Xenleta - Souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xenleta 600 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje lefamulini acetas odpovídající

lefamulinum 600 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Modrá, oválná, potahovaná tableta (o délce 19,8 mm a šířce 9,7 mm) s černě vytištěným nápisem „LEF 600“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Xenleta je přípravek určený k léčbě komunitní pneumonie u dospělých, je-li nasazení antibakteriálních přípravků běžně doporučovaných k počáteční léčbě komunitní pneumonie považováno za nevhodné nebo pokud tyto přípravky selhaly (viz bod 5.1).

Je nutné věnovat pozornost oficiálním doporučením pro správné používání antibakteriálních přípravků.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučené dávkování lefamulinu je uvedeno v tabulce 1.

Pacienti mohou být dle svého klinického stavu léčeni po celou dobu perorálně podávaným lefamulinem. Pacienti, u kterých je zahájena léčba intravenózní cestou (viz souhrn údajů o přípravku pro infuzní roztok Xenleta), mohou přejít na perorální léčbu tabletami, je-li k tomu klinická indikace.

Tabulka 1: Dávkování přípravku Xenleta

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Pro starší pacienty není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin, a to ani u pacientů léčených hemodialýzou, není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost lefamulinu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání

Tablety je třeba spolknout vcelku a zapít vodou. Přípravek Xenleta je třeba užívat nalačno, alespoň hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hypersenzitivita na kteroukoli jinou látku, která patří do skupiny pleuromutilinů.

Souběžné podávání se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A (např. efavirenz, fenytoin, rifampicin) nebo silnými inhibitory CYP3A (např. klarithromycin, itrakonazol, ritonavir) (viz bod 4.5).

Souběžné podávání se substráty CYP3A (např. antipsychotika, erythromycin, tricyklická antidepresiva), které prodlužují interval QT (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s léčivými přípravky, které prodlužují interval QT, jako jsou antiarytmika třídy IA (např. chinidin, prokainamid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol) (viz bod 4.5).

Známé prodloužení intervalu QT.

Poruchy rovnováhy elektrolytů, zejména nekorigovaná hypokalemie.

Klinicky významná bradykardie, nestabilní městnavé srdeční selhání nebo anamnéza symptomatických ventrikulárních arytmií.

Souběžné podávání s citlivými substráty CYP2C8 (např. repaglinid) (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Prodloužení intervalu QTc a potenciální klinické stavy související s prodloužením intervalu QTc

Neklinické a klinické studie s lefamulinem zjistily změny v srdeční elektrofyziologii. V klinických studiích u pacientů s komunitní pneumonií byla průměrná hodnota změny QTcF od zahájení studie až do třetího až čtvrtého dne 11,4 milisekundy. Prodloužení intervalu QTcF po zahájení studie na více než 30 milisekund bylo zaznamenáno u 17,9 % pacientů a na více než 60 milisekund u 1,7 % pacientů, přičemž bylo častější po intravenózním podávání lefamulinu ve srovnání s perorálním podáváním.

Lefamulin je třeba používat opatrně u pacientů se selháním ledvin, kteří potřebují dialýzu, protože metabolické poruchy spojené se selháním ledvin mohou vést k prodloužení intervalu QT.

Lefamulin je třeba používat opatrně u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou cirhózou, protože

metabolické poruchy spojené s jaterní insuficiencí mohou vést k prodloužení intervalu QT.

Průjem spojený s bakterií Clostridioides (dříve známou jako Clostridium) difficile

Průjem spojený s bakterií C. difficile (CDAD) byl zaznamenán v souvislosti s podáváním lefamulinu a jeho závažnost se může pohybovat v rozmezí od mírného průjmu až po fatální kolitidu. O CDAD je nutné uvažovat u všech pacientů, u kterých se během podávání lefamulinu nebo po něm vyskytne průjem (viz bod 4.8). Je nezbytné odebrat pečlivě anamnézu, neboť CDAD byl zaznamenán v průběhu dvou měsíců po podávání antibakteriálních léčivých přípravků.

Pokud existuje podezření na CDAD nebo je CDAD potvrzen, může být nutné přerušit probíhající užívání antibakteriálního léčivého přípravku, který není určen proti bakterii C. difficile. Je třeba zvážit odpovídající podpůrná opatření spolu s nasazením specifické léčby proti bakterii Clostridioides difficile.

Necitlivé mikroorganismy

Dlouhodobé používání může mít za následek nadměrný růst necitlivých organismů, což může vyžadovat přerušení léčby nebo jiná odpovídající opatření.

Účinky na jaterní aminotransferázy

Doporučuje se monitorování hladin jaterních aminotransferáz (ALT, AST) v průběhu léčby, zejména u pacientů, jejichž hladiny aminotransferáz jsou oproti výchozím hodnotám zvýšené (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater

Pacienti se středně těžkou (třída B Childovy-Pughovy klasifikace) nebo s těžkou (třída C Childovy- Pughovy klasifikace) poruchou funkce jater mají sníženou vazbu lefamulinu na proteiny ve srovnání se zdravými jedinci nebo jedinci s lehkou (třída A Childovy-Pughovy klasifikace) poruchou funkce jater. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater je třeba léčbu zahájit až po pečlivém vyhodnocení poměru přínosů a rizik z důvodu možných nežádoucích účinků spojených s vyššími koncentracemi nevázaného lefamulinu, včetně prodloužení intervalu QTcF. Pacienti mají být během léčby důkladně sledováni.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Souběžné podávání lefamulinu s jinými léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují interval QT, je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Farmakokinetické interakce

Účinky jiných přípravků na lefamulin

Používání se středně silnými a silnými induktory CYP3A/P-gp

Léčivé přípravky, které jsou středně silné nebo silné induktory CYP3A (např. rifampicin, třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum], karbamazepin, fenytoin, bosentan, efavirenz, primidon), by mohly významně snížit plazmatickou koncentraci lefamulinu a mohou vést ke sníženému terapeutickému účinku lefamulinu. Souběžné podávání těchto léčivých přípravků s lefamulinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Používání se silnými inhibitory CYP3A/P-gp

Léčivé přípravky, které jsou silné inhibitory CYP3A a P-gp (např. klarithromycin, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol, terapeutické režimy s ritonavirem, vorikonazolem), mohou ovlivnit absorpci lefamulinu, a tudíž zvýšit plazmatické koncentrace lefamulinu. Souběžné podávání těchto léčivých přípravků nebo grapefruitové šťávy s lefamulinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků lefamulinem

Lefamulin je středně silný inhibitor CYP3A, ale nemá žádný indukční potenciál.

Souběžné perorální podávání lefamulinu s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány CYP3A, jako například alprazolam, alfentanil, ibrutinib, lovastatin, simvastatin, triazolam, vardenafil a verapamil, může mít za následek zvýšené plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků (viz tabulka 2).

Souběžné podávání lefamulinu s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány CYP2C8 (například repaglinid) může mít za následek zvýšené plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků. Souběžné podávání s citlivými substráty CYP2C8 je kontraindikováno (viz bod 4.3 a tabulka 2).

V klinické studii lékové interakce nebyla při podávání lefamulinu souběžně se substrátem P-gp digoxinem pozorována žádná klinicky významná interakce. Klinické studie lékové interakce s lefamulinem a substrátem jiných transportérů nebyly provedeny. Studie in vitro ukázaly, že lefamulin působí jako inhibitor transportérů OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT1 a MATE1. Při souběžném podávání lefamulinu s citlivými substráty těchto transportérů, zvláště se substráty s úzkým terapeutickým oknem, se proto doporučuje postupovat obezřetně.

Tabulka 2 shrnuje účinky na plazmatické koncentrace lefamulinu a na souběžné podávání léčivých přípravků vyjádřené jako poměry průměrných hodnot nejmenších čtverců (90% interval spolehlivosti). Směr šipky udává směr změny expozic (C_max a AUC), kde ↑ označuje zvýšení o více než 25 %, ↓ označuje snížení o více než 25 % a ↔ značí stav beze změny (odpovídá zvýšení či snížení o 25 % nebo méně). Níže uvedená tabulka nezahrnuje všechny údaje.

Tabulka 2: Interakce a doporučené dávkování týkající se perorálně podávaného přípravku Xenleta při podání s jinými léčivými přípravky

*Na základě studií interakcí in vitro byl vytvořen fyziologicky založený farmakokinetický model využívaný k předpovědím.

^#Viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musejí během léčby přípravkem Xenleta používat účinná antikoncepční opatření. Ženy užívající perorální kontraceptiva mají používat bariérovou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání lefamulinu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly zvýšený výskyt narození mrtvého plodu (viz bod 5.3). Studie na zvířatech jsou nedostatečné z hlediska hodnocení embryofetálního vývoje (viz bod 5.3). Podávání přípravku Xenleta se v těhotenství nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se lefamulin a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování lefamulinu a jeho metabolitů do mléka (viz bod 5.3).

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Kojení proto musí být během léčby přípravkem Xenleta přerušeno.

Fertilita

Účinky lefamulinu na fertilitu u lidí nebyly zkoumány.

Lefamulin nezpůsobuje poruchy fertility nebo reprodukčního chování u potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Xenleta nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji vykazované nežádoucí účinky jsou průjem (7 %), nauzea (4 %), zvracení (2 %), zvýšení hladiny jaterních enzymů (2 %), bolest hlavy (1 %), hypokalemie (1 %) a insomnie (1 %).

Gastrointestinální poruchy byly spojeny převážně s perorální formou lefamulinu a vedly k přerušení léčby v méně než 1 % případů.

Nejčastěji hlášeným závažným nežádoucím účinkem je fibrilace síní (méně než 1 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Na základě sdílených dat ze studií fáze III pro intravenózní i perorální formy léčivých přípravků byly u lefamulinu zjištěny následující nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů a frekvence. Kategorie frekvencí jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3: Frekvence nežádoucích účinků podle tříd orgánových systémů během klinických studií

*Ve studiích fáze III (souhrnná data pro intravenózní a perorální formu) se hodnoty alaninaminotransferázy po zahájení studie nad trojnásobkem horní hranice normálního rozmezí vyskytly u 5 % pacientů léčených přípravkem Xenleta a hodnoty alaninaminotransferázy po zahájení studie nad pětinásobkem horní hranice normálního rozmezí se vyskytly u 2 % pacientů léčených přípravkem Xenleta ve srovnání s 5 % (u hodnot nad trojnásobkem horní hranice normálního rozmezí oproti výchozím hodnotám) a 1 % (u hodnot nad pětinásobkem horní hranice normálního rozmezí oproti výchozím hodnotám) pacientů v případě léčby moxifloxacinem. Hodnoty aspartátaminotransferázy po zahájení studie nad trojnásobkem horní hranice normálního rozmezí se vyskytly u 4 % pacientů léčených přípravkem Xenleta a hodnoty aspartátaminotransferázy po zahájení studie nad pětinásobkem horní hranice normálního rozmezí se vyskytly u 1% pacientů léčených přípravkem Xenleta ve srovnání se 2 % (u hodnot nad trojnásobkem horní hranice normálního rozmezí oproti výchozím hodnotám) a 1 % (u hodnot nad pětinásobkem horní hranice normálního rozmezí oproti výchozím hodnotám) pacientů v případě léčby moxifloxacinem. Postižení jedinci byli bez příznaků s reverzibilními klinickými laboratorními nálezy, které obvykle dosáhly vrcholu během prvního týdne podávání přípravku Xenleta. Žádný pacient léčený přípravkem Xenleta nesplňoval kritéria Hyova zákona.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejvyšší jednorázové dávky lefamulinu podávané perorálně při klinických studiích činily 750 mg u zdravých jedinců, u nichž nedošlo k žádným závažným nežádoucím účinkům. Interval QT se může prodloužit při zvýšené expozici lefamulinu. Léčba předávkování lefamulinem má spočívat v observaci a v obecných podpůrných opatřeních. Hemodialýzou nelze lefamulin účinně odstranit ze systémové cirkulace.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, jiná antibakteriální léčiva, ATC kód: J01XX12.

Mechanismus účinku

Lefamulin je antibakteriální přípravek ze skupiny pleuromutilinů. Inhibuje syntézu bakteriálních proteinů interakcí s místy A a P centra peptidyl-transferázy v centrální části domény V 23S rRNA ribozomální podjednotky 50S a brání správnému umístění tRNA.

Rezistence

Rezistence na lefamulin u normálně citlivých druhů může být způsobena mechanismy, které zahrnují zvláštní ochranu nebo změnu ribozomálního cíle proteiny ABC-F, jako je vga (A, B, E), Cfr methyltransferázou nebo mutacemi ribozomálních proteinů L3 a L4 nebo v doméně V 23S rRNA.

Cfr obvykle zajišťuje zkříženou rezistenci s oxazolidinony, linkosamidy, fenikoly a streptograminy skupiny A. Proteiny ABC-F mohou poskytovat zkříženou rezistenci s linkosamidy a streptograminy skupiny A.

Organismy rezistentní na jiné antibakteriální přípravky ze skupiny pleuromutilinů obvykle vykazují zkříženou rezistenci na lefamulin.

Na působení lefamulinu nemají vliv mechanismy, které poskytují rezistenci k beta-laktamům, makrolidům, chinolonům, tetracyklinům, inhibitorům dráhy folátu, mupirocinu a glykopeptidům.

Přirozená rezistence na lefamulin se vyskytuje u bakterií řádu Enterobacterales (např. Klebsiella pneumoniae) a nefermentujících gramnegativních aerobů (např. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii).

Antibakteriální účinnost v kombinaci s dalšími antibakteriálními přípravky

Studie in vitro neprokázaly žádný antagonismus mezi lefamulinem a amikacinem, azithromycinem, aztreonamem, ceftriaxonem, levofloxacinem, linezolidem, meropenemem, penicilinem, tigecyklinem, trimethoprimem/sulfamethoxazolem a vankomycinem.

Kritéria interpretace pro stanovení citlivosti

Níže jsou uvedeny hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC), které stanovila výkladová kritéria doporučená Evropskou komisí pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST):

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Antimikrobiální účinnost lefamulinu na S. pneumoniae a S. aureus nejlépe korelovala s poměrem plochy pod křivkou závislosti koncentrace na čase u volné léčivé látky během 24 hodin k minimální inhibiční koncentraci (poměr AUC/MIC za 24 hodin).

Klinická účinnost proti specifickým patogenům

Klinické studie prokázaly účinnost na patogeny citlivé na lefamulin in vitro, jež jsou uvedeny u jednotlivých indikací:

Komunitní pneumonie

• Grampozitivní bakterie:

  • Streptococcus pneumoniae
  • Staphylococcus aureus

• Gramnegativní bakterie:

  • Haemophilus influenzae
  • Legionella pneumophila

• Jiné bakterie:

  • Mycoplasma pneumoniae
  • Chlamydophila pneumoniae

Klinická účinnost nebyla stanovena na následující patogeny, které odpovídají schváleným indikacím, ačkoli ze studií in vitro vyplývá, že by byly citlivé na lefamulin při absenci mechanismů získané rezistence:

• Gramnegativní bakterie:

  • Haemophilus parainfluenzae
  • Moraxella catarrhalis

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Xenleta u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s komunitní pneumonií (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Údaje z klinických studií

V rámci post-hoc analýzy podskupiny ze dvou studií fáze III u pacientů s komunitní pneumonií byla míra klinického vyléčení při kontrole po léčbě u pacientů s jakoukoli pozitivní kulturou sputa, pozitivní kulturou krve nebo pozitivním testem na močový antigen S. pneumoniae nižší u pacientů léčených lefamulinem ve srovnání s pacienty léčenými moxifloxacinem. Při zahájení léčby intravenózní cestou byla míra vyléčení 28/36 [77,8 %; (95% interval spolehlivosti 60,8 % až 89,9 %)] v případě lefamulinu ve srovnání s 26/31 [83,9 %; (95% interval spolehlivosti 66,3 % až 94,6 %)] v případě moxifloxacinu. Při zahájení léčby perorální cestou byla míra vyléčení 19/25 (76 %; 95% interval spolehlivosti 55,9 % až 90,6 %) v případě lefamulinu ve srovnání s 30/32 (93,8 %; 95% interval spolehlivosti 79,2 % až 99,2 %) v případě moxifloxacinu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání 600mg tablety s okamžitým uvolňováním byla perorální biologická dostupnost lefamulinu po podání nalačno 25,8 %. Expozice v první den (AUC_0–12h) byla ekvivalentní expozici získané v případě intravenózního podání 150 mg lefamulinu.

Současné podání vysokokalorické snídaně s vysokým obsahem tuku s jednorázovou dávkou 600 mg lefamulinu (tableta s okamžitým uvolňováním) mělo za následek nepatrně sníženou absolutní biologickou dostupnost (21 %).

Distribuce

Lefamulin se ve střední až vysoké míře váže na plazmatické bílkoviny (alfa-1-kyselý glykoprotein > lidský sérový albumin) v rozmezí 88–97 % při koncentraci 1 µg/ml, 83–94 % při 3 µg/ml a 73–86 % při 10 µg/ml (v závislosti na analýze) a prokazuje saturovatelnou nelineární vazbu mezi 1–10 µg/ml. Distribuční objem v rovnovážném stavu (Vss) je přibližně 2,5 l/kg. Rychlá tkáňová distribuce lefamulinu do kůže a měkkých tkání byla prokázána mikrodialýzou a do tekutiny epiteliální výstelky bronchoalveolární laváží.

Biotransformace

V plazmě je 24 až 42 % lefamulinu metabolizováno převážně reakcí fáze I za účasti enzymů CYP3A, což vede především ke vzniku hydroxylovaných metabolitů bez antibakteriálních vlastností, zejména hlavního metabolitu BC-8041 (2R-hydroxy lefamulin). BC-8041 je jediný metabolit v plazmě, který představuje více než 10 % (13,6 % až 17,3 %) celkových látek souvisejících s léčivem po perorálním podání, zatímco po intravenózním podání nepřesáhly žádné metabolity 10 % (nejvýše 6,7 %).

Eliminace

Eliminace byla vícefázová a terminální poločas t_1/2 byl v rozmezí 9–10 hodin po jednorázovém perorálním nebo intravenózním podání. Obecně lze konstatovat, že lefamulin byl eliminován převážně nerenální cestou. 9,6 až 14,1 % intravenózně podaného lefamulinu bylo vyloučeno v nezměněné formě močí. Celková tělesná clearance a renální clearance po intravenózní infuzi 150 mg byly přibližně 20 l/h a 1,6 l/h.

Zvláštní skupiny pacientů

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice lefamulinu na základě pohlaví, rasy nebo tělesné hmotnosti.

Starší pacienti

Pacienti s komunitní pneumonií vykazovali s rostoucím věkem zvyšující se expozici lefamulinu, přičemž u pacientů ve věku 85 let a vyšším se jednalo o 50% nárůst AUC_0–24 v rovnovážném stavu oproti pacientům do 65 let.

Porucha funkce ledvin

Byla provedena studie za účelem srovnání farmakokinetiky lefamulinu po intravenózním podání 150 mg u osmi jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin a sedmi odpovídajících zdravých kontrolních jedinců. Dalších osm jedinců vyžadujících hemodialýzu obdrželo intravenózní dávku 150 mg lefamulinu bezprostředně před dialýzou (v den dialýzy) a v den bez dialýzy (mimo dialýzu). AUC, C_max a CL lefamulinu a jeho hlavního metabolitu byly srovnatelné mezi jedinci s těžkou poruchou funkce ledvin a odpovídajícími zdravými kontrolními jedinci a u jedinců vyžadujících hemodialýzu, ať už v den dialýzy nebo mimo dialýzu. Lefamulin a jeho hlavní metabolit nebyly dialyzovatelné. Porucha funkce ledvin neměla vliv na eliminaci lefamulinu.

Porucha funkce jater

Byla provedena studie za účelem srovnání farmakokinetiky lefamulinu po intravenózním podání 150 mg u osmi jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B Childovy-Pughovy klasifikace), osmi jedinců s těžkou poruchou funkce jater (třída C Childovy-Pughovy klasifikace) a jedenácti odpovídajících zdravých kontrolních jedinců. Nebyly pozorovány klinicky významné změny celkové AUC, C_max a CL lefamulinu a jeho hlavního metabolitu mezi jedinci se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater a odpovídajícími zdravými kontrolními jedinci. Porucha funkce jater neměla významný dopad na eliminaci lefamulinu. Vazba na plazmatické proteiny se snižovala se zvyšujícím se poškozením.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

U potkanů nebyly zjištěny žádné účinky na samčí ani samičí fertilitu, u kterých se předpokládá, že mohou být spojeny s lefamulinem. Lefamulin a jeho metabolity se u potkanů při laktaci vylučují do mléka. Maximální koncentrace radioaktivně značené látky v plazmě byly 3,29 µg/g a v mléku 10,7 µg/g po jednorázové dávce 30 mg/kg radioaktivně značeného lefamulinu. Lefamulin a jeho metabolity prostupovaly placentou březích samic potkanů. V plazmě kojených mláďat potkanů byla prokázána expozice lefamulinu pouze v jednom ze tří vrhů léčených samic v každé skupině se středně

vysokou a vysokou dávkou čtvrtý den po porodu. Žádná zkoušená položka nebyla kvantifikována v plazmě mláďat dvacátý den po porodu.

Nežádoucí účinky, které byly zaznamenány u zvířat při expozici podobné hodnotám klinické expozice a které mohou být důležité pro klinické použití:

Ve studii embryofetálního vývoje potkanů způsobil lefamulin podávaný během organogeneze (6.–

1. 17. den gestace) následující výskyt znetvořených plodů: 1 v kontrolní skupině, 0 ve skupině s nízkou dávkou, 2 ve skupině se střední dávkou a 1 ve skupině s vysokou dávkou. Nálezy zahrnovaly malformace (rozštěp patra, krátká dolní čelist, malformace obratlů a žeber a cysta v oblasti krku) při podávání středně vysokých a vysokých dávek, ale souvislost s podáváním lefamulinu je považována za nejasnou. Snížená nebo žádná osifikace některých částí kostry u všech experimentálních skupin může svědčit o opožděném vývoji souvisejícím s expozicí při všech hodnocených dávkách.

Ve studii embryofetálního vývoje králíků, kdy byl lefamulin podáván během organogeneze (6.–

1. 18. den gestace), omezily nízké počty živých plodů v dělohách u experimentálních skupin interpretaci studie. Další nálezy u skupiny s vysokou dávkou zahrnovaly sníženou hmotnost plodu a sníženou nebo žádnou osifikaci částí kostry, což může svědčit o opožděném vývoji.

Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů se index živě narozených mláďat snížil (87,4 %) u skupiny s vysokou dávkou. Vzhledem k tomu, že neexistují související nálezy při stejné úrovni dávek ve studii embryofetálního vývoje potkanů, narození mrtvého plodu bylo považováno za účinek pozdní fáze březosti nebo porodu.

Z důkazů o regenerativní anémii závislé na dávce u obou druhů vyplývá, že lefamulin je potenciálně hemolytický při koncentracích vyšších, než je koncentrace infuzního roztoku, který bude klinicky používán. Tento účinek nevyplynul z hodnocení kompatibility krve in vitro s použitím lidské krve při koncentraci 0,6 mg/ml.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

mannitol (E 421)

povidon K 30

mikrokrystalická celulóza (E 460)

sodná sůl kroskarmelózy (E 468)

mastek (E 553b)

oxid křemičitý (E 551)

magnesium-stearát (E 572)

Potahová vrstva

částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E 1203),

oxid titaničitý (E 171)

makrogol

mastek

hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

Potiskový inkoust

šelak (E 904)

černý oxid železitý (E 172)

polypropylenglykol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry vyrobené z PVC/PE/PCTFE/Al obsahující 10 potahovaných tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Venipharm

4, Bureaux de la Colline

92210 Saint-Cloud

Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1457/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. července 2020

Datum posledního prodloužení registrace: 4. dubna 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Přípravek Xenleta 150 mg koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 15ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje lefamulini acetas odpovídající lefamulinum 150 mg k naředění do výsledné koncentrace 0,6 mg/ml.

Pomocná látka se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje 1 055 mg sodíku v jedné dávce Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztok.

Koncentrát je bezbarvý roztok.

Rozpouštědlo je bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Xenleta je přípravek určený k léčbě komunitní pneumonie u dospělých, je-li nasazení antibakteriálních přípravků běžně doporučovaných pro počáteční léčbu komunitní pneumonie považováno za nevhodné nebo pokud tyto přípravky selhaly (viz bod 5.1).

Je nutné věnovat pozornost oficiálním doporučením pro správné používání antibakteriálních přípravků.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučené dávkování přípravku Xenleta je uvedeno v tabulce 1.

Pacienti mohou být dle svého klinického stavu léčeni po celou dobu intravenózně podávaným lefamulinem. Pacienti, u kterých je zahájena léčba intravenózní cestou (viz souhrn údajů o přípravku pro 600mg tablety přípravku Xenleta), mohou přejít na perorální léčbu tabletami, je-li k tomu klinická indikace.

Tabulka 1: Dávkování přípravku Xenleta

150 mg přípravku Xenleta každých 12 hodin intravenózní infuzí trvající 60 minut s možností přejít na 600mg tabletu přípravku Xenleta

podávanou perorálně každých 12 hodin

nebo kombinací intravenózní cesty a perorálního podávání

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Pro starší pacienty není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin, a to ani u pacientů léčených hemodialýzou, není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost lefamulinu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Intravenózní podání.

Přípravek Xenleta je podáván intravenózní infuzí trvající 60 minut v objemu infuze 250 ml. Nesmí být překročena doporučená rychlost infuze.

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hypersenzitivita na kteroukoli jinou látku, která patří do skupiny pleuromutilinů.

Souběžné podávání se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A (např. efavirenz, fenytoin, rifampicin) (viz bod 4.5).

Souběžné podávání se substráty CYP3A (např. antipsychotika, erythromycin, tricyklická antidepresiva), které prodlužují interval QT (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s léčivými přípravky, které prodlužují interval QT, jako jsou antiarytmika třídy IA (např. chinidin, prokainamid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol) (viz bod 4.5).

Známé prodloužení intervalu QT.

Poruchy rovnováhy elektrolytů, zejména nekorigovaná hypokalemie.

Klinicky významná bradykardie, nestabilní městnavé srdeční selhání nebo anamnéza symptomatických ventrikulárních arytmií.

Souběžné podávání s citlivými substráty CYP2C8 (např. repaglinid) (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Prodloužení intervalu QTc a potenciální klinické stavy související s prodloužením intervalu QTc

Neklinické a klinické studie s lefamulinem zjistily změny v srdeční elektrofyziologii. V klinických studiích u pacientů s komunitní pneumonií byla průměrná hodnota změny QTcF od zahájení studie až do třetího až čtvrtého dne 11,4 milisekundy. Prodloužení QTcF po zahájení studie na více než 30 milisekund bylo zaznamenáno u 17,9 % pacientů a na více než 60 milisekund u 1,7 % pacientů, přičemž bylo častější po intravenózním podávání lefamulinu ve srovnání s perorálním podáváním.

Rozsah prodloužení intervalu QT se může zvýšit s rostoucími koncentracemi lefamulinu nebo zvyšující se rychlostí infuze intravenózní lékové formy. Proto nesmí být překročena doporučená dávka a rychlost infuze.

Lefamulin je třeba používat opatrně u pacientů se selháním ledvin, kteří potřebují dialýzu, protože metabolické poruchy spojené se selháním ledvin mohou vést k prodloužení intervalu QT.

Lefamulin je třeba používat opatrně u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou cirhózou, protože metabolické poruchy spojené s jaterní insuficiencí mohou vést k prodloužení intervalu QT.

Průjem spojený s bakterií Clostridioides (dříve známou jako Clostridium) difficile

Průjem spojený s bakterií C. difficile (CDAD) byl zaznamenán v souvislosti s podáváním lefamulinu a jeho závažnost se může pohybovat v rozmezí od mírného průjmu až po fatální kolitidu. O CDAD je nutné uvažovat u všech pacientů, u kterých se během podávání lefamulinu nebo po něm vyskytne průjem (viz bod 4.8). Je nezbytné odebrat pečlivě anamnézu, neboť CDAD byl zaznamenán v průběhu dvou měsíců po podávání antibakteriálních léčivých přípravků.

Pokud existuje podezření na CDAD nebo je CDAD potvrzen, může být nutné přerušit probíhající podávání antibakteriálního léčivého přípravku, který není určen proti bakterii C. difficile. Je třeba zvážit odpovídající podpůrná opatření spolu s nasazením specifické léčby proti bakterii Clostridioides difficile.

Necitlivé mikroorganismy

Dlouhodobé používání může mít za následek nadměrný růst necitlivých organismů, což může vyžadovat přerušení léčby nebo jiná odpovídající opatření.

Účinky na jaterní aminotransferázy

Doporučuje se monitorování hladin jaterních aminotransferáz (ALT, AST) v průběhu léčby, zejména u pacientů, jejichž hladiny aminotransferáz jsou oproti výchozím hodnotám zvýšené (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater

Pacienti se středně těžkou (třída B Childovy-Pughovy klasifikace) nebo s těžkou (třída C Childovy- Pughovy klasifikace) poruchou funkce jater mají sníženou vazbu lefamulinu na proteiny ve srovnání se zdravými jedinci nebo jedinci s lehkou (třída A Childovy-Pughovy klasifikace) poruchou funkce jater. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater je třeba léčbu zahájit až po pečlivém vyhodnocení poměru přínosů a rizik z důvodu možných nežádoucích účinků spojených s vyššími koncentracemi nevázaného lefamulinu, včetně prodloužení intervalu QTcF. Pacienti mají být během léčby důkladně sledováni.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 1 055 mg sodíku v jedné dávce, což odpovídá 52,75 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospěl4ého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují interval QT, je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Farmakokinetické interakce

Účinky jiných přípravků na lefamulin

Používání se středně silnými a silnými induktory CYP3A/P-gp

Léčivé přípravky, které jsou středně silné nebo silné induktory CYP3A (např. rifampicin, třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum], karbamazepin, fenytoin, bosentan, efavirenz, primidon), by mohly významně snížit plazmatickou koncentraci lefamulinu a mohou vést ke sníženému terapeutickému účinku lefamulinu. Souběžné podávání těchto léčivých přípravků s lefamulinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků lefamulinem

Souběžné podávání lefamulinu s citlivými substráty CYP2C8, např. repaglinidem, může mít za následek zvýšené plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků. Souběžné podávání s citlivými substráty CYP2C8 je kontraindikováno (viz bod 4.3 a tabulka 2).

V klinické studii lékové interakce nebyla při podávání lefamulinu souběžně se substrátem P-gp digoxinem pozorována žádná klinicky významná interakce. Klinické studie lékové interakce s lefamulinem a substrátem jiných transportérů nebyly provedeny. Studie in vitro ukázaly, že lefamulin působí jako inhibitor transportérů OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT1 a MATE1. Při souběžném podávání lefamulinu s citlivými substráty těchto transportérů, zvláště se substráty s úzkým terapeutickým oknem, se proto doporučuje postupovat obezřetně.

Tabulka 2 shrnuje účinky na plazmatické koncentrace lefamulinu a na souběžné podávání léčivých přípravků vyjádřené jako poměry průměrných hodnot nejmenších čtverců (90% interval spolehlivosti). Směr šipky udává směr změny expozic (C_max a AUC), kde ↑ označuje zvýšení o více než 25 %, ↓ označuje snížení o více než 25 % a ↔ značí stav beze změny (odpovídá zvýšení či snížení o 25 % nebo méně).Níže uvedená tabulka nezahrnuje všechny údaje.

Tabulka 2: Interakce a doporučené dávkování týkající se intravenózně podávaného přípravku Xenleta při podání s jinými léčivými přípravky

*Na základě studií interakcí in vitro byl vytvořen fyziologicky založený farmakokinetický model využívaný k předpovědím.

^#Viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musejí během léčby pomocí přípravku Xenleta používat účinná antikoncepční opatření. Ženy užívající perorální kontraceptiva mají používat bariérovou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání lefamulinu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly zvýšený výskyt narození mrtvého plodu (viz bod 5.3). Studie na zvířatech jsou nedostatečné z hlediska hodnocení embryofetálního vývoje (viz bod 5.3). Podávání přípravku Xenleta se v těhotenství nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se lefamulin a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování lefamulinu a jeho metabolitů do mléka (viz bod 5.3).

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Kojení proto musí být během léčby přípravkem Xenleta přerušeno.

Fertilita

Účinky lefamulinu na fertilitu u lidí nebyly zkoumány.

Lefamulin nezpůsobuje poruchy fertility nebo reprodukčního chování u potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Xenleta nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji vykazované nežádoucí účinky jsou reakce v místě aplikace (7 %), průjem (7 %), nauzea (4 %), zvracení (2 %), zvýšení hladiny jaterních enzymů (2 %), bolest hlavy (1 %), hypokalemie (1 %) a insomnie (1 %).

Reakce v místě aplikace se vztahují na intravenózní podávání a vedly k přerušení léčby v méně než 1 % případů. Gastrointestinální poruchy byly spojeny převážně s perorální formou lefamulinu a vedly k přerušení léčby v méně než 1 % případů.

Nejčastěji hlášeným závažným nežádoucím účinkem je fibrilace síní (méně než 1 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Na základě sdílených dat ze studií třetí fáze pro intravenózní i perorální formy léčivých přípravků byly u lefamulinu zjištěny následující nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů a frekvence. Kategorie frekvencí jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3: Frekvence nežádoucích účinků podle tříd orgánových systémů během klinických studií

*Ve studiích třetí fáze (souhrnná data pro intravenózní a perorální formu) se hodnoty alaninaminotransferázy po zahájení studie nad trojnásobkem horní hranice normálního rozmezí vyskytly u 5 % pacientů léčených přípravkem Xenleta a hodnoty alaninaminotransferázy po zahájení studie nad pětinásobkem horní hranice normálního rozmezí se vyskytly u 2 % pacientů léčených přípravkem Xenleta ve srovnání s 5 % (u hodnot nad trojnásobkem horní hranice normálního rozmezí oproti výchozím hodnotám) a 1 % (u hodnot nad pětinásobkem horní hranice normálního rozmezí oproti výchozím hodnotám) pacientů v případě léčby moxifloxacinem. Hodnoty aspartátaminotransferázy po zahájení studie nad trojnásobkem horní hranice normálního rozmezí se vyskytly u 4 % pacientů léčených přípravkem Xenleta a hodnoty aspartátaminotransferázy po zahájení studie nad pětinásobkem horní hranice normálního rozmezí se vyskytly u 1% pacientů léčených přípravkem Xenleta ve srovnání se 2 % (u hodnot nad trojnásobkem horní hranice normálního rozmezí oproti výchozím hodnotám) a 1 % (u hodnot nad pětinásobkem horní hranice normálního rozmezí oproti výchozím hodnotám) pacientů v případě léčby moxifloxacinem. Postižení jedinci byli bez příznaků s reverzibilními klinickými laboratorními nálezy, které obvykle dosáhly vrcholu během prvního týdne podávání přípravku Xenleta. Žádný pacient léčený přípravkem Xenleta nesplňoval kritéria Hyova zákona.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejvyšší jednorázové dávky lefamulinu podávané intravenózně při klinických studiích činily 400 mg u zdravých jedinců, u nichž nedošlo k žádným závažným nežádoucím účinkům. Interval QT se může prodloužit při zvýšené expozici lefamulinu. Léčba předávkování lefamulinem má spočívat v observaci a v obecných podpůrných opatřeních. Hemodialýzou nelze lefamulin účinně odstranit ze systémové cirkulace.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, jiná antibakteriální léčiva, ATC kód: J01XX12

Mechanismus účinku

Lefamulin je antibakteriální přípravek ze skupiny pleuromutilinů. Inhibuje syntézu bakteriálních proteinů interakcí s místy A a P centra peptidyl-transferázy v centrální části domény V 23S rRNA ribozomální podjednotky 50S a brání správnému umístění tRNA.

Rezistence

Rezistence na lefamulin u normálně citlivých druhů může být způsobena mechanismy, které zahrnují zvláštní ochranu nebo změnu ribozomálního cíle proteiny ABC-F, jako je vga (A, B, E), Cfr methyltransferázou nebo mutacemi ribozomálních proteinů L3 a L4 nebo v doméně V 23S rRNA.

Cfr obvykle zajišťuje zkříženou rezistenci s oxazolidinony, linkosamidy, fenikoly a streptograminy skupiny A. Proteiny ABC-F mohou poskytovat zkříženou rezistenci s linkosamidy a streptograminy skupiny A.

Organismy rezistentní na jiné antibakteriální přípravky ze skupiny pleuromutilinů obvykle vykazují zkříženou rezistenci na lefamulin.

Na působení lefamulinu nemají vliv mechanismy, které poskytují rezistenci k beta-laktamům, makrolidům, chinolonům, tetracyklinům, inhibitorům dráhy folátu, mupirocinu a glykopeptidům.

Přirozená rezistence na lefamulin se vyskytuje u bakterií řádu Enterobacterales (např. Klebsiella pneumoniae) a nefermentujících gramnegativních aerobů (např. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii).

Antibakteriální účinnost v kombinaci s dalšími antibakteriálními přípravky

Studie in vitro neprokázaly žádný antagonismus mezi lefamulinem a amikacinem, azitromycinem, aztreonamem, ceftriaxonem, levofloxacinem, linezolidem, meropenemem, penicilinem, tigecyklinem, trimethoprimem/sulfamethoxazolem a vankomycinem.

Kritéria interpretace pro stanovení citlivosti

Níže jsou uvedeny hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC), které stanovila výkladová kritéria doporučená Evropskou komisí pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST):

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Antimikrobiální účinnost lefamulinu na S. pneumoniae a S. aureus nejlépe korelovala s poměrem plochy pod křivkou závislosti koncentrace na čase u volné léčivé látky během 24 hodin k minimální inhibiční koncentraci (poměr AUC/MIC za 24 hodin).

Klinická účinnost proti specifickým patogenům

Klinické studie prokázaly účinnost na patogeny citlivé na lefamulin in vitro, jež jsou uvedeny u jednotlivých indikací:

Komunitní pneumonie

• Grampozitivní bakterie:

  • Streptococcus pneumoniae
  • Staphylococcus aureus

• Gramnegativní bakterie:

  • Haemophilus influenzae
  • Legionella pneumophila

• Jiné bakterie:

  • Mycoplasma pneumoniae
  • Chlamydophila pneumoniae

Klinická účinnost nebyla stanovena na následující patogeny, které odpovídají schváleným indikacím, ačkoli ze studií in vitro vyplývá, že by byly citlivé na lefamulin při absenci mechanismů získané rezistence:

• Gramnegativní bakterie:

  • Haemophilus parainfluenzae
  • Moraxella catarrhalis

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Xenleta u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s komunitní pneumonií (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Údaje z klinických studií

V rámci post-hoc analýzy podskupin ze dvou studií fáze III u pacientů s komunitní pneumonií byla míra klinického vyléčení při kontrole po léčbě u pacientů s jakoukoli pozitivní kulturou sputa, pozitivní kulturou krve nebo pozitivním testem na močový antigen S. pneumoniae nižší u pacientů léčených lefamulinem ve srovnání s pacienty léčenými moxifloxacinem. Při zahájení léčby intravenózní cestou byla míra vyléčení 28/36 [77,8 %; (95% interval spolehlivosti (CIs) 60,8 % až 89,9 %)] v případě lefamulinu ve srovnání s 26/31 [83,9 %; (95% interval spolehlivosti 66,3 % až 94,6 %)] v případě moxifloxacinu. Při zahájení léčby perorální cestou byla míra vyléčení 19/25 (76 %; 95% interval spolehlivosti 55,9 % až 90,6 %) v případě lefamulinu ve srovnání s 30/32 (93,8 %; 95% interval spolehlivosti 79,2 % až 99,2 %) v případě moxifloxacinu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Neuplatňuje se.

Distribuce

Lefamulin se ve střední až vysoké míře váže na plazmatické bílkoviny (alfa-1-kyselý glykoprotein > lidský sérový albumin) v rozmezí 88–97 % při koncentraci 1 µg/ml, 83–94 % při 3 µg/ml a 73–86 % při 10 µg/ml (v závislosti na analýze) a prokazuje saturovatelnou nelineární vazbu. Distribuční objem v rovnovážném stavu (Vss) je přibližně 2,5 l/kg. Rychlá tkáňová distribuce lefamulinu do kůže a měkkých tkání byla prokázána mikrodialýzou a do tekutiny epiteliální výstelky bronchoalveolární laváží.

Biotransformace

V plazmě je 24 až 42 % lefamulinu metabolizováno převážně reakcí fáze I za účasti enzymů CYP3A, což vede především ke vzniku hydroxylovaných metabolitů bez antibakteriálních vlastností, zejména hlavního metabolitu BC-8041 (2R-hydroxy lefamulin). BC-8041 je jediný metabolit v plazmě, který

představuje více než 10 % (13,6 % až 17,3 %) celkových látek souvisejících s léčivem po perorálním podání, zatímco po intravenózním podání nepřesáhly žádné metabolity 10 % (nejvýše 6,7 %).

Eliminace

Eliminace byla vícefázová a terminální poločas t_1/2 byl v rozmezí 9–10 hodin po jednorázovém perorálním nebo intravenózním podání. Obecně lze konstatovat, že lefamulin byl eliminován převážně nerenální cestou. 9,6 až 14,1 % intravenózně podaného lefamulinu bylo vyloučeno v nezměněné formě močí. Celková tělesná clearance a renální clearance po intravenózní infuzi 150 mg byly přibližně 20 l/h a 1,6 l/h.

Zvláštní skupiny pacientů

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice lefamulinu na základě pohlaví, rasy nebo tělesné hmotnosti.

Starší pacienti

Pacienti s komunitní pneumonií plic vykazovali s rostoucím věkem zvyšující se expozici lefamulinu, přičemž u pacientů ve věku 85 let a vyšším se jednalo o 50% nárůst AUC_0–24 v rovnovážném stavu oproti pacientům do 65 let.

Porucha funkce ledvin

Byla provedena studie za účelem srovnání farmakokinetiky lefamulinu po intravenózním podání 150 mg u osmi jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin a sedmi odpovídajících zdravých kontrolních jedinců. Dalších osm jedinců vyžadujících hemodialýzu obdrželo intravenózní dávku 150 mg lefamulinu bezprostředně před dialýzou (v den dialýzy) a v den bez dialýzy (mimo dialýzu). AUC, C_max a CL lefamulinu a jeho hlavního metabolitu byly srovnatelné mezi jedinci s těžkou poruchou funkce ledvin a odpovídajícími zdravými kontrolními jedinci a u jedinců vyžadujících hemodialýzu, ať už v den dialýzy nebo mimo dialýzu. Lefamulin a jeho hlavní metabolit nebyly dialyzovatelné. Porucha funkce ledvin neměla vliv na eliminaci lefamulinu.

Porucha funkce jater

Byla provedena studie za účelem srovnání farmakokinetiky lefamulinu po intravenózním podání 150 mg u osmi jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B Childovy-Pughovy klasifikace), osmi jedinců s těžkou poruchou funkce jater (třída C Childovy-Pughovy klasifikace) a jedenácti odpovídajících zdravých kontrolních jedinců. Nebyly pozorovány klinicky významné změny celkové AUC, C_max a CL lefamulinu a jeho hlavního metabolitu mezi jedinci se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater a odpovídajícími zdravými kontrolními jedinci. Porucha funkce jater neměla významný dopad na eliminaci lefamulinu. Vazba na plazmatické proteiny se snižovala se zvyšujícím se poškozením.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

U potkanů nebyly zjištěny žádné účinky na samčí ani samičí fertilitu, u kterých se předpokládá, že mohou být spojeny s lefamulinem. Lefamulin a jeho metabolity se u potkanů při laktaci vylučují do mléka. Maximální koncentrace radioaktivně značené látky v plazmě byly 3,29 µg/g a v mléku 10,7 µg/g po jednorázové dávce 30 mg/kg radioaktivně značeného lefamulinu. Lefamulin a jeho metabolity prostupovaly placentou březích samic potkanů. V plazmě kojených mláďat potkanů byla prokázána expozice lefamulinu pouze v jednom ze tří vrhů léčených samic v každé skupině se středně vysokou a vysokou dávkou čtvrtý den po porodu. Žádná zkoušená položka nebyla kvantifikována v plazmě mláďat dvacátý den po porodu.

Nežádoucí účinky, které byly zaznamenány u zvířat při expozici podobné hodnotám klinické expozice a které mohou být důležité pro klinické použití:

Ve studii embryofetálního vývoje potkanů způsobil lefamulin podávaný během organogeneze (6.–

1. 17. den gestace) následující výskyt znetvořených plodů: 1 v kontrolní skupině, 0 ve skupině s nízkou dávkou, 2 ve skupině se střední dávkou a 1 ve skupině s vysokou dávkou. Nálezy zahrnovaly malformace (rozštěp patra, krátká dolní čelist, malformace obratlů a žeber a cysta v oblasti krku) při podávání středně vysokých a vysokých dávek, ale souvislost s podáváním lefamulinu je považována za nejasnou. Snížená nebo žádná osifikace některých částí kostry u všech experimentálních skupin může svědčit o opožděném vývoji souvisejícím s expozicí při všech hodnocených dávkách.

Ve studii embryofetálního vývoje králíků, kdy byl lefamulin podáván během organogeneze (6.–

1. 18. den gestace), omezily nízké počty živých plodů v dělohách u experimentálních skupin interpretaci studie. Další nálezy u skupiny s vysokou dávkou zahrnovaly sníženou hmotnost plodu a sníženou nebo žádnou osifikaci částí kostry, což může svědčit o opožděném vývoji.

Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů se index živě narozených mláďat snížil (87,4 %) u skupiny s vysokou dávkou. Vzhledem k tomu, že neexistují související nálezy při stejné úrovni dávek ve studii embryofetálního vývoje potkanů, narození mrtvého plodu bylo považováno za účinek pozdní fáze březosti nebo porodu.

Z důkazů o regenerativní anémii závislé na dávce u obou druhů vyplývá, že lefamulin je potenciálně hemolytický při koncentracích desetkrát vyšších, než je koncentrace infuzního roztoku, který bude klinicky používán. Tento účinek nevyplynul z hodnocení kompatibility krve in vitro s použitím lidské krve při koncentraci 0,6 mg/ml.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Koncentrát

chlorid sodný

voda pro injekci

Rozpouštědlo

kyselina citronová

dihydrát natrium-citrátu

chlorid sodný

voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky.

Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita při použití naředěného roztoku byla prokázána po dobu 24 hodin při pokojové teplotě a po dobu 48 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba uchovávání delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Koncentrát

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Rozpouštědlo

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Koncentrát

Skleněná injekční lahvička s chlorbutylovou pryžovou zátkou

a hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím plastovým krytem.

Rozpouštědlo

Polypropylenový infuzní vak.

Velikost balení

Jedno balení obsahuje

2 injekční lahvičky obsahující 15 ml koncentrátu a

2 vaky obsahující 250 ml rozpouštědla.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná opatření

Každá injekční lahvička a infuzní vak jsou určeny pouze k jednorázovému použití. Pro přípravu a podávání roztoku je třeba použít standardní aseptické postupy.

Pokyny pro ředění a infuzi

Koncentrát přípravku Xenleta musí být přidán do vaku s rozpouštědlem, který obsahuje 250 ml roztoku citrátového pufru o koncentraci10mmol/l, a musí být podáván infuzí.

1. 1. Za aseptických podmínek odeberte z injekční lahvičky koncentrátu 15 ml přípravku Xenleta.
2. 2. Přeneste koncentrát do vaku s rozpouštědlem, který obsahuje 250 ml 0,9% injekčního roztoku chloridu sodného pufrovaného citrátem o koncentraci 10 mmol/l.
3. 3. Nepoužitý obsah injekční lahvičky koncentrátu zlikvidujte. Injekční lahvička koncentrátu a vak s roztokem rozpouštědla jsou určeny pouze k jednorázovému použití.
4. 4. Naředěný roztok musí být čirý a bezbarvý. Parenterální léčivé přípravky mají být před podáním vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují částice a zda jsou bezbarvé, kdykoli to roztok a obal umožní.
5. 5. Podávejte intravenózní infuzí po dobu 60 minut, a to přímou infuzí nebo s použitím soupravy pro intravenózní infuzi typu Y, která již může být zavedena. Vyhněte se rychlé nebo bolusové intravenózní infuzi.
6. 6. Podávejte pouze intravenózní infuzí.

Kompatibilita rozpuštěného přípravku Xenleta s intravenózně podávanými léčivými přípravky, aditivy nebo látkami jinými, než je 0,9% roztok chloridu sodného pufrovaný citrátem o koncentraci 10 mmol/l pro intravenózní infuzi a 0,9% roztok chloridu sodného pro intravenózní infuzi, nebyla stanovena. Pokud se běžná intravenózní kanyla používá k podávání jiných léčivých přípravků kromě přípravku Xenleta, má být propláchnuta před každým podáním přípravku Xenleta a po něm 0,9% roztokem chloridu sodného pro intravenózní infuzi.

Odstranění

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Venipharm

4, Bureaux de la Colline

92210 Saint-Cloud

Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1457/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. července 2020

Datum posledního prodloužení registrace: 4. dubna 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.