MIGLUSTAT G.L. PHARMA 100 MG - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Miglustat G.L. Pharma 100 mg tvrdé tobolky

2.  KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje miglustatum 100 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.  LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Neprůhledné bílé želatinové tvrdé tobolky, velikosti 4, obsahující bílý až téměř bílý granulát.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1  Terapeutické indikace

Přípravek Miglustat G.L. Pharma je indikován k perorální léčbě dospělých pacientů s mírnou až střední formou Gaucherovy choroby typu 1. Přípravek Miglustat G.L. Pharma může být použit pouze k léčbě pacientů, pro které není vhodná enzymatická substituční terapie (viz body 4.4 a 5.1).

4.2  Dávkování a způsob podání

Léčba musí být vedena lékařem, který má zkušenosti s léčbou Gaucherovy choroby.

Dávkování

Dospělí

Doporučená úvodní dávka léčby dospělých pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 je 100 mg miglustatu třikrát denně.

Kvůli průjmům může být u některých pacientů nutné dočasné snížení dávky na 100 mg miglustatu jednou nebo dvakrát denně.

Pediatrická populace

Účinnost miglustatu u dětí a dospívajících ve věku 0–17 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Neexistuje žádná zkušenost s použitím miglustatu u pacientů starších než 70 let.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetické údaje naznačují zvýšenou systémovou expozici miglustatem u pacientů s poruchou funkce ledvin.

U pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 s clearance kreatininu 50–70 ml/min/1,73 m², musí být podávání zahájeno dávkou 100 mg dvakrát denně.

U pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 s clearance kreatininu 30–50 ml/min/1,73 m², musí být podávání zahájeno dávkou 100 mg jednou denně.

Použití u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu

< 30 ml/min/1,7­3 m²) se nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyl miglustat hodnocen.

Způsob podání

Miglustat G.L. Pharma se může užívat s jídlem i bez jídla.

4.3  Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4  Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Třes

Přibližně 37 % pacientů v klinických studiích s Gaucherovou chorobou typu 1 udávalo třes během léčby. Tyto třesy byly u typu 1 Gaucherovy choroby popsány jako přehnaný fyziologický třes rukou. Třes obvykle začal během prvního měsíce a v mnoha případech ustoupil v průběhu léčby mezi prvním až třetím měsícem. Snížení dávky může třes zlepšit obvykle během několika dní, ale někdy může být nezbytné přerušení léčby.

Poruchy gastrointesti­nálního traktu

Gastrointestinální příhody, zejména průjem, byly pozorovány u více než 80 % pacientů, ať už na začátku léčby nebo občas v průběhu léčby (viz bod 4.8).

Mechanismem je nejpravděpodobněji inhibice střevních disacharidáz, jako je sacharáza-isomaltáza, v gastrointes­tinálním traktu, což vede ke snížené absorpci disacharidů z potravy.

V klinické praxi bylo pozorováno, že miglustatem navozené gastrointestinální příhody reagují na individualizovanou úpravu diety (například na snížení příjmu sacharózy, laktózy a jiných sacharidů), na užívání miglustatu mezi jídly a/nebo na současně podávané protiprůjmové léky jako loperamid.

U některých pacientů může být nutné dočasné snížení dávky. Pacienti s chronickým průjmem nebo jinými přetrvávajícími gastrointesti­nálními příhodami, které nereagují na tyto zásahy, mají být vyšetřeni v souladu s klinickou praxí. Miglustat nebyl hodnocen u pacientů s anamnézou významného gastrointesti­nálního onemocnění včetně zánětlivého onemocnění střev.

Vliv na spermatogenezi

Pacienti mužského pohlaví musí během terapie miglustatem používat spolehlivé antikoncepční metody. Studie u potkanů ukázaly, že miglustat nepříznivě ovlivňuje spermatogenezi, parametry spermatu a snižuje fertilitu (viz body 4.6 a 5.3). Do doby, než budou k dispozici další informace, musí muži před plánovaným početím potomka přestat užívat miglustat a používat spolehlivé antikoncepční metody ještě další tři měsíce po jeho vysazení.

Zvláštní skupiny pacientů

Kvůli omezeným zkušenostem musí být miglustat opatrně používán u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater.

Je úzký vztah mezi renální funkcí a clearance miglustatu, přičemž expozice miglustatu je nápadně zvýšena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). V této době neexistují u těchto pacientů dostatečné klinické zkušenosti, aby mohlo být stanoveno dávkování. Užití miglustatu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,7­3 m²) se nedoporučuje.

Gaucherova choroba typu 1

Ačkoliv u dosud neléčených pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 nebylo provedeno žádné přímé srovnání s enzymatickou substituční terapií (Enzyme Replacement Therapy – ERT), neexistuje důkaz o tom, že je miglustat v účinnosti a bezpečnosti prospěšnější než ERT.

ERT je standardem péče pro pacienty, kteří vyžadují terapii Gaucherovy choroby typu 1 (viz bod 5.1). Účinnost a bezpečnost miglustatu nebyla specificky hodnocena u pacientů s těžkou formou Gaucherovy choroby.

Vzhledem k vysoké prevalenci nedostatku vitaminu B12 u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 se doporučují pravidelné kontroly hladiny vitaminu B12.

U pacientů léčených miglustatem byly hlášeny případy periferní neuropatie s nebo bez souběžných stavů, jako jsou nedostatek vitaminu B12 a monoklonální gamapatie. Periferní neuropatie se zdá být častější u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 ve srovnání s celkovou populací. Všichni pacienti musí neurologické vyšetření podstoupit před zahájením léčby a dále v průběhu léčby.

U pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 se doporučuje sledování počtu trombocytů.

U pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1, kteří přešli z ERT na miglustat, bylo pozorováno mírné snížení počtu trombocytů bez krvácení.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Omezené údaje naznačují, že současné podávání miglustatu a enzymatické substituce imiglucerázou u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 může mít za následek snížené plasmatické koncentrace miglustatu (v malé studii paralelních skupin bylo pozorováno snížení přibližně o 22% Cmax a o 14% AUC ). Tato studie také naznačuje, že miglustat nemá žádný nebo pouze omezený vliv na farmakokinetiku imiglucerázy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Dostatečné údaje o podávání miglustatu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, včetně poruchy děložních kontrakcí (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známé. Miglustat prostupuje placentou a nesmí být užíván v těhotenství.

Kojení

Není známo, zda je miglustat vylučován do mateřského mléka. Miglustat nesmí být užíván v období kojení.

Fertilita

Studie na potkanech prokázaly, že miglustat má nežádoucí účinky na parametry spermatu (motilita a morfologie), čímž snižuje fertilitu (viz body 4.4 a 5.3).

Dokud nebudou k dispozici další informace, doporučuje se, aby muži před plánovaným početím potomka miglustat vysadili a 3 měsíce poté používali spolehlivé způsoby antikoncepce.

Ženy v reprodukčním věku musí používat účinnou antikoncepci. Mužští pacienti musí během užívání miglustatu používat spolehlivý způsob antikoncepce (viz body 4.4 a 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Miglustat má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Jako častý nežádoucí účinek byla hlášena závrať, a pacienti trpící závratí, nesmí řídit vozidla nebo obsluhovat stroje.

4.8  Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nej častěj šími nežádoucími účinky, které byly hlášeny v klinických studiích s miglustatem, byly průjem, flatulence, bolest břicha, úbytek tělesné hmotnosti a tremor (viz bod 4.4). Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem hlášeným při léčbě miglustatem v klinických studiích byla periferní neuropatie (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky z klinických studií a ze spontánních hlášení vyskytující se u >1 % pacientů jsou uvedeny v tabulce podle třídy orgánových systémů a četnosti:

velmi časté: > 1/10

časté: > 1/100 až < 1/10

méně časté: >1/1000 až <1/100 vzácné: >1/10000 až < 1/1000 velmi vzácné: <1/10000

Časté: trombocytopenie

Velmi časté: úbytek tělesné hmotnosti, pokles chuti k jídlu

Časté: deprese, insomnie, pokles libida

Velmi časté: tremor,

Časté: periferní neuropatie, ataxie, amnézie, parestezie, hypoestezie, bolest hlavy, závrať

Velmi časté: průjem, flatulence, bolest břicha,

Časté: nauzea, zvracení, břišní distenze/diskom­fort, zácpa, dyspepsie

Časté: svalové křeče, svalová slabost

Časté: únava, astenie, zimnice a malátnost

Časté: abnormální rychlost nervového vedení

Úbytek tělesné hmotnosti byl hlášen u 55 % pacientů. Nejvyšší prevalence byla pozorována mezi 6. a 12. měsícem.

Miglustat byl studován při indikacích, při kterých některé příhody udávané jako nežádoucí účinky, jako jsou neurologické a neuropsychologické známky/příznaky, kognitivní dysfunkce a trombocytopenie, mohly být též následkem základních stavů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Příznaky

Akutní příznaky předávkování nebyly zjištěny. Miglustat byl během klinického hodnocení u HIV pozitivních pacientů podáván v dávkách až do 3000 mg/den po dobu až šesti měsíců. Pozorované nežádoucí účinky zahrnovaly granulocytopenii, závratě a parestezie. U podobné skupiny pacientů, kteří dostávali 800 mg/den nebo vyšší dávku, byly pozorovány rovněž leukopenie a neutropenie.

Opatření

V případě předávkování se doporučuje obecná lékařská péče.

5.  FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolizmus, různá léčiva.

ATC kód: A16AX06

Gaucherova choroba je vrozená metabolická porucha, způsobená selháním degradace glukosylceramidu, mající za následek lysozomální střádání glukosylceramidu a z toho plynoucí širokou patologií. Miglustat je inhibitorem glukosylceramid­syntázy, enzymu odpovědného za první krok v syntéze většiny glykolipidů. Glukosylceramid­syntáza se inhibuje in vitro miglustatem s IC50

20–37 |am. Navíc bylo inhibiční působení nelysosomální glykosylceramidázy prokázáno experimentálně in vitro. Toto inhibiční působení na glukosylceramid­syntázu je základním principem léčby Gaucherovy choroby zaměřené na redukci substrátu.

Pivotní studie s miglustatem byla provedena u pacientů, kteří nemohli nebo nechtěli přijmout léčbu ERT. Důvody pro nepřijetí ERT zahrnovaly zátěž nitrožilních infuzí a nesnadnost žilního přístupu. Do této dvanáctiměsíční nesrovnávací studie bylo zařazeno dvacet osm pacientů s lehkou až středně těžkou formou Gaucherovy choroby typu 1, z nichž 22 pacientů studii dokončilo.

Po dvanácti měsících činilo průměrné zmenšení objemu jater 12,1 % a průměrné zmenšení objemu sleziny 19,0 %. Bylo zaznamenáno zvýšení koncentrace hemoglobinu v průměru o 0,26 g/dl a zvýšení počtu trombocytů v průměru o 8,29 × 10⁹/l. Osmnáct pacientů potom pokračovalo v léčbě miglustatem podle dobrovolného, rozšířeného léčebného protokolu. Klinický přínos byl u třinácti pacientů hodnocen ve dvacátém čtvrtém a třicátém šestém měsíci. Po třech letech trvající léčby miglustatem bylo průměrné zmenšení objemu jater 17,5 % a sleziny 29,6 %. Průměrné zvýšení počtu trombocytů dosáhlo 22,2 × 10⁹/l a průměrné zvýšení koncentrace hemoglobinu dosáhlo 0,95 g/dl.

Ve druhé otevřené kontrolované studii bylo 36 pacientů, kteří byli minimálně 2 roky léčeni ERT, randomizováno do tří terapeutických skupin: pokračování s imiglucerázou, imigluceráza v kombinaci s miglustatem, anebo převedení na miglustat. Tato studie byla prováděna po dobu 6měsíčního randomizovaného porovnávání s následujícím 18měsíčním prodloužením, při kterém všichni pacienti dostávali miglustat jako monoterapii. Během prvních 6 měsíců byly objemy jater a sleziny a hladiny hemoglobinu u pacientů, kteří byli převedeni na miglustat, nezměněny. U některých pacientů došlo ke snížení počtu trombocytů a zvýšení aktivity chitotrioxidázy, což naznačuje, že monoterapie miglustatem nemusí udržet kontrolu nad aktivitou onemocnění u všech pacientů. V terapii nadále pokračovalo 29 pacientů. Ve srovnání s hodnotami po 6 měsících zůstalo potlačení choroby po 18 a 24 měsících monoterapie miglustatem beze změny (u 20 resp. 6 pacientů). Po přechodu na monoterapii miglustatem nedošlo u žádného pacienta k rychlému zhoršení Gaucherovy choroby typu 1.

Ve dvou výše zmíněných studiích byla užita celková denní dávka 300 mg miglustatu podaná ve třech rozdělených dávkách. Další studie s miglustatem v monoterapii byla provedena u osmnácti pacientů s celkovou denní dávkou 150 mg a výsledky, ve srovnání s celkovou denní dávkou 300 mg, naznačují sníženou účinnost.

Otevřená, nekomparativní dvouletá studie zahrnula 42 pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1, kteří byli léčeni nejméně 3 roky ERT a kteří splňovali kritéria stabilní nemoci po dobu nejméně 2 let. Pacienti byli převedeni na monoterapii miglustatem v dávce 100 mg třikrát denně. Výchozí hodnoty objemu jater (primární proměnná měření účinnosti) se do konce léčby nezměnily. Šest pacientů léčbu miglustatem předčasně ukončilo kvůli potenciálnímu zhoršení onemocnění, jak bylo ve studii definováno. Třináct pacientů ukončilo léčbu kvůli nežádoucímu účinku. Mezi začátkem a koncem studie se pozorovalo malé průměrné snížení hemoglobinu [-0,95 g/dl (95% interval spolehlivosti: –1,38, –0,53)] a počtu trombocytů [-44,1 × 10⁹/l (95% interval spolehlivosti: –57,6, –30,7)]. Dvacet čtyři měsíců léčby miglustatem dokončilo 21 pacientů. Z nich 18 bylo na začátku ve stanovených terapeutických cílech ohledně objemu jater a sleziny, hladin hemoglobinu a počtu trombocytů, přičemž 16 pacientů za 24 měsíců zůstalo v mezích všech těchto terapeutických cí­lů.

Kostní projevy Gaucherovy choroby typu 1 byly hodnoceny ve 3 otevřených klinických studiích u pacientů léčených 100 mg miglustatu 3× denně po dobu 2 let (n = 72). Ve společné analýze se hodnoty Z-skóre denzity kostního minerálu v lumbální páteři a v krčku femuru zvýšily o více než 0,1 jednotek oproti výchozí hodnotě u 27 (57 %) respektive 28 (65 %) pacientů, u kterých se prováděla longitudinální měření kostní denzity. Během léčebného období se nevyskytly žádné případy bolesti kostí (kostní krize), avaskulární nekrózy nebo zlomeniny.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry miglustatu byly stanoveny u zdravých subjektů, na malém počtu pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1, Fabryho chorobou, u pacientů infikovaných virem HIV.

Zdá se, že kinetika miglustatu je lineárně závislá na dávce a nezávislá na čase. Miglustat je u zdravých subjektů rychle absorbován. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo přibližně za 2 hodiny po podání. Absolutní biologická dostupnost nebyla určena. Souběžné podání potravy snižuje rychlost absorpce (Cmax bylo sníženo o 36 % a tmax prodlouženo o 2 hodiny), ale nemá statisticky významný účinek na rozsah absorpce miglustatu (AUC sníženo o 14 %).

Distribuční objem miglustatu činí 83 l. Miglustat se neváže na plazmatické bílkoviny. Miglustat se eliminuje hlavně renální exkrecí a množství nezměněného léku vyloučeného močí činí 70 – 80 % podané dávky. Clearance po perorálním podání (Cl/F) je 230 ± 39 ml/min. Průměrný biologický poločas je 6–7 hodin.

Po podání jednotlivé dávky 100 mg miglustatu značeného radionuklidem ¹⁴ C zdravým dobrovolníkům lze nalézt 83 % podaného radionuklidu v moči a 12 % ve stolici. V moči a stolici bylo zjištěno několik metabolitů. Nejčastějším metabolitem v moči byl glukuronid miglustatu, který představoval 5 % podané dávky. Terminální poločas radioaktivity v krevní plazmě byl 150 h, což ukazovalo na přítomnost jednoho či více metabolitů s velmi dlouhým poločasem. Metabolity, které k tomu přispívaly, nebyly identifikovány, avšak mohou se hromadit a dosahovat koncentrací převyšujících koncentrace miglustatu v ustáleném stavu.

Farmakokinetika miglustatu u dospělých pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 je podobná jako u zdravých subjektů.

Mimo rozmezí údajů, které jsou k dispozici, nebyly zaznamenány žádné významné vztahy nebo trendy mezi farmakokinetickými parametry miglustatu a demografickými proměnnými (věk, BMI, pohlaví nebo rasa).

K dispozici nejsou žádné farmakokinetické údaje u pacientů s poruchou funkce jater nebo u starších pacientů (> 70 let).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejdůležitější účinky společné pro všechny druhy byly úbytek tělesné hmotnosti a průjem, a při vyšších dávkách poškození gastrointestinální sliznice (eroze a ulcerace). Další účinky pozorované u zvířat při vystavení podobným dávkám nebo mírně vyšším dávkám než vystavení dávkám v klinické praxi, byly: změny lymfatických orgánů u všech testovaných druhů, změny aminotransferáz, vakuolizace štítné žlázy a slinivky břišní, katarakta, nefropatie a změny myokardu u potkanů. Tyto nálezy byly považovány za druhotné při oslabení organizmu.

Podávání miglustatu samcům a samicím potkanů Sprague-Dawley žaludeční sondou po dobu 2 let v dávkách 30, 60 a 180 mg/kg/den mělo za následek zvýšený výskyt hyperplazie testikulárních intersticiálních buněk (Leydigovy buňky) a adenomů u samců potkanů u všech podávaných dávek. Systémová expozice po nejnižší dávce byla nižší nebo srovnatelná s expozicí pozorovanou u lidí (na základě AUC_0-V) při dávce doporučené pro použití u lidí. Dávka nevyvolávající žádný efekt (NOEL) nebyla zjištěna a účinek nebyl závislý na dávce. U samců nebo samic potkanů nebyl pozorován nárůst výskytu nádorů v souvislosti s lékem v žádném jiném orgánu. Studie mechanismů ukázaly na mechanismus specifický pro potkany, které jsou všeobecně považovány za málo důležité pro člověka.

Podávání miglustatu samcům a samicím myší CD1 žaludeční sondou po dobu 2 let v dávkách 210, 420 a 840/500 mg/kg/den (snížení dávky po půl roce) mělo za následek zvýšený výskyt zánětlivých a hyperplastických lézí v tlustém střevě u obou pohlaví. Na základě dávkování v mg/kg/den upraveného podle rozdílů ve vylučování stolicí odpovídaly dávky 8, 16 a 33/19násobku nejvyšší doporučené dávky pro lidi (200 mg třikrát denně). Příležitostně se vyskytly karcinomy tlustého střeva u všech dávek, se statisticky významným nárůstem výskytu ve skupině nejvyšší dávky. Relevanci těchto nálezů pro lidi nelze vyloučit. V souvislosti s lékem nebylo zjištěno žádné zvýšení výskytu nádorů v žádném jiném orgánu.

Miglustat nevykázal žádný potenciál pro mutagenní nebo klastogenní účinky ve standardní řadě testů genotoxicity.

Studie toxicity po opakovaném podávání u potkanů ukázaly vliv na spermiogenní epitel varlat. Jiné studie odhalily změny parametrů spermatu (pohyblivost a struktura) v souladu s pozorovaným snížením fertility. Tyto účinky se objevily při expozici hladinám podobným hladinám u pacientů, avšak vykazovaly reverzibilitu. Miglustat ovlivnil přežívání embryí a plodů u potkanů a králíků, zaznamenány byly poruchy děložních kontrakcí, postimplantační ztráty byly zvýšeny a u králíků se objevil zvýšený výskyt cévních anomálií. Tyto účinky mohou zčásti souviset s toxicitou pro matku.

V jednoroční studii byly pozorovány změny laktace u samic potkanů. Mechanizmus tohoto účinku není znám.

6.  FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

povidon

magnesium-stearát

oxid titaničitý (E171)

želatina

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PCTFE-Al blistr obsahující 84 tvrdých tobolek.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L.Pharma GmbH

Schlossplatz 1

8502 Lannach

Rakousko

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

87/393/16-C

Další informace o léčivu MIGLUSTAT G.L. PHARMA 100 MG

Jak se MIGLUSTAT G.L. PHARMA 100 MG podává: perorální podání - tvrdá tobolka
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 84

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
G.L. Pharma GmbH, Lannach