MIGLUSTAT GEN.ORPH - Souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Veanibek 100 mg tvrdé tobolky.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje miglustatum 100 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tvrdé želatinové tobolky velikosti 4 a délce přibližně 14 mm s bílým neprůhledným víčkem i tělem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Veanibek je indikován k perorální léčbě dospělých pacientů s lehkou až středně těžkou formou Gaucherovy choroby typu 1. Přípravek Veanibek lze použít pouze k léčbě pacientů, pro které není vhodná enzymatická substituční terapie (viz bod 4.4 a 5.1).

Přípravek Veanibek je indikován k léčbě progredujících neurologických projevů u dospělých a pediatrických pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C (viz body 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být vedena lékařem, který má zkušenosti s léčbou Gaucherovy choroby, resp. Niemannovy-Pickovy choroby typu C.

Dávkování

Dávkování u Gaucherovy choroby typu 1

Dospělí

Doporučená úvodní dávka k léčbě dospělých pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 je 100 mg třikrát denně.

Kvůli průjmům může být u některých pacientů nutné dočasné snížení dávky na 100 mg jednou nebo dvakrát denně.

Pediatrická populace

Účinnost miglustatu u dětí a dospívajících ve věku 0-17 let s Gaucherovou chorobou typu 1 nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Dávkování u Niemannovy-Pickovy choroby typu C

Dospělí

Doporučená dávka k léčbě dospělých pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C je 200 mg třikrát denně.

Pediatrická populace

Doporučená dávka k léčbě dospívajících (od 12 let) s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C je 200 mg třikrát denně.

Dávkování u pacientů mladších 12 let je třeba upravit na základě plochy povrchu těla následujícím způsobem:

Tabulka 1 - Pediatrická populace

U některých pacientů je nutné dočasné snížení dávky vzhledem k průjmu.

Prospěch léčby miglustatem pro pacienta je třeba pravidelně vyhodnocovat (viz bod 4.4).

S použitím miglustatu u pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C mladších 4 let jsou pouze omezené zkušenosti.

Zvláštní populace

Starší pacienti

K dispozici nejsou žádné zkušenosti s použitím miglustatu pacientů starších 70 let.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetické údaje naznačují zvýšenou systémovou expozici miglustatu u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů s upravenou clearance kreatininu 50–70 ml/min/1,73 m² musí být podávání zahájeno dávkou 100 mg dvakrát denně u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 a dávkou 200 mg dvakrát denně (upravenou vzhledem k ploše tělesného povrchu v případě pacientů mladších 12 let) u pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C.

U pacientů s upravenou clearance kreatininu 30–50 ml/min/1,73 m² musí být podávání zahájeno dávkou jednou 100 mg jednou denně u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 a dávkou 100 mg dvakrát denně (upravenou vzhledem k ploše tělesného povrchu v případě pacientů mladších 12 let) u pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C. Použití u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m²) se nedoporučuje (viz bod 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyl miglustat hodnocen.

Způsob podání

Perorální podání

Miglustat se může užívat s jídlem i bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Třes

Přibližně 37 % pacientů v klinických studiích s Gaucherovou chorobou typu 1 a 58 % pacientů v klinické studii s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C udávalo třes během léčby. Tento třes byly u typu 1 Gaucherovy choroby popsán jako zvýrazněný fyziologický třes rukou. Třes obvykle začal během prvního měsíce léčby a v mnoha případech odezněl po 1 až 3 měsících pokračování léčby. Snížení dávky může třes zlepšit obvykle během několika dní, ale někdy může být nezbytné přerušení léčby.

Poruchy gastrointestinálního traktu

Gastrointestinální příhody, zejména průjem, byly pozorovány u více než 80 % pacientů, ať už na začátku léčby nebo intermitentně v průběhu léčby (viz bod 4.8). Mechanismem je nejpravděpodobněji inhibice střevních disacharidáz, jako je sacharáza-isomaltáza v gastrointestinálním traktu, což vede ke snížené absorpci disacharidů z potravy. V klinické praxi bylo pozorováno, že miglustatem navozené gastrointestinální příhody reagují na individualizovanou úpravu diety (například na snížení příjmu sacharózy, laktózy a jiných sacharidů), na užívání miglustatu mezi jídly a/nebo na přípravky k léčbě průjmu, jako loperamid. U některých pacientů může být nutné dočasné snížení dávky. Pacienti s chronickým průjmem nebo jinými přetrvávajícími gastrointestinálními příhodami, které nereagují na tyto zásahy, mají být vyšetřeni podle klinické praxe. Miglustat nebyl hodnocen u pacientů s anamnézou významného gastrointestinálního onemocnění, včetně zánětlivého onemocnění střev.

U pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C léčených přípravkem Veanibek byly po uvedení přípravku na trh hlášeny případy Crohnovy choroby. Gastrointestinální poruchy jsou častými nežádoucími účinky přípravku Veanibek. Proto je třeba zvážit možnost Crohnovy choroby u pacientů s chronickým průjmem a/nebo bolestí břicha, kteří nereagují na zásahy, nebo v případě klinického zhoršení.

Vliv na spermatogenezi

. Pacienti mužského pohlaví mají během léčby přípravkem miglustat a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení používat spolehlivé metody antikoncepce. Před pokusem o početí se má léčba přípravkem miglustat ukončit a po dobu dalších 3 měsíců se má používat spolehlivá metoda antikoncepce (viz body 4.6 a 5.3). Studie na potkanech ukázaly, že miglustat nepříznivě ovlivňuje spermatogenezi, parametry spermatu a snižuje fertilitu (viz body 4.6 a 5.3).

Zvláštní populace

Kvůli omezeným zkušenostem musí být miglustat opatrně používán u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater. Je úzký vztah mezi renální funkcí a clearance miglustatu, přičemž expozice miglustatu je nápadně zvýšena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). V této době neexistují u těchto pacientů dostatečné klinické zkušenosti, aby mohlo být stanoveno doporučení týkající se dávkování. Použití miglustatu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m²) se nedoporučuje.

Gaucherova choroba typu 1

Ačkoliv u dosud neléčených pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 nebylo provedeno žádné přímé srovnání s enzymatickou substituční terapií (Enzyme Replacement Therapy, ERT), neexistuje důkaz o tom, že by miglustat byl prospěšnější v účinnosti a bezpečnosti než ERT. ERT je standardem péče pro pacienty, kteří vyžadují léčbu Gaucherovy choroby typu 1 (viz bod 5.1). Účinnost a bezpečnost miglustatu nebyla specificky hodnocena u pacientů s těžkou formou Gaucherovy choroby.

Vzhledem k vysoké prevalenci nedostatku vitaminu B₁₂ u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 se doporučují pravidelné kontroly hladiny vitamínu B₁₂.

U pacientů léčených miglustatem byly hlášeny případy periferní neuropatie s nebo bez souběžných stavů, jako jsou nedostatek vitaminu B₁₂ a monoklonální gamapatie. Periferní neuropatie se zdá být častější u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 ve srovnání s celkovou populací. Všichni pacienti musí podstoupit před zahájením léčby a dále opakovaně v průběhu léčby neurologické vyšetření.

U pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 se doporučuje sledování počtu krevních destiček. U pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1, kteří přešli z ERT na miglustat, bylo pozorováno mírné snížení počtu krevních destiček bez spojitosti s krvácením.

Niemannova-Pickova choroba typu C

Přínos léčby neurologických projevů pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C miglustatem se má pravidelně vyhodnocovat, například každých 6 měsíců: pokračování léčby se má přehodnotit po uplynutí alespoň jednoho roku léčby miglustatem.

U některých pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C léčených miglustatem byla pozorována mírná snížení počtu krevních destiček bez souvislosti s krvácením. Z pacientů zahrnutých do klinické studie mělo 40 až 50 % počty krevních destiček pod spodní mezí normálních hodnot na začátku léčby. U těchto pacientů se doporučuje sledování počtu krevních destiček.

Zpomalení růstu u pediatrické populace

U některých pediatrických pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C byl v časné fázi léčby miglustatem hlášen zpomalený růst, kde počáteční snížený přírůstek tělesné hmotnosti může být doprovázen nebo následován sníženým přírůstkem tělesné výšky. V průběhu léčby miglustatem se má u pediatrických pacientů a dospívajících monitorovat růst; rovnováha mezi prospěchem a rizikem léčby se má u jednotlivých pacientů opakovaně hodnotit a na jejím základě zvážit další pokračování léčby.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tvrdé tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Omezené údaje naznačují, že současné podávání miglustatu a enzymatické substituce imiglucerázou u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 může mít za následek snížené působení miglustatu (v malé studii paralelních skupin bylo pozorováno snížení přibližně o 22 % u C_max a o 14 % u AUC). Tato studie také naznačuje, že miglustat nemá žádný nebo pouze omezený vliv na farmakokinetiku imiglucerázy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Dostatečné údaje o podávání miglustatu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly maternální a embryofetální toxicitu, včetně sníženého embryofetálního přežití (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známé. Miglustat prostupuje placentou a nemá být užíván v těhotenství.

Kojení

Není známo, zda je miglustat vylučován do mateřského mléka. Přípravek Veanibek se nemá užívat během kojení.

Fertilita

Studie na potkanech prokázaly, že miglustat negativně ovlivňuje parametry spermatu (motilita a morfologie), čímž snižuje fertilitu (viz body 4.4 a 5.3).

Antikoncepce u můžu a žen

Ženy v reprodukčním věku mají používat účinnou antikoncepci. Pacienti mužského pohlaví mají během léčby přípravkem Veanibek a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení používat spolehlivé metody antikoncepce (viz body 4.4 a 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Miglustat má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Jako častý nežádoucí účinek byla hlášena závrať. Pacienti se závratí nesmí řídit dopravní prostředky ani obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky, které byly hlášeny v klinických studiích s miglustatem, byly průjem, flatulence, bolest břicha, váhový úbytek a třes (viz bod 4.4). Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem hlášeným při léčbě miglustatem v klinických studiích byla periferní neuropatie (viz bod 4.4).

V 11 klinických studiích bylo miglustatem léčeno 247 pacientů pro různé indikace dávkami 50–200 mg třikrát denně, v průměru po dobu 2,1 roku. Z těchto pacientů mělo 132 Gaucherovu chorobu typu 1 a 40 pacientů mělo Niemannovu-Pickovu chorobu typu C. Nežádoucí účinky byly obecně mírné až středně závažné a vyskytovaly se s podobnou frekvencí u všech indikací a testovaných dávek.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky z klinických studií a ze spontánních hlášení vyskytující se u > 1 % pacientů jsou uvedeny v tabulce podle třídy orgánových systémů a četnosti (velmi časté: ≥ 1/10, časté: ≥ 1/100 až < 1/10, méně časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100, vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000, velmi vzácné: < 1/10 000). V každé skupině četnosti se nežádoucí účinky uvádějí v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 2 - Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků

Váhový úbytek byl hlášen u 55 % pacientů. Nejvyšší prevalence byla pozorována mezi

1. 6. a 12. měsícem.

Miglustat byl hodnocen v indikacích, u kterých některé příhody hlášené jako nežádoucí účinky, jako jsou neurologické a neuropsychologické příznaky/známky, kognitivní dysfunkce a trombocytopenie, mohly být též následkem základních onemocnění.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Akutní příznaky předávkování nebyly zjištěny. Miglustat byl v klinických studiíchu HIV pozitivních pacientů podáván v dávkách do 3 000 mg/den po dobu až šesti měsíců. Pozorované nežádoucí účinky zahrnovaly granulocytopenii, závratě a parestezie. U podobné skupiny pacientů, kteří dostávali 800 mg/den nebo vyšší dávku, byly pozorovány rovněž leukopenie a neutropenie.

Opatření

V případě předávkování se doporučuje obecná lékařská péče.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolizmus, jiná léčiva, trávicí trakt a metabolizmus, různá léčiva, ATC kód: A16AX06

Klinická účinnost a bezpečnost

Gaucherova choroba typu 1

Gaucherova choroba je vrozená metabolická porucha, způsobená selháním degradace glukosylceramidu, mající za následek lysozomální střádání glukosylceramidu a z toho plynoucí širokou patologií. Miglustat je inhibitorem glukosylceramidsyntázy, enzymu odpovědného za první krok v syntéze většiny glykolipidů. Glukosylceramidsyntáza jein vitro inhibována miglustatem s IC₅₀ 20-37 µM. Navíc bylo inhibiční působení na nelysosomální glykosylceramidázy prokázáno experimentálně in vitro. Toto inhibiční působení na glukosylceramidsyntázu je základním principem léčby Gaucherovy choroby zaměřené na redukci substrátu.

Pivotní studie s miglustatem byla provedena u pacientů, kteří nemohli nebo nechtěli podstoupit léčbu ERT. Důvody pro nepodstoupení ERT zahrnovaly zátěž nitrožilních infuzí a nesnadnost žilního přístupu. Do této 12měsíční nesrovnávací studie bylo zařazeno dvacet osm pacientů s lehkou až středně těžkou formou Gaucherovy choroby typu 1, z nichž 22 pacientů studii dokončilo. Ve dvanáctém měsíci činilo průměrné zmenšení objemu jater 12,1 % a průměrné zmenšení objemu sleziny 19,0 %. Bylo zaznamenáno zvýšení koncentrace hemoglobinu v průměru o 0,26 g/dl a zvýšení počtu krevních destiček v průměru o 8,29 × 10⁹/l. Osmnáct pacientů poté pokračovalo v léčbě miglustatem podle dobrovolného, rozšířeného protokolu. Klinický přínos byl u třinácti pacientů hodnocen ve 24. a 36. měsíci. Po 3 letech kontinuální léčby miglustatem bylo průměrné zmenšení objemu jater 17,5 % a sleziny 29,6 %. Průměrné zvýšení počtu krevních destiček dosáhlo 22,2 × 10⁹/l a průměrné zvýšení koncentrace hemoglobinu dosáhlo 0,95 g/dl.

Ve druhé otevřené kontrolované studii bylo 36 pacientů, kteří byli minimálně 2 roky léčeni ERT, randomizováno do tří terapeutických skupin: pokračování v léčbě imiglucerázou, imigluceráza v kombinaci s miglustatem, anebo převedení na miglustat. Tato studie byla prováděna po dobu 6měsíčního randomizovaného porovnávání s následujícím 18měsíčním prodloužením, při kterém všichni pacienti dostávali miglustat jako monoterapii. Během prvních 6 měsíců byly objemy jater a sleziny a hladiny hemoglobinu u pacientů, kteří byli převedeni na miglustat, nezměněny. U některých pacientů došlo nicméně ke snížení počtu krevních destiček a zvýšení aktivity chitotrioxidázy, což naznačuje, že monoterapie miglustatem nemusí udržet stejnou kontrolu nad aktivitou onemocnění u všech pacientů. V léčbě nadále pokračovalo 29 pacientů. Ve srovnání s hodnotami po 6 měsících zůstala kontrola onemocnění po 18 a 24 měsících monoterapie miglustatem beze změny (u 20 resp. 6 pacientů). Po přechodu na monoterapii miglustatem nedošlo u žádného pacienta ke zhoršení Gaucherovy choroby typu 1.

Ve dvou výše zmíněných studiích byla použita celková denní dávka 300 mg miglustatu podaná ve třech rozdělených dávkách. Další studie s monoterapií byla provedena u 18 pacientů s celkovou denní dávkou 150 mg a výsledky, ve srovnání s celkovou denní dávkou 300 mg, naznačují sníženou účinnost.

Otevřená, nekomparativní dvouletá studie zahrnula 42 pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1, kteří byli léčeni nejméně 3 roky ERT a kteří splňovali kritéria stabilní nemoci po dobu nejméně 2 let. Pacienti byli převedeni na monoterapii miglustatem v dávce 100 mg třikrát denně. Výchozí hodnoty objemu jater (primární proměnná účinnosti) se do konce léčby nezměnily. Šest pacientů léčbu miglustatem předčasně ukončilo kvůli potenciálnímu zhoršení choroby, jak bylo ve studii definováno. Třináct pacientů ukončilo léčbu kvůli nežádoucí příhodě. Mezi začátkem a koncem studie byla pozorována malá průměrná snížení hladiny hemoglobinu [–0,95 g/dl (95% interval spolehlivosti: –1,38; –0,53)] a počtu krevních destiček [-44,1 × 10⁹/l (95% interval spolehlivosti: –57,6; –30,7)]. Dvacet čtyři měsíců léčby miglustatem dokončil dvacet jeden pacient. Z nich 18 bylo na začátku ve stanovených terapeutických cílech ohledně objemu jater a sleziny, hladiny hemoglobinu a počtu krevních destiček, přičemž 16 pacientů za 24 měsíců zůstalo v mezích všech těchto terapeutických cílů.

Kostní projevy Gaucherovy choroby typu 1 byly hodnoceny ve 3 otevřených klinických studiích u pacientů léčených miglustatem v dávce 100 mg 3x denně po dobu 2 let (n = 72). Ve společné analýze se hodnoty Z-skóre denzity kostního minerálu v lumbální páteři a v krčku femuru zvýšily o více než 0,1 jednotky oproti výchozí hodnotě u 27 (57 %) respektive 28 (65 %) pacientů, u kterých se prováděla longitudinální měření kostní denzity. Během léčebného období se nevyskytly žádné případy kostní krize, avaskulární nekrózy nebo zlomeniny.

Niemannova-Pickova choroba typu C

Niemannova-Pickova choroba typu C je velice vzácnou, invariabilně progredující a nakonec fatální neurodegenerativní poruchou charakterizovanou poruchou intracelulárního transportu lipidů. Neurologické projevy se považují za sekundární k abnormální akumulaci glykosfingolipidů v neuronálních a gliových buňkách.

Údaje potvrzující bezpečnost a účinnost miglustatu při Niemannově-Pickově chorobě typu C pocházejí z prospektivní otevřené klinické studie a retrospektivního přehledu. Tato klinická studie zahrnovala 29 dospělých a dospívajících pacientů v rámci 12měsíčního kontrolovaného období s následnou prodlouženou léčbou v průměru na celkovou dobu 3,9 let až 5,6 let. Navíc bylo zahrnuto 12 pediatrických pacientů do nekontrolované dílčí studie trvající v průměru celkem 3,1 let a až 4,4 let. Z těchto pacientů o celkovém počtu 41 zahrnutých do studie bylo 14 pacientů léčeno miglustatem po dobu delší než 3 roky. Analýza zahrnovala případy 66 pacientů léčených miglustatem mimo tuto klinickou studii po průměrnou dobu trvání 1,5 let. Oba soubory dat zahrnovaly pediatrické, dospívající a dospělé pacienty v rozmezí věku 1 rok až 43 let. Obvyklá dávka miglustatu u dospělých pacientů byla 200 mg třikrát denně a u pediatrických pacientů byla upravována podle plochy tělesného povrchu.

Celkově tyto údaje ukazují, že léčba miglustatem může snižovat progresi klinicky relevantních neurologických symptomů u pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C.

Přínos léčby miglustatem týkající se neurologických projevů u pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C se má pravidelně hodnotit, například každých 6 měsíců; pokračování léčby se máo přehodnotit po alespoň 1 roce léčby miglustatem (viz bod 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry miglustatu byly stanoveny u zdravých osob, na malém počtu pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1, Fabryho chorobou, u pacientů infikovaných virem HIV a u dospělých, dospívajících a dětí s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C nebo s Gaucherovou chorobou typu 3.

Zdá se, že kinetika miglustatu je lineárně závislá na dávce a nezávislá na čase. Miglustat je u zdravých osob rychle absorbován. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo přibližně za 2 hodiny po podání. Absolutní biologická dostupnost nebyla stanovena. Souběžné podání potravy snižuje rychlost absorpce (C_max bylo sníženo o 36 % a t_max prodlouženo o 2 hodiny), ale nemá statisticky významný účinek na rozsah absorpce miglustatu (AUC sníženo o 14 %).

Zdánlivý distribuční objem miglustatu činí 83 l. Miglustat se neváže na plazmatické bílkoviny. Miglustat se eliminuje hlavně renální exkrecí a množství nezměněné léčivé látky vyloučené močí je 70

• 80 % podané dávky. Zdánlivá clearance po perorálním podání (CL/F) činí 230 ± 39 ml/min. Průměrný biologický poločas je 6–7 hodin.

Po podání jednotlivé dávky 100 mg miglustatu značeného radionuklidem ¹⁴ C zdravým dobrovolníkům lze nalézt 83 % podaného radionuklidu v moči a 12 % ve stolici. V moči a stolici bylo zjištěno několik metabolitů. Nejčastějším metabolitem v moči byl glukuronid miglustatu, který představoval 5 % podané dávky. Terminální poločas radioaktivity v krevní plazmě byl 150 h, což ukazovalo na přítomnost jednoho či více metabolitů s velmi dlouhým poločasem. Metabolity, které k tomu přispívaly, nebyly identifikovány, avšak mohou se hromadit a dosahovat koncentrací převyšujících koncentrace miglustatu v ustáleném stavu.

Farmakokinetika miglustatu u dospělých pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 a pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C je podobná jako u zdravých osob.

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje byly získány u pediatrických pacientů s Gaucherovou chorobou typu 3 ve věku 3 až 15 let a u pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C ve věku 5 až 16 let. Dávkování u dětí 200 mg třikrát denně upravené vzhledem k ploše tělesného povrchu vedlo k hodnotám C_max a AUC_τ, které byly přibližně dvojnásobkem hodnot dosažených při dávkování 100 mg třikrát denně u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1, konzistentně s dávkově lineární farmakokinetikou miglustatu. V ustáleném stavu byla koncentrace miglustatu v mozkomíšním moku 6 pacientů s Gaucherovou chorobou typu 3 31,4-67,2 % koncentrace v krevní plazmě.

Omezené údaje u pacientů s Fabryho chorobou a poruchou funkce ledvin ukázaly, že CL/F se snižuje se sníženou funkcí ledvin. Ačkoliv počty jedinců s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin byly velmi malé, údaje svědčí pro snížení CL/F přibližně o 40 % u lehké a o 60 % u středně těžké poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2). Údaje pro těžkou poruchu funkce ledvin jsou omezeny na dva pacienty s clearance kreatininu v rozmezí 18 – 29 ml/min a nemohou být extrapolovány na nižší hodnoty. Tyto údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin svědčí pro snížení CL/F nejméně o 70 %.

Mimo rozmezí údajů, které jsou k dispozici, nebyly zaznamenány žádné významné vztahy nebo trendy mezi farmakokinetickými parametry miglustatu a demografickými proměnnými (věk, BMI, pohlaví nebo rasa).

K dispozici nejsou žádné farmakokinetické údaje u pacientů s poruchou funkce jater, nebo starších pacientů (> 70 let).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejdůležitější účinky společné pro všechny druhy byly úbytek tělesné hmotnosti a průjem,a při vyšších dávkách poškození gastrointestinální sliznice (eroze a ulcerace). Další účinky pozorované u zvířat při vystavení podobným dávkám nebo mírně vyšším dávkám, než jsou dávky v klinické praxi, byly: změny lymfatických orgánů u všech testovaných druhů, změny transamináz, vakuolizace štítné žlázy a slinivky břišní, katarakta, nefropatie a změny myokardu u potkanů. Tyto nálezy byly považovány za druhotné při oslabení organismu.

Podávání miglustatu samcům a samicím potkanů Sprague-Dawley žaludeční sondou po dobu 2 let v dávkách 30, 60 a 180 mg/kg/den mělo za následek zvýšený výskyt hyperplazie testikulárních intersticiálních buněk (Leydigovy buňky) a adenomů u samců potkanů u všech podávaných dávek. Systémová expozice po nejnižší dávce byla nižší nebo srovnatelná s expozicí pozorovanou u člověka (na základě AUC_0-∞) při dávce doporučené pro použití u člověka. Dávka nevyvolávající žádný efekt (NOEL) nebyla zjištěna a účinek nebyl závislý na dávce. U samců nebo samic potkanů nebyl pozorován nárůst výskytu nádorů v souvislosti s lékem v žádném jiném orgánu. Mechanistické studie ukázaly na mechanismus specifický pro potkany, který je všeobecně považován za málo relevantní pro člověka.

Podávání miglustatu samcům a samicím myší CD1 žaludeční sondou po dobu 2 let v dávkách 210, 420 a 840/500 mg/kg/den (snížení dávky po půl roce) mělo za následek zvýšený výskyt zánětlivých a hyperplastických lézí v tlustém střevě u obou pohlaví. Na základě dávkování v mg/kg/den upraveného podle rozdílů ve vylučování stolicí odpovídaly dávky 8, 16 a 33/19násobku nejvyšší doporučené dávky pro člověka (200 mg třikrát denně). Příležitostně se vyskytly karcinomy tlustého střeva u všech dávek, se statisticky významným nárůstem výskytu ve skupině nejvyšší dávky. Relevanci těchto nálezů pro člověka nelze vyloučit. V souvislosti s lékem nebylo zjištěno žádné zvýšení výskytu nádorů v žádném jiném orgánu.

Miglustat nevykázal žádný potenciál pro mutagenní nebo klastogenní účinky ve standardní řadě testů genotoxicity.

Studie toxicity po opakovaném podávání dávky u potkanů ukázaly degeneraci a atrofii semenotvorných tubulů. Jiné studie odhalily změny parametrů spermií (koncentrace spermií, pohyblivost a struktura) v souladu s pozorovaným snížením fertility. Tyto účinky se objevily při hladinách dávek upravených pro povrch těla podobným hladinám u pacientů, avšak vykazovaly reverzibilitu. Miglustat snížil přežití embryí a plodů u potkanů a králíků. Byl hlášen prolongovaný porod, postimplantační ztráty byly zvýšeny a u králíků se objevil zvýšený výskyt cévních anomálií. Tyto účinky mohou zčásti souviset s toxicitou pro matku.

V jednoroční studii byly pozorovány změny laktace u samic potkanů. Mechanizmus tohoto účinku není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

povidon (K 30)

magnesium-stearát

Tobolka

želatina

oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Polyamid/Al/PVC/Al blistr obsahující 7 (perforovaný jednodávkový) nebo 7 (neperforovaný) tobolek.

Velikost balení: 84 tvrdých tobolek v neperforovaném blistru. Velikost balení: 84x1 tvrdá tobolka v perforovaném jednodávkovém blistru.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gen.Orph

185 Bureaux de la Colline

92213 Saint Cloud Cedex

Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1232/001

EU/1/17/1232/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. listopadu 2017

Datum posledního prodloužení: 19. září 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.