Nezglyal 13,7 mg/ml perorální suspenze – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nezglyal 13,7 mg/ml perorální suspenze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorální suspenze obsahuje 13,7 mg leriglitazonu (ve formě hydrochloridu). Jedna lahev (100 ml) obsahuje 1 370 mg leriglitazonu (ve formě hydrochloridu).

Pomocné látky se známým účinkem

Jeden ml obsahuje 80 mg sorbitolu (E 420).

Jeden ml obsahuje 2 mg sodíku.

Jeden ml obsahuje 1 mg natrium-benzoátu (E 211).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální suspenze

Bílá, homogenní suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Nezglyal je indikován k léčbě cerebrální adrenoleukodystrofie (cALD) u chlapců ve věku od 2 do 12 let s adrenoleukodystrofií (ALD) s lézemi nezvýrazněnými po podání gadolinia (Gd) (tj. Gd-negativními) na magnetické rezonanci (MRI) mozku a se skóre neurologických funkcí (NFS) 0 nebo 1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Nezglyal má zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi s léčbou neurodegenerativních onemocnění.

Dávkování

Přípravek Nezglyal se podává jednou denně. Doporučené denní dávky se odvíjejí od výšky a tělesné hmotnosti, jak je uvedeno níže v tabulce 1 (děti ve věku od 2 do 5 let) a tabulce 2 (děti ve věku od 6 do 12 let).

Tabulka 1: Doporučené dávky v ml pro děti ve věku od 2 do 5 let

Tabulka 2: Doporučené dávky v ml pro děti ve věku od 6 do 12 let

Úpravy dávkování u dětí

U pediatrických pacientů se doporučuje každých 6 měsíců kontrolovat růst za účelem úpravy dávky, přičemž je třeba sledovat výšku a tělesnou hmotnost.

Úpravy dávkování v případě změn jaterních funkcí

Před zahájením léčby a v jejím průběhu je třeba u pacientů sledovat hladiny jaterních enzymů a dávku upravovat podle doporučení uvedených v tabulce 3. U pacientů je třeba provést příslušná vyšetření jaterních funkcí jak před zahájením léčby, tak i pravidelně v jejím průběhu (viz bod 4.4).

Tabulka 3: Doporučené úpravy dávkování přípravku Nezglyal

Vynechaná dávka

Pokud dojde k vynechání dávky, pacienti mají být poučeni, aby neužívali dvojnásobnou dávku a následující dávku užili podle předepsaného dávkování.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou jater nejsou k dispozici žádné údaje; bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku u těchto pacientů proto nebyla stanovena. Použití u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou jater (skupiny A, B nebo C dle Childa a Pugha) se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje. Vylučování ledvinami hraje při clearanci nezměněného leriglitazonu jen nepodstatnou roli a klinicky významná akumulace leriglitazonu nebo aktivního metabolitu M3 u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není pravděpodobná. U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace (GFR) = 60–89 ml/min) není nutná úprava dávkování.

Použití u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min) se však nedoporučuje.

Pediatrická populace (děti ve věku < 2 let)

Bezpečnost a účinnost přípravku Nezglyal u dětí mladších 2 let nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Suspenze se podává jednou denně, nejlépe po snídani ve stejnou denní dobu. Před každým použitím je třeba lahev asi 30 sekund důkladně protřepat.

Suspenzi je třeba podávat pomocí přiložené stříkačky pro perorální podání se stupnicí k odměření správného objemu suspenze odpovídajícího předepsané dávce pro daného pacienta.

Další pokyny k zacházení s tímto léčivým přípravkem jsou uvedeny v bodu 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hypersenzitivita na thiazolidindiony.

Srdeční selhání nebo anamnéza srdečního selhání (NYHA třídy I až IV) (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Edém/retence tekutin a srdeční selhání

Edémy byly u dětí pozorovány velmi často (viz bod 4.8). U dětí se vyskytovaly příznaky typické pro edém obličeje nebo periorbitální edém.

Edém se může objevit již během prvních 4 týdnů léčby, přičemž u většiny pacientů se objeví během 24 týdnů. Diuretika se k léčbě edému nedoporučují, protože mohou narušit rovnováhu elektrolytů u pacientů, kteří dostávají substituční léčbu kortikosteroidy z důvodu insuficience nadledvin související s ALD.

Edém se při snížení dávky nestabilizuje ani nezmizí. V případě přetrvávajícího nebo závažného edému lze zvážit vyřazení léčby, pokud pacient edém netoleruje. Pacienty je třeba upozornit, že se mohou objevit edémy končetin nebo obličeje.

Nejsou k dispozici žádné údaje o použití leriglitazonu u pacientů se srdečním selháním nebo s anamnézou srdečních onemocnění a u pacientů s rizikovými faktory pro srdeční selhání (viz bod 5.1). U pacientů se srdečním selháním nebo s anamnézou srdečních onemocnění je použití leriglitazonu kontraindikováno (viz bod 4.3).

U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky retence tekutin (po zahájení léčby se doporučuje posouzení jugulárního venózního tlaku a vyšetření hepatomegalie) a srdečního selhání (NYHA třídy I až IV) nebo zvýšení tělesné hmotnosti související s retencí tekutin; to platí zejména pro pacienty s rizikovými faktory pro srdeční selhání (NYHA třídy I až IV), např. hypertenzí, ischemickou chorobou srdeční, chlopenními vadami nebo pozitivní rodinnou anamnézou (viz bod 4.8). Pokud dojde ke klinicky významnému zhoršení srdečního stavu, léčba leriglitazonem má být ukončena.

Pacienti podstupující HSCT (transplantaci hematopoetických kmenových buněk)

Léčbu leriglitazonem je nutné přerušit nejméně pět dní před zahájením postupů HSCT, přičemž za zahájení se považuje den prvního podání přípravků používaných v myeloablativním kondicionačním režimu. Načasování ukončení léčby má potvrdit ošetřující lékař na základě plánovaného kondicionačního režimu.

Monitorování jaterních funkcí

U všech pacientů je třeba před zahájením léčby zkontrolovat jaterní enzymy. Léčba nemá být zahájena u pacientů se zvýšenými výchozími hodnotami jaterních enzymů (aspartátaminotransferáza (AST) nebo ALT > 2násobek horní hranice normálních hodnot), celkovým bilirubinem > 1,5násobek horní hranice normálních hodnot (pokud není způsobeno Gilbertovým syndromem) nebo s jakýmikoli jinými příznaky onemocnění jater.

Po zahájení léčby se doporučuje pravidelně sledovat hladiny jaterních enzymů; během prvních 6 měsíců jednou za čtvrt roku a poté jednou za 6 měsíců. Pokud se během léčby hladiny ALT zvýší na trojnásobek horní hranice normálních hodnot, je třeba provést nové vyšetření jaterních enzymů během 3 až 5 dnů po prvním zvýšeném výsledku. Pokud hladiny ALT zůstávají na > 3násobku horní hranice normálních hodnot, je třeba léčbu přerušit. Léčbu lze obnovit po normalizaci hodnot za kontinuálního sledování jaterních enzymů (viz bod 4.2).

Zvýšení tělesné hmotnosti

Během léčby leriglitazonem dochází u pediatrických pacientů velmi často ke zvýšení tělesné hmotnosti (viz bod 4.8).

Dlouhodobá bezpečnost u pediatrické populace

Zkušenosti s podáváním leriglitazonu u pediatrických pacientů jsou omezené. Údaje o dlouhodobé bezpečnosti u této populace pacientů nejsou k dispozici. Možný vliv leriglitazonu na minerální hustotu kostí a růst u pediatrických pacientů není znám. Při léčbě pediatrických pacientů je třeba zvážit vhodné klinické sledování.

Karcinom močového měchýře

U pioglitazonu při léčbě onemocnění diabetes mellitus II. typu bylo hlášeno zvýšené riziko karcinomu močového měchýře. U leriglitazonu nebyly hlášeny žádné případy karcinomu močového měchýře, údaje o dlouhodobé bezpečnosti jsou však omezené.

Pacientům je třeba doporučit, aby v případě, že se během léčby objeví makroskopická hematurie nebo jiné příznaky, jako je dysurie či urgence, neprodleně vyhledali svého lékaře.

Riziko zlomenin kostí

Ačkoli dosud nebyly v klinických hodnoceních s leriglitazonem hlášeny žádné zlomeniny kostí, zlomeniny jsou známým skupinovým účinkem agonistů PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) v důsledku jejich vlivu na metabolismus kostí. Pacienty se zvýšeným rizikem zlomenin je třeba řádně sledovat.

Diabetes mellitus I. a II. typu

Bezpečnost a účinnost u pacientů s onemocněním diabetes mellitus I. nebo II. typu nebyla dosud stanovena. Leriglitazon nemá být používán u pacientů léčených přípravky snižujícími hladinu glukózy v krvi, a to z důvodu zvýšeného rizika hypoglykemie. U pacientů s onemocněním diabetes mellitus byly thiazolidindiony spojovány s hlášenými případy nově vzniklého nebo zhoršujícího se diabetického makulárního edému, který je často doprovázen sníženou zrakovou ostrostí a periferním otokem. Lékaři si mají být vědomi možnosti vzniku makulárního edému, pokud pacienti hlásí poruchy zrakové ostrosti; je třeba zvážit odeslání pacienta k očnímu lékaři.

Pomocné látky se známým účinkem

Sorbitol (E 420)

Tento léčivý přípravek obsahuje 8 000 mg sorbitolu ve 100 ml, což odpovídá 80 mg/ml. Pacienti s hereditární intolerancí fruktózy (HFI) nemají užívat tento léčivý přípravek ani jim nemá být podán.

Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou.

Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje 2 mg sodíku v 1 ml, což odpovídá 0,10 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g.

Natrium-benzoát (E 211)

Tento léčivý přípravek obsahuje 100 mg natrium-benzoátu ve 100 ml, což odpovídá 1 mg/ml.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce ovlivňující leriglitazon

Dosud nebyly provedeny žádné klinické studie zaměřené na lékové interakce s leriglitazonem.

Leriglitazon se metabolizuje převážně prostřednictvím cytochromu P450 (CYP2C8 a CYP3A4) a je substrátem P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistence u karcinomu prsu (BCRP).

Inhibitory CYP2C8 a CYP3A

Souběžné používání leriglitazonu se silnými a středně silnými inhibitory CYP2C8 (např. gemfibrozil) nebo silnými a středně silnými inhibitory CYP3A (např. itrakonazol, ketokonazol, klarithromycin, ritonavir, verapamil) se nedoporučuje. Při současném podávání inhibitorů CYP2C8 i CYP3A4 s leriglitazonem je nutná opatrnost.

Induktory CYP2C8 a CYP3A

Souběžné používání leriglitazonu s induktory CYP2C8 a/nebo CYP3A (např. karbamazepin, rifampicin, fenytoin, fenobarbital) se nedoporučuje.

Interakce s transportéry

Při souběžném podávání s inhibitory P-gp nebo BCRP se neočekává žádný vliv na absorpci leriglitazonu, jelikož jeho absolutní biologická dostupnost po perorálním podání je vysoká. Neočekává se, že by inhibitory P-gp a BCRP významně zvyšovaly hladiny leriglitazonu v mozku.

Vliv leriglitazonu na jiné léčivé přípravky

Není známo, do jaké míry může docházet k inhibici BCRP na úrovni střeva. Současně podávané léčivé přípravky, které jsou substráty těchto transportérů (mimo jiné lapatinib, methotrexát, rosuvastatin, topotekan, sulfasalazin), mohou mít zvýšené plazmatické koncentrace, a proto je třeba je podávat s opatrností.

Interakce s léčivými přípravky snižujícími hladinu glukózy v krvi

Dosud nebyly provedeny žádné studie zaměřené na lékové interakce mezi leriglitazonem a antidiabetiky. Leriglitazon zvyšuje citlivost na inzulín, a proto může souběžné používání s přípravky snižujícími hladinu glukózy v krvi (např. metforminem, inzulinem, gliklazidem, glimepiridem nebo glibenklamidem) zvýšit riziko hypoglykemie.

Leriglitazon nemá být používán u pacientů, kteří jsou léčeni přípravky snižující hladinu glukózy v krvi.

Pokud se souběžné podávání považuje za nevyhnutelné, je nutné pacienty pečlivě sledovat pro známky a příznaky hypoglykemie.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Není relevantní.

Kojení

Není relevantní.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku leriglitazonu na fertilitu u člověka. U potkanů nebyl zaznamenán žádný vliv na fertilitu samců; u samic však byl zaznamenán vliv na fertilitu (snížený počet živých embryí, viz bod 5.3)

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Nezglyal má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po podání leriglitazonu se může objevit zvýšená tvorba slz a také edém/otok očního víčka, což může způsobit poruchy zraku (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil leriglitazonu vychází z klinických studií a dalších klinických zkušeností u pediatrických pacientů s ALD.

U dětí (ve věku od 2 do 12 let) patřily mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky během léčby leriglitazonem zvýšení tělesné hmotnosti (8,7 %), edém očních víček (8,7 %), leukopenie (8,7 %) a neutropenie (8,7 %) (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Bezpečnost leriglitazonu u pediatrických pacientů s ALD byla hodnocena v otevřené studii fáze II MT-2-02, do které bylo zařazeno 23 pacientů ve věku od 2 do 12 let. Průměrná (SD) délka léčby byla 76,2 (48,91) týdnů a medián byl 57,9 (min., max. 5,4, 192,1) (viz bod 5.1).

Nežádoucí účinky u dětí (ve věku od 2 do 12 let) jsou uvedeny v tabulce 4. Nežádoucí účinky jsou rozděleny podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA a podle četnosti výskytu. V rámci jednotlivých tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny podle četnosti na základě následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky

*Edém zahrnuje periferní edém, otok obličeje a edém očních víček.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Anémie

U pacientů léčených leriglitazonem byla na základě laboratorních vyšetření hlášena anémie (včetně anémie a anémie z nedostatku železa) (4,3 % u dětí (ve věku od 2 do 12 let)). U některých pacientů odpovídaly laboratorní nálezy makrocytárním změnám (např. zvýšený střední objem erytrocytů nebo snížená střední koncentrace hemoglobinu v erytrocytech). Většina těchto příhod byla hlášena během prvních 48 týdnů od zahájení léčby. Tyto příhody byly obecně mírné a asymptomatické.

Zvýšení tělesné hmotnosti

Zvýšení tělesné hmotnosti bylo zaznamenáno u 8,7 % dětí (ve věku od 2 do12 let). Většina příhod byla hlášena během prvních 24 týdnů od zahájení léčby a byla mírného stupně závažnosti.

Edém a edém očního víčka

U pacientů léčených leriglitazonem byl hlášen edém (včetně edému a edému očního víčka) (u 17,4 % pacientů ve věkové skupině dětí (ve věku od 2 do 12 let)). Většina příhod byla hlášena během prvních 24 týdnů od zahájení léčby a u pediatrických pacientů se jednalo výhradně o příhody mírného stupně závažnosti.

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici žádné údaje o použití leriglitazonu u pacientů mladších 2 let.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování se doporučuje pacienta sledovat pomocí EKG a měření hladiny glukózy a krevního tlaku.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, Kód ATC: A16AX23

Mechanismus účinku

Leriglitazon je selektivní agonista PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma).

Leriglitazon snižoval neurozánět prostřednictvím inhibice zánětlivé signalizace zprostředkované NF-κB, chránil neurony a astrocyty a snižoval aktivaci mikroglií v in vitro modelech cALD. Zároveň snižoval oxidační stres a podporoval funkci mitochondrií v různých typech nervových buněk. Leriglitazon snižoval adhezi monocytů k endoteliálním buňkám v in vitro modelech souvisejících s hematoencefalickou bariérou. V in vivo modelu neurozánětu souvisejícího s cALD došlo po podání leriglitazonu k dávkově závislému zmírnění klinických příznaků. Na modelech in vitro i in vivo byly prokázány ochranné a regenerační účinky na myelinizaci.

Klinická účinnost

Studie MT-2-02

Studie MT-2-02 byla otevřená studie u chlapců ve věku od 2 do 12 let s cALD, jejímž cílem bylo posoudit vliv leriglitazonu (13,7 mg/ml) na průběh onemocnění před HSCT. Leriglitazon se podával jednou denně perorálně, počáteční dávky byly stanoveny na základě věku a tělesné hmotnosti a následně upraveny na základě farmakokinetických výsledků tak, aby bylo dosaženo cílové expozice (170 μg·h/ml). Léčba pokračovala až do týdne 96, pokud nebyla předčasně přerušena z důvodu transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Do studie bylo zařazeno celkem 23

Pacienti byli na počátku studie zařazeni do jedné ze dvou skupin: pacienti s Gd-negativními mozkovými lézemi (populace 1 – bez kontrastního zvýraznění gadoliniem [Gd-negativní]; n = 9) nebo pacienti s Gd-pozitivními mozkovými lézemi (populace 2 – s kontrastním zvýrazněním gadoliniem [Gd-pozitivní]; n = 14). Ve výchozím období se skóre neurologických funkcí (NFS) v celé populaci pohybovalo v rozmezí 0 až 1 a MFD činil u celé populace 0.

Z celkového počtu 23 pacientů v průběhu studie 14 pacientů podstoupilo HSCT nebo genovou terapii (GT) (populace 1, n = 3; populace 2, n = 11).

Hodnocení účinnosti se provádělo až do týdne 96 nebo do návštěvy před HSCT, podle toho, co nastalo dříve.

Klinicky a radiologicky potvrzené zastavení progrese onemocnění („zastavené onemocnění“) bylo hodnoceno na základě předem stanovených kritérií, která zahrnovala všechny následující podmínky:

• Změna skóre neurologických funkcí (NFS, Neurological Function Score) oproti výchozímu stavu ≤ 5 bodů;
• Absence závažného funkčního postižení (MFD);

• Žádné známky progrese léze na MRI, včetně:

  • Žádný přechod na léze sytící se po podání gadolinia (Gd+) v populaci 1 (skóre intenzity gadolinia (GIS) = 0);
  • Vymizení přetrvávajících Gd+ lézí u populace 2, definované jako změna skóre GIS z 1, 2 nebo 3 na 0, přičemž přetrvávající Gd+ léze jsou definovány jako léze přítomné na ≥ 2 po sobě jdoucích MRI s časovým odstupem minimálně 6 měsíců;
  • Žádný významný nárůst T2/FLAIR lézí ve srovnání s předchozím MRI vyšetřením u žádné z populací, na základě centrálního vyhodnocení.

95% CI: 15,4, 100 %) a primární cílový parametr byl splněn. Podrobnosti týkající se primárního cílového parametru jsou pro kohortu populace 1 shrnuty v tabulce

5.

Tabulka 5: Studie MT-2-02. Výsledky primárního cílového parametru pro kohortu populace 1

; 6 z těchto oblastí hodnotí nejzávažnější příznaky, které jsou shrnuty pod pojmem MFD. V populaci 1 byl medián NFS při vstupu do studie 0 a zůstal 0 v 96. týdnu i při návštěvě před HSCT. U žádného z pacientů nedošlo během studie ke změně skóre NFS o > 1, a to ani u pacientů, u nichž sledování trvalo déle než 96 týdnů. U všech subjektů přetrvávala absence MFD a během léčby leriglitazonem nezemřel žádný pacient, a to ani u subjektů sledovaných déle než 96 týdnů.

Ke zhodnocení nárůstu rozsahu lézí v průběhu času byla použita změna Loesova skóre oproti výchozí hodnotě. V populaci 1 byl medián Loesova skóre při vstupu do studie 2,0. U pacientů, kteří pokračovali v léčbě do 96. týdne, zůstal stabilní (medián změny oproti výchozí hodnotě 0), zatímco u pacientů podstupujících HSCT činil medián změny při návštěvě před HSCT 2.

Ke zhodnocení změn zvýraznění po podání Gd byla použita změna skóre GIS oproti výchozí hodnotě. V populaci 1 zůstalo 6 z 9 pacientů (66,7 %) v 96. týdnu s hodnotou GIS = 0. U tří pacientů, u nichž došlo k progresi na léze zvýrazněné po podání Gd, bylo při návštěvě před HSCT skóre GIS rovno 1.

Výjimečné okolnosti

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“.

Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku.

Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání u člověka se leriglitazon rychle vstřebává a vykazuje absolutní biologickou dostupnost 91,1 % po jednorázovém perorálním podání 163,93 mg volné formy leriglitazonu (společně s intravenózním podáním 91 μg radioaktivně značené sloučeniny ve volné formě). Maximální plazmatické koncentrace se dosahují 3 hodiny po podání. U dávek v rozmezí od 27,32 do 245,9 mg leriglitazonu ve volné formě bylo zaznamenáno proporcionální zvyšování plazmatických koncentrací. Rovnovážný stav je dosažen po 4–5 dnech podávání. Opakované dávkování vede k akumulačnímu faktoru 1,7–1,8.

Distribuce

Leriglitazon se váže na lidské plazmatické proteiny v 96,4 % a poměr koncentrace v krvi k plazmě je 0,6. Distribuční objem činí 35,3 l. Leriglitazon byl detekován v mozkomíšním moku zdravých dobrovolníků 4 hodiny po podání 8. den, a to v koncentraci 188 ng/ml, respektive 332 ng/ml, po poslední dávce 135 mg a 270 mg leriglitazonu (ve formě hydrochloridu). To odpovídá přibližně 2 % celkové koncentrace leriglitazonu v plazmě. Metabolit M3 prochází hematoencefalickou bariérou pouze ve velmi omezené míře.

Biotransformace

Leriglitazon se v játrech metabolizuje převážně prostřednictvím enzymů CYP2C8 a CYP3A4.

Hlavním metabolitem leriglitazonu je M3 a vzniká dehydrogenací alkoholové skupiny. U zdravých dobrovolníků představuje leriglitazon 60 až 65 % celkového množství léčiva a jeho metabolitů v plazmě (2–24 hodin) a hlavní metabolit M3 tvoří 30 až 35 %. Leriglitazon a metabolit M3 jsou substráty P-glykoproteinu a BCRP.

Eliminace

Po podání jednorázové dávky 163,93 mg leriglitazonu značeného [¹⁴C] se radioaktivita vylučuje převážně močí (77 %) a v menší míře stolicí (24 %). Močí se leriglitazon vylučoval převážně ve formě oxidovaných metabolitů a glukuronidových konjugátů, přičemž nezměněný leriglitazon a aktivní metabolit M3 byly přítomny pouze ve stopových množstvích. Stolicí se leriglitazon vylučoval převážně ve formě sulfátového metabolitu.

Po jednorázovém perorálním podání 180 mg leriglitazonu (ve formě hydrochloridu) a intravenózním podání 100 μg ¹⁴C leriglitazonu (ve formě hydrochloridu) činí odhadované vylučování žlučí do stolice 21,3 % celkové radioaktivity, přičemž pouze malé množství je vylučováno ve formě nezměněného ¹⁴C-leriglitazonu nebo ¹⁴C-M3. Poločas eliminace leriglitazonu a metabolitu M3 je přibližně 22 hodin. Naměřená clearance u člověka je 0,976 l/h.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Nejsou k dispozici žádné údaje.

Porucha funkce jater

Nejsou k dispozici žádné údaje.

Porucha funkce ledvin

Pro pacienty s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Nálezy z toxikologických studií po opakovaném podávání leriglitazonu u myší, potkanů a psů po dobu až 3, 6 resp. 9 měsíců byly typické pro nadměrnou aktivaci PPARγ. Studie totiž prokázaly pokles počtu erytrocytů, zvýšení hmotnosti srdce a zvýšené ukládání a infiltraci tukové tkáně. Kromě toho byl ve studii chronické toxicity u potkanů zjištěn izolovaný podkožní maligní sarkom u jednoho samce, jemuž byla podávána vysoká dávka. Při NOAEL ve studii chronické toxicity u potkanů byla kombinovaná systémová expozice nevázanému leriglitazonu a jeho metabolitu M3 srovnatelná s expozicí očekávanou u pacientů.

Kancerogenita

Ve dvouletých studiích kancerogenity u obou testovaných druhů (potkana a myši) nebyl zjištěn žádný kancerogenní potenciál.

Ve dvouleté studii kancerogenity u potkanů kmene Sprague-Dawley (Crl:CD[SD]), kterým byl podáván leriglitazon, nebyly zaznamenány žádné nálezy neoplastických změn související s léčbou. Při maximálních hodnocených dávkách u dětí činily vypočítané bezpečnostní rezervy 0,63 u samců a 1,50 u samic, a to na základě kombinované expozice nevázanému leriglitazonu a metabolitu M3.

Ve dvouleté studii kancerogenity u myší kmene CD-1 (ICR) – (Crl:CD1[ICR]), kterým byl podáván leriglitazon, nebyly pozorovány žádné neoplastické nálezy související s léčbou. Při maximálních hodnocených dávkách u dětí byly na základě kombinované expozice nevázanému leriglitazonu a M3 vypočteny bezpečnostní rezervy 37,5 pro samce a 21,5 pro samice.

Reprodukční a vývojová toxicita

Byly provedeny studie embryo-fetální vývojové toxicity u březích samic potkanů a králíků, které u maximálních testovaných dávek (3,07násobek, resp. 4,40násobek cílové klinické expozice u dětí, na základě kombinované expozice volnému leriglitazonu a metabolitu M3) prokázaly snížení tělesné hmotnosti plodu. Nebyly zaznamenány žádné teratogenní účinky. Při maximální hodnocené dávce se nežádoucí účinky na fertilitu samic a časný embryonální vývoj projevily sníženým počtem živých embryí (10,8 embrya oproti 14,3 u kontrol) v důsledku snížení průměrného počtu žlutých tělísek a zvýšení míry preimplantačních a postimplantačních ztrát. Bezpečnostní rezervy pro tyto účinky byly odhadnuty na 2,7násobek cílové klinické expozice u dětí, a to na základě kombinované systémové expozice nenavázanému leriglitazonu a jeho metabolitu M3. U žádné z hodnocených dávek nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců ani účinky zprostředkované samci na časný embryonální vývoj.

Juvenilní toxicita

Ve studii juvenilní toxicity u potkanů, kterým byl leriglitazon podáván od 22. do 91. dne věku (což u člověka odpovídá období od 2 let do dospělosti), byly pozorované toxikologické účinky podobné jako u dospělých potkanů (NOAEL 25 mg/kg/den, což je 2,19násobek cílové expozice u dětí, na základě kombinované systémové expozice nevázanému leriglitazonu a jeho metabolitu M3), s výjimkou mírných účinků na kostní minerální denzitu. Pro tento účinek neexistuje žádná bezpečnostní rezerva. Jeho klinický význam nelze vyloučit.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sorbitol (E 420)

Mikrokrystalická celulóza (E 460)

Sodná sůl karmelózy (E 466)

Sodná sůl sacharinu (E 954)

Natrium-benzoát (E 211)

Natrium-citrát (E 331)

Monohydrát kyseliny citronové (E 330)

Jahodové aroma

Čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

Po prvním otevření

Až 66 dní při teplotě do 25 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Hydrolytická skleněná lahev třídy III jantarové barvy o objemu 100 ml s bílým polyetylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, dodávaná spolu s polyetylenovou stříkačkou pro perorální podání

o objemu 12 ml se stupnicí po 0,5 ml.

Balení obsahuje jednu lahev.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení

Pro přesné odměření předepsané dávky je k dispozici stříkačka pro perorální podání o objemu 12 ml. Doporučuje se, aby zdravotnický pracovník poučil pacienta nebo pečovatele o tom, jak používat stříkačku pro perorální podání, aby bylo zajištěno podání správného objemu.

Před každým podáním je třeba lahev důkladně protřepat po dobu přibližně 30 sekund.

Lahev je třeba umístit na vodorovný, pevný povrch a sejmout uzávěr. Stříkačka pro perorální podání dodaná v balení se vloží do lahve a použije se k natažení předepsané dávky. Obsah stříkačky pro perorální podání se poté podá přímo do úst pacienta.

Poté, co pacient užije denní dávku, je třeba lahev uzavřít a stříkačku pro perorální podání omýt čistou vodou a osušit papírovou utěrkou. Lahev a stříkačku pro perorální podání je třeba poté uchovávat v původním obalu, aby byly chráněny před světlem.

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Minoryx Therapeutics S.L.

Av Ernest Lluch, 32, TCM3

08302 Mataró, Barcelona

Španělsko

Tel.: +34 93 544 14 66

pharmacovigilanceEU@minoryx.com

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/26/2060/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.