Mirtazapin SaneXcel – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mirtazapin SaneXcel 15 mg potahované tablety

Mirtazapin SaneXcel 30 mg potahované tablety

Mirtazapin SaneXcel 45 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENͨ

Jedna 15mg potahovaná tableta přípravku Mirtazapin SaneXcel obsahuje 15 mg mirtazapinu.

Jedna 30mg potahovaná tableta přípravku Mirtazapin SaneXcel obsahuje 30 mg mirtazapinu.

Jedna 45mg potahovaná tableta přípravku Mirtazapin SaneXcel obsahuje 45 mg mirtazapinu.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna 15mg potahovaná tableta přípravku Mirtazapin SaneXcel obsahuje 103,08 mg laktosy.

Jedna 30mg potahovaná tableta přípravku Mirtazapin SaneXcel obsahuje 206,15 mg laktosy.

Jedna 45mg potahovaná tableta přípravku Mirtazapin SaneXcel obsahuje 309,23 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

15 mg potahovaná tableta:

Žluté až světle žluté, bikonvexní, oválné potahované tablety s půlicí rýhou, které mají vyražené označení „M“ a „5“ po obou stranách půlicí rýhy na jedné straně a jsou hladké na druhé straně. Rozměry tablet: délka 10,20 ± 0,20 mm a šířka 5,20 ± 0,20 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

30 mg potahovaná tableta:

Červenohnědé, bikonvexní, oválné potahované tablety s půlicí rýhou, které mají vyražené označení „M“ a „6“ po obou stranách půlicí rýhy na jedné straně a jsou hladké na druhé straně. Rozměry tablet: délka 12,50 ± 0,20 mm a šířka 6,50 ± 0,20 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

45 mg potahovaná tableta:

Bílé až téměř bílé, bikonvexní, oválné potahované tablety, které mají vyražené označení „M7“ na jedné straně a jsou hladké na druhé straně. Rozměry tablet: délka 14,10 ± 0,20 mm a šířka 7,60 ± 0,20 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Mirtazapin SaneXcel je indikován k léčbě epizod depresivní poruchy u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Účinná denní dávka je obvykle mezi 15 a 45 mg; počáteční dávka je 15 nebo 30 mg.

Účinek mirtazapinu se obvykle začne projevovat po 1-2 týdnech léčby. Léčba dostatečnou dávkou má navodit příznivou odpověď během 2–4 týdnů. Nedostaví-li se dostatečná odpověď, je možno dávku zvýšit až na maximální dávku. Nedostaví-li se odpověď během dalších 2-4 týdnů, má být léčba ukončena.

Pacienti s depresí mají být léčeni dostatečně dlouhou dobu, alespoň 6 měsíců, aby se zajistilo, že zůstanou bez příznaků.

Léčbu mirtazapinem se doporučuje ukončovat postupně, aby se zabránilo příznakům z vysazení (viz bod 4.4).

Starší pacienti

Doporučená dávka je stejná jako dávka pro dospělé. U starších pacientů je třeba dávku zvyšovat pod pečlivým dohledem, aby bylo dosaženo uspokojivé a bezpečné odpovědi.

Porucha funkce ledvin

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 40 ml/min) může být clearance mirtazapinu snížena. To je nutno brát v úvahu při předepisování přípravku Mirtazapin SaneXcel této skupině pacientů (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater může být clearance mirtazapinu snížena. To je nutno brát v úvahu při předepisování přípravku Mirtazapin SaneXcel této skupině pacientů, zejména u těžké poruchy funkce jater, neboť pacienti s těžkou poruchou funkce jater nebyli zařazeni do žádné ze studií (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Přípravek Mirtazapin SaneXcel nemá být používán u dětí a dospívajících do 18 let, jelikož jeho účinnost nebyla prokázána ve dvou krátkodobých klinických studiích (viz bod 5.1), a z důvodu obav ohledně bezpečnosti (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Způsob podání

Eliminační poločas mirtazapinu je 20-40 hodin, a proto je přípravek Mirtazapin SaneXcel vhodný k podávání jednou denně. Má se užívat pokud možno v jedné večerní dávce před spaním. Přípravek Mirtazapin SaneXcel je možno podávat také ve dvou dílčích dávkách (jednou ráno a jednou večer, kdy vyšší dávka se má užívat večer).

Tablety se užívají perorálně, zapíjejí tekutinou a polykají bez rozkousání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Užívání mirtazapinu společně s inhibitory monoaminooxidázy (MAO) (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pediatrická populace

Přípravek Mirtazapin SaneXcel se nemá používat u dětí a dospívajících do 18 let. Sebevražedné chování (pokus o sebevraždu a sebevražedné myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a hněv) byly v klinických studiích mnohem častěji pozorovány u dětí a dospívajících léčených antidepresivy v porovnání s těmi, kteří byli léčeni placebem. Nicméně, jestliže je rozhodnutí o léčbě založeno na klinické potřebě, pak pacient má být pečlivě sledován pro výskyt sebevražedných příznaků. Navíc, údaje o dlouhodobé bezpečnosti použití u dětí a dospívajících týkající se růstu, dospívání a rozvoje kognitivních a behaviorálních funkcí jsou omezené.

Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo zhoršení klinického stavu

Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy

(příhod souvisejících se sebevraždou). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k významné remisi. Jelikož se zlepšení nemusí projevit během několika prvních nebo i dalších týdnů léčby, mají být pacienti pečlivě sledováni až do té doby, dokud k tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných stadiích uzdravování zvýšit.

Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody související se sebevraždou, nebo ti, kteří vykazují významný stupeň sebevražedné představivosti před začátkem léčby, mají vyšší riziko sebevražedných myšlenek nebo pokusů o sebevraždu a musí být během léčby pečlivě sledováni.

Meta-analýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných u dospělých s psychiatrickými poruchami prokázala ve srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného chování u mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy.

Pacienti a zvláště ti, kteří mají vysoké riziko, mají být během léčby pečlivě sledováni, a to především na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich pečovatelé) mají být upozorněni na to, že je nutné sledovat jakékoli zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného chování nebo myšlenek a neobvyklých změn chování a na to, že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.

Vzhledem k riziku sebevraždy, zvláště v počátcích léčby, má být pacientovi, v souladu se správnou péčí o pacienta, předepsáno nejmenší možné množství přípravku Mirtazapin SaneXcel, aby se snížilo riziko předávkování.

Útlum kostní dřeně

Během léčby přípravkem Mirtazapin SaneXcel byl zaznamenán útlum kostní dřeně, který se obvykle projevoval granulocytopenií či agranulocytózou. Reverzibilní agranulocytóza byla také ve vzácných případech zaznamenána v průběhu klinických studií s přípravkem Mirtazapin SaneXcel. V postmarketingovém období byl u přípravku Mirtazapin SaneXcel hlášen velmi vzácný výskyt agranulocytózy, většinou reverzibilní, ale v některých případech fatální. Většina případů fatální agranulocytózy byla zaznamenána u pacientů starších 65 let. Lékaři mají věnovat pozornost výskytu příznaků jako je horečka, bolest v krku, stomatitida nebo jiné známky infekce; při výskytu těchto příznaků je třeba léčbu ukončit a vyšetřit krevní obraz.

Žloutenka

Při výskytu žloutenky je třeba léčbu přerušit.

Stavy, které vyžadují sledování

Opatrné dávkování, stejně jako pravidelné a pečlivé sledování, je nezbytné u pacientů s:

• epilepsií a organickým poškozením mozku: Přestože klinická zkušenost ukazuje, že epileptické záchvaty jsou během léčby mirtazapinem, stejně jako u jiných antidepresiv, vzácné, má být přípravek Mirtazapin SaneXcel nasazován s opatrností u pacientů s anamnézou epileptických záchvatů. Léčba má být přerušena u pacientů, u kterých se epileptické záchvaty objevily, nebo kde došlo ke zvýšení frekvence epileptických záchvatů.
• poruchou funkce jater: Po jednorázové perorální dávce 15 mg mirtazapinu byla u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater clearance mirtazapinu snížena přibližně o 35 % v porovnání s osobami s normální funkcí jater. Průměrná plazmatická koncentrace mirtazapinu byla zvýšena přibližně o 55 %.
• poruchou funkce ledvin: Po jednorázové perorální dávce 15 mg mirtazapinu pacientům se středně těžkou (clearance kreatininu < 40 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu ≤ 10 ml/min) poruchou funkce ledvin byla clearance kreatininu snížena přibližně o 30 % resp. 50 % v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Průměrná plazmatická koncentrace mirtazapinu byla zvýšena přibližně o 55 % resp. 115 %. Nebyly nalezeny žádné signifikantní rozdíly mezi pacienty s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) v porovnání s kontrolní skupinou.
• onemocněním srdce, jako např. převodní poruchy, angina pectoris a infarkt myokardu prodělaný v nedávné době, u kterých je třeba učinit běžná opatření a současně užívané léky podávat s opatrností.
• nízkým krevním tlakem.
• onemocněním diabetes mellitus: U pacientů s diabetem mohou antidepresiva ovlivnit kontrolu glykemie. Dávka insulinu a/nebo perorálních antidiabetik může vyžadovat úpravu a je doporučováno pečlivé monitorování.

Stejně jako v případě jiných antidepresiv, je zapotřebí opatrnost:

• Při podání antidepresiv pacientům se schizofrenií nebo jinými psychotickými poruchami, neboť může dojít ke zhoršení psychotických příznaků; možný je nárůst intenzity paranoidních myšlenek.
• Při léčbě depresivní fáze bipolární afektivní poruchy může dojít k přechodu do manické fáze. Pacienti s anamnézou mánie/hypománie mají být pečlivě monitorováni. U pacientů, kteří vstoupí do manické fáze, musí být léčba mirtazapinem ukončena.
• Přestože přípravek Mirtazapin SaneXcel není návykový, postmarketingová zkušenost ukázala, že náhlé ukončení léčby po dlouhodobém podávání může vést někdy k příznakům z vysazení. Většina příznaků z vysazení je mírná a spontánně mizí. Mezi příznaky z vysazení, které byly nejčastěji hlášeny, patří závrať, agitovanost, anxieta, bolest hlavy a nauzea. Přestože byly hlášeny jako příznaky z vysazení, je třeba si uvědomit, že tyto příznaky mohou mít souvislost se základním onemocněním. Jak bylo uvedeno v bodě 4.2, je doporučováno vysazovat léčbu mirtazapinem postupně.
• Pozornost má být věnována pacientům s poruchami močení, jako je hypertrofie prostaty, a pacientům s akutním glaukomem s úzkým úhlem a zvýšeným nitroočním tlakem (je zde malá pravděpodobnost výskytu potíží, protože přípravek Mirtazapin SaneXcel má jen velmi slabé anticholinergní účinky).
• Akatizie/psychomotorický neklid: Užívání antidepresiv je spojováno s vývojem akatizie, charakterizované subjektivně nepříjemným nebo úzkostným neklidem a potřebou pohybu často doprovázenou neschopností vydržet v klidu sedět nebo stát. Toto se pravděpodobněji vyskytuje během několika prvních týdnů léčby. U pacientů, u kterých se objeví tyto příznaky, může být zvýšení dávky škodlivé.
• Po uvedení mirtazapinu na trh byly hlášeny případy prodloužení intervalu QT, torsades de pointes, ventrikulární tachykardie a náhlé smrti. Většina těchto hlášení se objevila v souvislosti s předávkováním nebo u pacientů s dalšími rizikovými faktory pro prodloužení intervalu QT, včetně současného podávání přípravků prodlužujících interval QTc (viz body 4.5 a 4.9). Je třeba opatrnost, pokud je přípravek Mirtazapin SaneXcel předepsán pacientům se známým kardiovaskulárním onemocněním nebo prodloužením intervalu QT v rodinné anamnéze a při současném užívání jiných léčivých přípravků, které mohou prodlužovat interval QTc.

Závažné kožní nežádoucí reakce

V souvislosti s léčbou mirtazapinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí reakce, včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), bulózní dermatitidy a erythema multiforme, které mohou být život ohrožující či fatální.

Pokud se objeví známky a příznaky naznačující tyto reakce, je třeba přípravek Mirtazapin SaneXcel okamžitě vysadit.

Pokud se u pacienta v souvislosti s užíváním přípravku Mirtazapin SaneXcel vyskytne některá z těchto reakcí, nesmí být léčba přípravkem Mirtazapin SaneXcel u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena.

Hyponatremie

Hyponatremie, pravděpodobně z nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH), byla velmi vzácně hlášena ve spojení s užíváním mirtazapinu. Je nutná opatrnost u rizikových pacientů, jako jsou starší pacienti nebo pacienti současně léčení léčivými přípravky, o nichž je známo, že způsobují hyponatremii.

Serotoninový syndrom

Interakce se serotonergními léčivými přípravky: serotoninový syndrom se může objevit, pokud jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) podávány v kombinaci s jinými serotonergními léčivými přípravky (viz bod 4.5). Příznaky serotoninového syndromu mohou být hypertermie, rigidita, myoklonus, autonomní nestabilita s možnými rychlými výkyvy vitálních funkcí, změny mentálního stavu, které zahrnují zmatenost, podrážděnost a extrémní agitovanost s vývojem k deliriu a kómatu. Je doporučena opatrnost a je nutné pečlivé klinické sledování v případě, že jsou tyto léčivé látky užívány společně s mirtazapinem. Pokud se takové příznaky objeví, má být léčba mirtazapinem přerušena a má být zahájena podpůrná symptomatická léčba. Z postmarketingové zkušenosti vyplývá, že serotoninový syndrom se jen velmi zřídka objevuje u pacientů, kteří jsou léčeni pouze přípravkem Mirtazapin SaneXcel (viz bod 4.8).

Starší pacienti

Starší pacienti jsou často citlivější, zvláště k nežádoucím účinkům antidepresiv. Během klinických studií s přípravkem Mirtazapin SaneXcel nebyly u starších pacientů zaznamenány nežádoucí účinky častěji než u jiných věkových skupin.

Laktosa

Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

• Mirtazapin nesmí být podáván spolu s inhibitory MAO nebo v průběhu dvou týdnů po ukončení léčby inhibitory MAO. Na druhou stranu musí uplynout přibližně dva týdny, než pacienti léčeni mirtazapinem mohou být léčeni inhibitory MAO (viz bod 4.3).

  Navíc, shodně jako u SSRI, společné podání spolu s dalšími serotonergními léčivými látkami (L-tryptofan, triptany, tramadol, linezolid, methylenová modř, SSRI, venlafaxin, lithium a přípravky s třezalkou tečkovanou – Hypericum perforatum) může vést k výskytu nežádoucích účinků spojených se serotoninem (serotoninový syndrom: viz bod 4.4). Je doporučena opatrnost a je nutné pečlivé klinické sledování v případě, že jsou tyto léčivé látky užívány společně s mirtazapinem.

• Mirtazapin může zvýšit sedativní vlastnosti benzodiazepinů a dalších sedativ (zejména antipsychotik, antagonistů H1-receptorů, opioidů). V případě společné preskripce s mirtazapinem je nutná opatrnost.
• Mirtazapin může zvýšit tlumivý účinek alkoholu na CNS. Proto je pacientům doporučeno vyhýbat se konzumaci alkoholických nápojů, pokud užívají mirtazapin.
• Mirtazapin v dávkách 30 mg jednou denně způsobuje malé, ale statisticky významné zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u osob léčených warfarinem. Jelikož nemůže být vyloučeno, že s vyšší dávkou mirtazapinu dochází ke zřetelnějšímu účinku, je vhodné monitorovat INR v případě společné léčby warfarinem a mirtazapinem.
• Při současném užívání léčivých přípravků, které prodlužují interval QT (např. některá antipsychotika nebo antibiotika), může být zvýšené riziko prodloužení intervalu QTc a/nebo ventrikulárních arytmií (např. torsades de pointes).

Farmakokinetické interakce

• Karbamazepin a fenytoin, induktory CYP3A4, zvyšují clearance mirtazapinu přibližně

  dvojnásobně s následným snížením průměrné plazmatické koncentrace mirtazapinu o 60 % resp.

  45 %. Při přidání karbamazepinu nebo jiného induktoru jaterního metabolismu (jako je rifampicin)

  k léčbě mirtazapinem, může být nutné zvýšit dávku mirtazapinu. Jestliže je léčba těmito léčivými přípravky ukončena, může být nutné snížení dávky mirtazapinu.

• Současné podávání silného inhibitoru CYP3A4 ketokonazolu zvyšuje maximální plazmatickou

  hladinu a AUC mirtazapinu přibližně o 40 % resp. 50 %.

• Pokud je cimetidin (slabý inhibitor CYP1A2, CYP2D6 a CYP3A4) podáván spolu s mirtazapinem, může se průměrná plazmatická koncentrace mirtazapinu zvýšit více než o 50 %. Je nutná opatrnost a dávka má být snížena, pokud je mirtazapin podáván se silnými inhibitory CYP3A4, inhibitory HIV proteázy, azolovými antimykotiky, erythromycinem nebo nefazodonem.

• Studie interakcí nenaznačily žádné relevantní farmakokinetické účinky na současnou léčbu

  mirtazapinu s paroxetinem, amitriptylinem, risperidonem nebo lithiem.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání mirtazapinu těhotným ženám jsou omezené a nenaznačují zvýšené riziko kongenitálních malformací. Studie povedené u zvířat nevykazovaly žádné klinicky významné teratogenní účinky, nicméně byla pozorována vývojová toxicita (viz bod 5.3).

Epidemiologické studie naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, zvláště v jeho pozdním stádiu, může zvýšit riziko vzniku perzistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN). Ačkoliv nebyly provedeny studie zkoumající souvislost mezi léčbou mirtazapinem a rizikem vzniku PPHN, nelze vzhledem k podobnému mechanizmu účinku (zvýšení koncentrace serotoninu) riziko vzniku PPHN vyloučit.

Je nutná opatrnost, pokud je přípravek předepsán těhotným ženám. Pokud je přípravek Mirtazapin SaneXcel užíván do porodu nebo krátce před porodem, je doporučeno postnatální sledování novorozence pro možné příznaky z vysazení.

Kojení

Studie na zvířatech a limitované údaje z klinických studií prokázaly, že se mirtazapin vylučuje do mateřského mléka jen ve velmi malém množství. Na základě posouzení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby přípravkem Mirtazapin SaneXcel pro matku je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo ukončit léčbu přípravkem Mirtazapin SaneXcel.

Fertilita

Neklinické studie reprodukční toxicity na zvířatech neprokázaly žádný vliv na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Mirtazapin SaneXcel má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Mirtazapin SaneXcel může narušit schopnost koncentrace a pozornost (zvláště v počáteční fázi léčby). Pacienti se mají vyhýbat potenciálně nebezpečným činnostem vyžadujícím zvýšenou pozornost a náležitou koncentraci, jako je řízení dopravních prostředků nebo obsluha strojů, pokud se u nich tyto potíže objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Pacienti s depresí vykazují řadu příznaků spojených se samotným onemocněním. Je proto někdy obtížné zjistit, které příznaky jsou působeny samotným onemocněním, a které léčbou mirtazapinem.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v randomizovaných placebem kontrolovaných studiích vyskytující se u více než 5 % pacientů léčených mirtazapinem (viz níže) jsou somnolence, sedace, sucho v ústech, zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu, závratě a únava.

V souvislosti s léčbou mirtazapinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR), včetně

Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), bulózní dermatitidy a erythema multiforme (viz bod 4.4).

Všechny randomizované placebem kontrolované studie (včetně jiných indikací než depresivní poruchy) byly zhodnoceny na nežádoucí účinky mirtazapinu. Metaanalýza zahrnovala 20 studií, s plánovanou délkou léčby maximálně 12 týdnů, 1 501 pacientů (134 pacientoroků), kterým byl podáván mirtazapin v dávce až 60 mg a 850 pacientů (79 pacientoroků), kterým bylo podáváno placebo. Rozšíření fází těchto studií bylo vyloučeno pro zachování komparability s léčbou placebem.

Níže v tabulce 1 je uveden rozřazený výskyt nežádoucích účinků, které se vyskytly v klinických studiích statisticky významně častěji během léčby mirtazapinem oproti placebu a doplněné o nežádoucí účinky ze spontánního hlášení. Frekvence nežádoucích účinků ze spontánního hlášení je založena na jejich hlášeném výskytu v klinických studiích. Frekvence nežádoucích účinků ze spontánního hlášení, které nebyly pozorovány v randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích s mirtazapinem, byly klasifikovány jako „není známo“.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky přípravku Mirtazapin SaneXcel

¹V klinických studiích se tyto nežádoucí účinky vyskytly statisticky významně častěji při léčbě mirtazapinem než s placebem.

²V klinických studiích se tyto nežádoucí účinky vyskytly mnohem častěji během léčby placebem než mirtazapinem, nicméně ne statisticky významně častěji.

³V klinických studiích se tyto nežádoucí účinky vyskytly statisticky významně častěji během léčby placebem než mirtazapinem.

⁴Redukce dávky obecně nevede k nižší somnolenci/sedaci, ale může ohrozit účinnost antidepresiv.

⁵Při léčbě antidepresivy se obecně mohou rozvinout nebo zhoršit úzkost a insomnie (což mohou být známky deprese). Během léčby mirtazapinem byl hlášen rozvoj nebo zhoršení úzkosti a insomnie.

⁶Během užívání mirtazapinu nebo záhy po přerušení léčby byly hlášeny případy sebevražedných myšlenek či sebevražedného chování (viz bod 4.4).

⁷Ve většině případů se pacienti zotavili po vysazení léčivého přípravku.

V laboratorním hodnocení klinických studií bylo pozorováno přechodné zvýšení aminotransferáz a gama-glutamyltransferázy (asociované nežádoucí účinky však nebyly hlášeny statisticky významně častěji při léčbě mirtazapinem než ve skupině s placebem).

Pediatrická populace

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány zejména v klinických studiích u dětí: zvýšení tělesné hmotnosti, kopřivka a hypertriglyceridemie (viz také bod 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48 100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Stávající zkušenosti s předávkováním samotným přípravkem Mirtazapin SaneXcel ukazují, že příznaky jsou obvykle mírné. Byl zaznamenán útlum centrální nervové soustavy s dezorientací a déletrvající sedací, doprovázený tachykardií a lehkou hypertenzí nebo hypotenzí. Je zde ale možnost velmi závažných dopadů (včetně fatálních) při mnohem vyšším dávkování, než je terapeutická dávka, obzvláště jde-li o smíšené předávkování. V těchto případech bylo také hlášeno prodloužení intervalu QT a torsades de pointes.

Pacienti s předávkováním mají k udržení vitálních funkcí dostat příslušnou symptomatickou a podpůrnou léčbu. Je třeba také sledovat EKG. Doporučuje se zvážit také podání aktivního uhlí nebo výplach žaludku.

Pediatrická populace

V případě předávkování u pediatrické populace musí být dodržena stejná opatření jako v případě předávkování dospělých.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, jiná antidepresiva, ATC kód: N06AX11

Mechanismus účinku/farmakodynamické účinky

Mirtazapin je centrálně působící presynaptický antagonista α2-receptorů, který zvyšuje centrální noradrenergní a serotonergní neurotransmisi. Potenciace serotonergní neurotransmise je specificky zprostředkována prostřednictvím 5-HT1 receptorů, protože 5-HT2 a 5-HT3 receptory jsou mirtazapinem blokovány. Předpokládá se, že se na antidepresivním účinku podílejí oba enantiomery mirtazapinu, S(+) enantiomer blokádou α2 a 5-HT2 receptorů a R(-) enantiomer blokádou 5-HT3 receptorů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Příčinou sedativních vlastností mirtazapinu je jeho antagonistické působení proti histaminovým H1 receptorům. Nevykazuje prakticky žádné anticholinergní účinky a v terapeutických dávkách má pouze malé účinky na kardiovaskulární systém (např. ortostatická hypotenze).

Účinek mirtazapinu na QTc interval byl hodnocen v randomizované, placebem a moxifloxacinem kontrolované klinické studii zahrnující 54 zdravých dobrovolníků užívajících standardní dávku 45 mg a supraterapeutickou dávku 75 mg. Lineární e-max modelování naznačuje, že prodloužení QTc intervalu zůstalo pod hranicí klinické významnosti (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Dvě randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studie u dětí ve věku mezi 7 a

18 lety s depresivní poruchou (n=259), při užívání flexibilní dávky (15-45 mg mirtazapinu) během prvních 4 týdnů a následně fixní dávky (15, 30 nebo 45 mg mirtazapinu) po dobu dalších 4 týdnů, neprokázaly signifikantní rozdíl mezi mirtazapinem a placebem v primárním a všech sekundárních cílových parametrech. Signifikantní nárůst tělesné hmotnosti (≥ 7 %) byl pozorován u 48,8 % subjektů léčených mirtazapinem v porovnání s 5,7 % v placebové větvi. Často byla také hlášena kopřivka (11,8

% vs. 6,8 %) a hypertriglyceridemie (2,9 % vs. 0 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání mirtazapinu se léčivá látka mirtazapin rychle a dobře vstřebává (biologická dostupnost je asi 50 %), nejvyšších hodnot plazmatické hladiny dosáhne asi za 2 hodiny po podání.

Příjem potravy farmakokinetiku mirtazapinu neovlivňuje.

Distribuce

Na plazmatické proteiny se váže přibližně 85 % mirtazapinu.

Biotransformace

Hlavními biotransformačními cestami jsou demethylace a oxidace, následované konjugací. Údaje získané in vitro z lidských jaterních mikrosomů ukazují, že enzymy cytochromu P450 CYP2D6 a

CYP1A2 se účastní procesu tvorby 8-hydroxy metabolitu mirtazapinu, zatímco CYP3A4 je zodpovědný za tvorbu N-demethyl a N-oxid metabolitů. Demethyl metabolit je farmakologicky aktivní a zdá se, že má stejný farmakokinetický profil jako mateřská látka.

Eliminace

Mirtazapin je ve velké míře metabolizován a eliminován prostřednictvím moči a stolice během několika dnů. Střední poločas eliminace je 20–40 hodin; v ojedinělých případech byly zaznamenány delší poločasy – až 65 hodin; u mladých mužů byly pozorovány kratší poločasy. Poločas eliminace postačuje k tomu, aby postačilo dávkování jedenkrát denně. Ustáleného stavu je dosaženo za 3–4 dny, poté k další akumulaci nedochází.

Linearita/nelinearita

V rámci doporučeného dávkování vykazuje mirtazapin lineární farmakokinetiku.

Zvláštní populace

Clearance mirtazapinu může být snížena v důsledku poruchy funkce jater nebo ledvin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve studiích reprodukční toxicity u laboratorních potkanů a králíků nebyl pozorován teratogenní efekt.

Při dvojnásobné systémové expozici v porovnání s maximální terapeutickou expozicí u člověka, došlo u potkanů ke zvýšení postimplantačních ztrát, snížení porodní hmotnosti mláďat a k redukci přežití mláďat během prvních tří dnů laktace.

Mirtazapin nejevil známky genotoxicity v sérii testů na genové mutace, poškození chromozomů a DNA. Nádory štítné žlázy u potkana a hepatocelulární novotvary u myší ve studiích kancerogenity jsou považovány za druhově specifické negenotoxické odpovědi spojené s dlouhodobou léčbou vysokými dávkami induktorů jaterních enzymů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tableta:

kukuřičný škrob

monohydrát laktosy

částečně substituovaná hyprolosa

koloidní bezvodý oxid křemičitý

magnesium-stearát

Potahová vrstva:

hypromelosa

oxid titaničitý (E 171)

makrogol (E 1521)

žlutý oxid železitý (E 172) (pouze u potahovaných tablet 15 a 30 mg)

červený oxid železitý (E 172) (pouze u potahovaných tablet 30 mg)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tablet jsou baleny v PVC/PVDC (bílé neprůhledné) – Al blistrech.

Velikost balení: 30, 60 nebo 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku <a pro zacházení s ním>

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

J.J. Bishop Health a.s.

Rybná 682/14, Staré Město

110 00 Praha 1

Česko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Mirtazapin SaneXcel 15 mg: 30/083/25-C

Mirtazapin SaneXcel 30 mg: 30/084/25-C

Mirtazapin SaneXcel 45 mg: 30/085/25-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 8. 2026

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 18. 8. 2026