jako nezměněný migalastat a 5 % jako kombinované metabolity M1, M2 a M3. Přibližně 3 % celkové radioaktivity vzorku bylo ve formě neidentifikovaných složek. Přibližně 20 % celkové radioaktivně značené dávky se vyloučilo do stolice, přičemž nezměněná forma migalastatu byla jedinou zkoumanou složkou.

V návaznosti na podání rostoucích jednotlivých perorálních dávek (25 až 675 mg migalastat-hydrochloridu) nebyly pozorovány žádné tendence s ohledem na clearance, CL/F. Při dávce 150 mg byla hodnota CL/F přibližně 11 až 14 l/hodinu. Při podání stejných dávek dosahoval průměrný poločas eliminace (t_1/2) přibližně 3 až 5 hodin.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Přípravek Galafold nebyl zkoumán u pacientů s Fabryho nemocí a GFR nižší než 30 ml/min/1,73 m². Ve studii jedné dávky přípravku Galafold u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří netrpěli Fabryho nemocí, došlo ke zvýšení expozice o 4,3násobek u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné studie. S ohledem na metabolismus a cesty exkrece se nepředpokládá, že snížená funkce jater ovlivňuje farmakokinetiku migalastatu.

Starší pacienti (> 65 let)

Klinické studie přípravku Galafold zahrnovaly nízký počet pacientů ve věku od 65 let. Vliv věku byl hodnocen v populační farmakokinetické analýze plazmatické clearance migalastatu u zkoumané populace pacientů neléčených enzymovou substituční terapií. Rozdíl v clearance mezi pacienty s Fabryho nemocí ve věku ≥ 65 let a < 65 let byl 20 %, což nebylo považováno za klinicky významné.

Pediatrická populace

Farmakokinetika migalastatu byla charakterizována u 20 dospívajících subjektů (12 až < 18 let s tělesnou hmotností ≥ 45 kg) s Fabryho nemocí, kterým bylo podáno stejné dávkování jako dospělým (123mg tobolka migalastatu jednou za dva dny) v otevřené klinické studii fáze 3b (AT1001-020).

Posouzení bioekvivalence expozice bylo simulováno u dospívajících subjektů (12 až < 18 let) s tělesnou hmotností ≥ 45 kg, kterým byl podáván migalastat v dávce 123 mg jednou za dva dny, ve srovnání s dospělými, kterým bylo podáváno stejné dávkování. AUC_tau odvozené z modelu bylo u dospívajících subjektů (12 až < 18 let) podobné expozicím u dospělých.

Pohlaví

Farmakokinetické vlastnosti migalastatu nevykazovaly významné rozdíly mezi pohlavími ve skupině zdravých dobrovolníků ani u pacientů s Fabryho nemocí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Z neklinických údajů získaných na základě studií zkoumajících podání jedné a opakovaných dávek nevyplývá žádné zvláštní riziko pro člověka, s výjimkou přechodné a plně reverzibilní neplodnosti zaznamenané u samců potkanů v souvislosti s léčbou migalastatem. Neplodnost asociovaná s léčbou migalastatem byla hlášena v souvislosti s klinicky relevantními expozicemi. Úplná reverzibilita byla zaznamenána 4 týdny po vysazení dávek. Podobné předklinické výsledky byly zaznamenány v souvislosti s léčbou jinými iminocukry. Ve studii embryo-fetální toxicity u králíků byly v souvislosti s dávkami asociovanými s mateřskou toxicitou pozorovány úmrtí embrya/plodu, pokles průměrné hmotnosti plodu, opožděná osifikace a mírně zvýšená incidence drobných kostních abnormalit.

Ve 104týdenní studii kancerogenity byla u samců zaznamenána zvýšená incidence adenomů z buněk pankreatických ostrůvků u dávek 19krát vyšších než expozice (AUC) v souvislosti s klinicky účinnou dávkou. Jedná se o běžný spontánní nádor u samců potkanů, kteří jsou krmeni ad libitum. S ohledem na neexistenci podobných poznatků u samic, jakož i nálezů ve studiích genotoxicity nebo kancerogenity u myší s Tg.rasH2 a preneoplastických pankreatických nálezů u hlodavců nebo opic se tyto výsledky zaznamenané u samců potkanů nepovažují za související s léčbou a jejich význam pro člověka není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Předbobtnalý škrob (kukuřičný)

Magnesium-stearát

Obal tobolky

Želatina

Oxid titaničitý (E171)

Indigokarmín (E132)

Černý inkoust

Šelak

Černý oxid železitý

Hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC / PCTFE / PVC/Al blistr.

Velikost balení: 14 tobolek.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amicus Therapeutics Europe Limited Block 1, Blanchardstown Corporate Park Ballycoolin Road

Blanchardstown, Dublin

D15 AKK1

Irsko

Tel.: +353 (0) 1 588 0836

Fax: +353 (0) 1 588 6851

e-mail: info@amicusrx.co.uk

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/15/1082/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. května 2016

Datum posledního prodloužení registrace: 11. února 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.