Sivextro 200, 245 mg – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sivextro 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg tedizolid-fosfátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Oválná (13,8 mm dlouhá a 7,4 mm široká) žlutá potahovaná tableta s označením „TZD“ vyraženým na vrchní straně a „200“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Sivextro ve formě tablet je indikován k léčbě akutních bakteriálních infekcí kůže a kožních struktur (ABSSSI) u:

dospělých

dospívajících a dětí s tělesnou hmotností alespoň 35 kg.

Viz body 4.4 a 5.1.

Je nutno vzít v úvahu oficiální doporučení pro správné používání antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Tedizolid-fosfát ve formě tablet, prášku pro perorální suspenzi nebo prášku pro koncentrát pro infuzní roztok lze použít jako úvodní terapii. Pacienti, kteří zahájí léčbu parenterální formou, mohou být převedeni na perorální formu, pokud je to klinicky indikováno.

Doporučená dávka u dospělých, stejně jako u dospívajících a dětí s tělesnou hmotností alespoň 35 kg je 200 mg jednou denně po dobu 6 dnů.

V případě vynechání dávky má být dávka užita co nejdříve, a to kdykoli až do 8 hodin před další plánovanou dávkou. Pokud do další dávky zbývá méně než 8 hodin, pacient má počkat až do doby další plánované dávky. Pacienti nemají následující dávku zdvojnásobovat, aby nahradili vynechanou dávku.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2). Klinické zkušenosti u pacientů ≥75 let jsou omezené.

Porucha funkce jater

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Pro dospívající a děti s tělesnou hmotností alespoň 35 kg je k dispozici tedizolid-fosfát ve formě 200mg tablet, prášku pro perorální suspenzi a prášku pro koncentrát pro infuzní roztok.

Pro dospívající a děti s tělesnou hmotností nižší než 35 kg je k dispozici tedizolid-fosfát ve formě prášku pro perorální suspenzi nebo prášku pro koncentrát pro infuzní roztok.

Způsob podání

Perorální podání. Tablety se polykají celé s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s neutropenií

Bezpečnost a účinnost tedizolid-fosfátu u pacientů s neutropenií (počet neutrofilů < 1 000 buněk/mm³) nebyly zkoumány. U zvířecího modelu infekce byla antibakteriální aktivita tedizolidu snížena při absenci granulocytů. Klinický význam tohoto nálezu není znám. Při léčbě pacientů s neutropenií a ABSSSI je třeba zvážit alternativní možnosti léčby (viz bod 5.1).

Mitochondriální dysfunkce

Tedizolid inhibuje mitochondriální proteosyntézu. V důsledku této inhibice se mohou vyskytnout nežádoucí účinky jako např. laktátová acidóza, anémie a neuropatie (optická a periferní). Tyto příhody byly pozorovány u jiného přípravku ze skupiny oxazolidinonových antibiotik při podávání po dobu přesahující dobu podávání doporučenou pro tedizolid-fosfát.

Myelosuprese

Během léčby tedizolid-fosfátem byly pozorovány trombocytopenie, snížená hladina hemoglobinu a snížený počet neutrofilů (viz bod 4.8). Anémie, leukopenie a pancytopenie byly hlášeny u pacientů léčených jiným přípravkem ze skupiny oxazolidinonových antibiotik, a riziko těchto účinků podle všeho souviselo s délkou léčby.

Většina případů trombocytopenie se vyskytla při léčbě trvající déle, než je doporučená doba. U pacientů s renální insuficiencí může existovat souvislost s trombocytopenií. Pacienti, u kterých se rozvine myelosuprese, mají být sledováni a je nutno u nich přehodnotit poměr přínosů a rizik. Pokud bude léčba pokračovat, je nutno pečlivě monitorovat krevní obraz a zavést odpovídající strategii léčby.

Periferní neuropatie a poruchy optického nervu

Periferní neuropatie, jakož i optická neuropatie někdy progredující až do ztráty zraku, byly hlášeny u pacientů léčených jiným přípravkem ze skupiny oxazolidinonových antibiotik při délce léčby přesahující délku léčby doporučenou pro tedizolid-fosfát. Neuropatie (optická a periferní) nebyla hlášena u pacientů léčených tedizolid-fosfátem po doporučenou délku léčby v trvání 6 dnů. Všechny pacienty je třeba upozornit, aby hlásili příznaky poškození zraku, jako jsou změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy zorného pole. V těchto případech se doporučuje neprodlené vyhodnocení a v případě potřeby odeslání k očnímu lékaři. Laktátová acidóza

Laktátová acidóza byla hlášena při používání jiného přípravku ze skupiny oxazolidinonů. Laktátová acidóza nebyla hlášena u pacientů léčených tedizolid-fosfátem po doporučenou délku léčby v trvání 6 dnů.

Hypersenzitivní reakce

Tedizolid-fosfát je třeba podávat s opatrností u pacientů se známou hypersenzitivitou na jiné oxazolidinony, jelikož se může vyskytnout zkřížená hypersenzitivita.

Průjem vyvolaný bakteriemi Clostridioides difficile

Při podávání tedizolid-fosfátu byl hlášen průjem vyvolaný bakteriemi Clostridioides difficile (Clostridioides difficile associated diarrhoea – CDAD) (viz bod 4.8). Závažnost CDAD se může pohybovat od lehkého průjmu až po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními přípravky vyvolává změny normální flóry tlustého střeva a může umožnit přemnožení bakterií C. difficile.

Na CDAD se musí pomýšlet u všech pacientů, u kterých se objeví těžký průjem po používání antibiotik. Je nutno získat a vést důkladnou anamnézu, jelikož výskyt CDAD byl hlášen více než dva měsíce po podání antibakteriálních přípravků.

Při podezření na CDAD nebo při jeho potvrzení je třeba tedizolid-fosfát a pokud možno další antibakteriální přípravky, které nejsou zaměřené proti bakteriím C. difficile, vysadit a je třeba neprodleně zahájit náležitá léčebná opatření. Mají být zvážena příslušná podpůrná opatření, antibiotická léčba infekce bakteriemi C. difficile a chirurgické vyšetření. V této situaci jsou kontraindikovány léčivé přípravky inhibující peristaltiku.

Inhibice monoaminooxidázy

Tedizolid je reverzibilní, neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (MAO) in vitro (viz bod 4.5).

Serotoninový syndrom

Existují spontánní hlášení serotoninového syndromu souvisejícího se současným podáváním oxazolidinonů, včetně tedizolid-fosfátu, spolu se serotonergními látkami (jako jsou antidepresiva a opioidy) (viz bod 4.5).

Při užívání tedizolidu spolu s těmito léčivy je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Pacienti mají být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví známky a příznaky serotoninového syndromu, jako jsou kognitivní dysfunkce, hyperpyrexie, hyperreflexie a poruchy koordinace. Pokud se objeví tyto známky nebo příznaky, lékař má zvážit vysazení jednoho nebo obou přípravků.

Necitlivé mikroorganismy

Předepisování tedizolid-fosfátu při absenci průkazu bakteriální infekce nebo silného podezření na ni zvyšuje riziko vzniku rezistentních bakterií.

Tedizolid zpravidla není účinný proti gramnegativním bakteriím.

Omezenost klinických údajů

U ABSSSI byly druhy léčených infekcí omezeny jen na celulitidu/erysipel nebo závažné kožní abscesy a ranné infekce. Jiné druhy kožních infekcí nebyly studovány.

Existují omezené zkušenosti s tedizolid-fosfátem v léčbě pacientů se souběžnými akutními bakteriálními infekcemi kůže a kožních struktur a sekundární bakteriemií a nejsou žádné zkušenosti s léčbou ABSSSI doprovázených těžkou sepsí nebo septickým šokem.

Do kontrolovaných klinických studií nebyli zařazeni pacienti s neutropenií (počet neutrofilů < 1 000 buněk/mm³) nebo těžce imunokompromitovaní pacienti.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Možný vliv tedizolid-fosfátu na jiné léčivé přípravky

Inhibice transportéru proteinu rezistence karcinomu prsu

V klinické studii porovnávající farmakokinetiku jednorázové dávky (10 mg) rosuvastatinu (substrát proteinu rezistence karcinomu prsu [BCRP], viz bod 5.2), podávané samostatně nebo v kombinaci s tedizolid-fosfátem (perorálně v dávce 200 mg jednou denně), se hodnota AUC rosuvastatinu zvýšila přibližně o 70 % a hodnota C_max o 55 %, pokud byl podáván současně s tedizolid-fosfátem. Perorálně podávaný tedizolid-fosfát tedy může mít za následek inhibici BCRP na intestinální úrovni. Pokud je to možné, má se během 6 dnů trvající léčby perorálně podávaným tedizolid-fosfátem zvážit přerušení souběžně podávaného léčivého přípravku, který je substrátem BCRP (například imatinib, lapatinib, methotrexát, pitavastatin, rosuvastatin, sulfasalazin a topotekan).

Serotonergní interakce

Potenciál serotonergních interakcí nebyl studován ani u pacientů, ani u zdravých dobrovolníků (viz body 4.4 a 5.2). Z klinických studiích fáze 3 byli vyloučeni pacienti užívající serotonergní látky, zahrnující antidepresiva jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), tricyklická antidepresiva a agonisté serotoninového 5-HT1 (5-hydroxytryptamin) receptoru (triptany), meperidin nebo buspiron.

Zkušenosti po uvedení na trh: při užívání tedizolidu a serotonergních látek (antidepresiv, opioidů) byly hlášeny případy pacientů se serotoninovým syndromem, který odezněl po vysazení jednoho nebo obou léků.

Inhibice monoaminooxidázy

Tedizolid je reverzibilní inhibitor monoaminooxidázy (MAO) in vitro (viz bod 5.2). Interakci s inhibitory MAO nebylo možné v klinických hodnoceních fáze 2 a 3 vyhodnotit, protože pacienti užívající tyto léky byli ze studií vyloučeni.

Adrenergní interakce

Byly provedeny dvě zkřížené, placebem kontrolované studie k hodnocení potenciálu 200 mg perorálně podaného tedizolid-fosfátu v ustáleném stavu ke zvýšení presorické odpovědi na pseudoefedrin a tyramin u zdravých jedinců. U pseudoefedrinu nebyly zaznamenány žádné významné změny krevního tlaku nebo srdeční frekvence. Medián dávky tyraminu potřebné k vyvolání zvýšení systolického krevního tlaku o ≥30 mmHg oproti výchozí hodnotě před podáním dávky činil 325 mg u tedizolid-fosfátu v porovnání s 425 mg u placeba. Neočekává se, že by podávání přípravku Sivextro s potravinami bohatými na tyramin (tj. obsahujícími hladinu tyraminu přibližně 100 mg) vyvolalo presorickou odpověď.

Léčivé přípravky metabolizované CYP3A

V klinické studii porovnávající farmakokinetiku jednorázové dávky (2 mg) midazolamu (substrát CYP3A4, viz bod 5.2) podávané samostatně nebo v kombinaci s tedizolid-fosfátem (perorálně v dávce 200 mg jednou denně po dobu 10 dní) činila při současném podávání midazolamu s tedizolid-fosfátem hodnota AUC 81 % a C_max 83 % z hodnot naměřených při samostatném podání. Tento efekt není klinicky významný a není nutná žádná úprava dávkování současně podávaných substrátů CYP3A4 během léčby tedizolid-fosfátem.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání tedizolid-fosfátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie u myší a potkanů prokázaly účinky na vývoj (viz bod 5.3). Podávání tedizolid-fosfátu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se tedizolid-fosfát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Tedizolid se vylučuje do mateřského mléka u potkanů (viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání tedizolid-fosfátu.

Fertilita

Účinky tedizolid-fosfátu na fertilitu u člověka nebyly studovány. Studie tedizolid-fosfátu na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Sivextro může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, jelikož může vyvolat závratě, únavu nebo méně často somnolenci (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyskytujícími se u pacientů dostávajících tedizolid-fosfát v souhrnných kontrolovaných klinických studiích fáze 3 (tedizolid-fosfát 200 mg jednou denně po dobu 6 dnů) byly nauzea (6,9 %), bolest hlavy (3,5 %), průjem (3,2 %) a zvracení (2,3 %), a tyto nežádoucí účinky byly zpravidla mírné až střední závažnosti.

Při porovnání pacientů dostávajících pouze tedizolid-fosfát intravenózně s pacienty, kterým byl přípravek podáván pouze perorálně, byl bezpečnostní profil podobný, s výjimkou vyššího hlášeného výskytu gastrointestinálních poruch spojených s perorálním podáním.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány u dospělých léčených přípravkem Sivextro v rámci dvou komparativních pivotních studií fáze 3 (tabulka 1). Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle preferovaného termínu a třídy orgánových systémů a podle frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky

* Založeno na hlášeních po uvedení přípravku na trh. Jelikož jsou tyto účinky hlášeny dobrovolně z populace neurčité velikosti, není možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci, která je proto kategorizována jako “není známo“.

Pediatrická populace

Bezpečnost tedizolid-fosfátu u dospívajících byla hodnocena v jedné klinické studii fáze 3 (viz bod 5.1), která zahrnovala 91 pediatrických pacientů (ve věku 12 až < 18 let) s ABSSSI léčených intravenózně a/nebo perorálně podávaným tedizolid-fosfátem v dávce 200 mg po dobu 6 dnů a 29 pacientů léčených komparátory po dobu 10 dnů.

Bezpečnost tedizolid-fosfátu (podávaného intravenózně a/nebo perorálně) byla také hodnocena ve 2 klinických studiích, které zahrnovaly opakované podávání 83 dětem ve věku < 12 let. Jednalo se

o 44 dětí ve věku 6 až < 12 let, které dostávaly dávky s mediánem doby podávání 9 dnů (rozmezí 1–12 dnů), 16 dětí ve věku 2 až < 6 let, které dostávaly dávky s mediánem doby podávání 9 dnů (rozmezí 2–14 dnů), 15 dětí ve věku 28 dnů až < 2 roky, které dostávaly dávky s mediánem doby podávání 10 dnů (rozmezí 6–11 dnů), a 8 novorozenců ve věku < 28 dní (4 donošené a 4 předčasně narozené), s mediánem doby podávání 3 dny (rozmezí 3 dny).

Nejčastější nežádoucí účinky vyskytující se u pediatrických pacientů ve věku < 18 let, kteří dostávali tedizolid-fosfát v klinických hodnoceních s ABSSSI, byly nauzea (1,1 %), zvracení (1,1 %) a flebitida (1,1 %). U tří dospívajících (3,3 %) ve skupině s tedizolid-fosfátem bylo zaznamenáno zvýšení hladiny ALT, zvýšení hladiny AST nebo abnormální testy jaterních funkcí. Bezpečnostní profil tedizolid-fosfátu u pediatrických pacientů byl na základě dostupných údajů obecně podobný profilu pozorovanému u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování je třeba přípravek Sivextro vysadit a podat všeobecnou podpůrnou léčbu. Hemodialýza nevede k významnému odstranění tedizolidu ze systémového oběhu. Nejvyšší jednotlivá dávka podaná v klinických studiích činila 1 200 mg. Všechny nežádoucí účinky při tomto dávkování byly mírné nebo střední závažnosti.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, jiná antibakteriální léčiva, ATC kód: J01XX11

Mechanismus účinku

Tedizolid-fosfát je oxazolidinon-fosfátové proléčivo. Antibakteriální aktivita tedizolidu je zprostředkována vazbou na 50S podjednotku bakteriálního ribozomu, což vede k inhibici proteosyntézy.

Tedizolid je účinný zejména proti grampozitivním bakteriím.

Tedizolid působí in vitro bakteriostaticky na enterokoky, stafylokoky a streptokoky.

Rezistence

Nejčastěji zaznamenané mutace u stafylokoků a enterokoků vedoucí k rezistenci na oxazolidinony se nacházejí v jedné nebo více kopiích genů pro 23S rRNA (G2576U a T2500A). Organismy, které jsou rezistentní na oxazolidinony následkem mutací v chromozomálních genech kódujících 23S rRNA nebo ribozomální proteiny (L3 a L4), jsou zpravidla zkříženě rezistentní k tedizolidu.

Další mechanismus rezistence je kódován genem pro rezistenci na chloramfenikol-florfenikol (cfr) umístěným v plazmidu a asociovaným s transpozonem; stafylokoky a enterokoky tímto získávají rezistenci na oxazolidinony, fenikoly, linkosamidy, pleuromutiliny, streptogramin A a 16členné makrolidy. Díky hydroxymethylové skupině na pozici C5 si tedizolid zachovává aktivitu proti kmenům Staphylococcus aureus, které exprimují gen cfr při absenci chromozomálních mutací.

Mechanismus účinku se liší od mechanismu účinku antibakteriálních léčivých přípravků ze skupiny neoxazolidinonových antibiotik; z tohoto důvodu není zkřížená rezistence mezi tedizolidem a jinými skupinami antibakteriálních léčivých přípravků pravděpodobná.

Antibakteriální aktivita v kombinaci s jinými antibakteriálními a antimykotickými přípravky

In vitro studie hodnotící lékové kombinace tedizolidu a amfotericinu B, aztreonamu, ceftazidimu, ceftriaxonu, ciprofloxacinu, klindamycinu, kolistinu, daptomycinu, gentamicinu, imipenemu, ketokonazolu, minocyklinu, piperacilinu, rifampicinu, terbinafinu, trimethoprim/sulfamethoxazolu a vankomycinu naznačují, že nebyla prokázána ani synergie, ani antagonismus.

Hraniční hodnoty testování citlivosti

Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti tedizolidu tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC): https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Modely infekcí S. aureus ve stehně a plicích u myší ukázaly, že farmakodynamickým parametrem nejlépe korelujícím s účinností byl poměr AUC/MIC.

V modelu infekce S. aureus ve stehně u myší byla antibakteriální aktivita tedizolidu snížena při absenci granulocytů. Poměr AUC/MIC potřebný k dosažení bakteriostáze u neutropenických myší činil nejméně 16násobek tohoto poměru u imunokompetentních zvířat (viz bod 4.4).

Klinická účinnost proti specifickým patogenům

V klinických studiích byla prokázána účinnost proti patogenům uvedeným u každé indikace, které byly citlivé na tedizolid in vitro.

Akutní bakteriální infekce kůže a kožních struktur

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Skupina Streptococcus anginosus (zahrnující S. anginosus, S. intermedius a S. constellatus)

Antibakteriální aktivita proti jiným relevantním patogenům

Klinická účinnost proti následujícím patogenům nebyla stanovena, i když studie in vitro naznačují, že tyto patogeny budou citlivé na tedizolid za předpokladu, že nezískaly mechanismus rezistence:

• Staphylococcus lugdunensis

Pediatrická populace

Randomizovaná, pro zkoušejícího zaslepená studie u 120 pediatrických pacientů ve věku 12 až < 18 let s ABSSSI hodnotila bezpečnost a účinnost intravenózně a/nebo perorálně podávaného tedizolid-fosfátu v dávce 200 mg jednou denně po dobu 6 dnů ve srovnání s intravenózně a/nebo perorálně podávaným komparátorem zvoleným zkoušejícím podávaným po dobu 10 dnů. Devadesát jedna (91) pacientů bylo randomizováno do skupiny s tedizolid-fosfátem a 29 do skupiny s komparátorem. Sekundárním cílovým parametrem byla účinnost, která byla v populaci podle původního léčebného záměru (intent to treat; ITT) analyzována deskriptivně. Klinický úspěch 18 až 25 dní po ukončení léčby byl 96,7 % ve skupině s tedizolidem a 93,1 % ve skupině s komparátorem (rozdíl 3,6 %; 95% CI: -6,3; 13,5). Časná klinická odpověď (definovaná jako alespoň 20% zmenšení velikosti léze za 48 – 72 hodin od zahájení léčby) byla 92,3 % ve skupině s tedizolidem a 96,6 % ve skupině s komparátorem (rozdíl -4,2 %; 95% CI: -12,9; 4,4).

Bezpečnost a účinnost tedizolid-fosfátu byly u pediatrických pacientů ve věku od 28 dnů do < 12 let dále hodnoceny v randomizované pro zkoušejícího zaslepeném aktivně kontrolovaném hodnocení se 100 pacienty s klinicky potvrzenou ABSSSI (75 léčených tedizolidem, 25 komparátorem zvoleným zkoušejícím). Pacienti byli randomizováni v poměru 3:1 k podávání tedizolid-fosfátu po dobu 6 až 10 dnů nebo komparátoru po dobu 10 až 14 dnů. Tedizolid-fosfát (intravenózně a/nebo perorálně) byl podáván podle tělesné hmotnosti v dávce 2–2,5 mg/kg každých 12 hodin nebo v dávce 200 mg jednou denně. Sekundárním cílovým parametrem byla účinnost, která byla analyzována deskriptivně. Klinický úspěch 22 až 29 dní po ukončení léčby v populaci ITT byl 93,3 % ve skupině s tedizolidem a 92,0 % ve skupině s komparátorem (rozdíl 1,3 %; 95% CI: -10,7; 13,4).

V žádné z těchto studií nebylo plánováno ani provedeno testování hypotéz. Účinnost u pediatrických pacientů byla stanovena na základě dosažení obdobných expozic jako u dospělých (viz bod 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Perorálně a intravenózně podávaný tedizolid-fosfát je proléčivo, které je rychle přeměňováno fosfatázami na tedizolid, což je mikrobiologicky aktivní složka. Tento bod se týká pouze farmakokinetického profilu tedizolidu. Farmakokinetické studie byly provedeny u zdravých dobrovolníků a populační farmakokinetické analýzy byly provedeny u pacientů ze studií fáze 3.

Absorpce

U tedizolidu v ustáleném stavu byly průměrné (SD) hodnoty C_max 2,2 (0,6) a 3,0 (0,7) µg/ml a hodnoty AUC 25,6 (8,5) a 29,2 (6,2) µg·hod/ml podobné při perorálním a intravenózním podání tedizolid-fosfátu, v uvedeném pořadí. Absolutní biologická dostupnost tedizolidu je vyšší než 90 %. Při perorálním podání tedizolid-fosfátu nalačno je maximálních plazmatických koncentrací tedizolidu dosaženo přibližně do 3 hodin po podání dávky.

Při podání tedizolid-fosfátu po jídle s vysokým obsahem tuku jsou maximální koncentrace (C_max) tedizolidu sníženy přibližně o 26 % a je jich dosaženo o 6 hodin později ve srovnání s podáním nalačno, zatímco celková expozice (AUC_0-∞) se za podmínek nalačno a po jídle nemění.

Distribuce

Průměrná vazba tedizolidu na lidské plazmatické bílkoviny činí přibližně 70-90 %. Průměrný distribuční objem tedizolidu v ustáleném stavu u zdravých dospělých (n=8) po podání jedné intravenózní dávky 200 mg tedizolid-fosfátu se pohyboval mezi 67 a 80 l.

Biotransformace

Tedizolid-fosfát je přeměňován endogenními plazmatickými a tkáňovými fosfatázami na mikrobiologicky aktivní složku, tedizolid. Kromě tedizolidu, který představuje přibližně 95 % celkové AUC radiouhlíku v plazmě, se nevyskytují žádné jiné významné cirkulující metabolity. Při inkubaci se směsí lidských jaterních mikrozomů byl tedizolid stabilní, což naznačuje, že tedizolid není substrátem jaterních enzymů CYP450. Na biotransformaci tedizolidu se podílí několik enzymů sulfotransferáz (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 a SULT2A1), což vede k tvorbě neaktivního a necirkulujícího sulfátového konjugátu vylučovaného ve výkalech.

Eliminace

Tedizolid je vylučován v exkretech, především v podobě necirkulujícího sulfátového konjugátu. Po jednorázovém perorálním podání tedizolid-fosfátu značeného ¹⁴C podaného nalačno byla většina přípravku vyloučena játry, přičemž 81,5 % radioaktivní dávky je vyloučeno stolicí a 18 % močí, a k většině eliminace (> 85 %) dochází během 96 hodin. Méně než 3 % podané dávky tedizolid-fosfátu je vyloučeno jako aktivní tedizolid. Eliminační poločas tedizolidu je přibližně 12 hodin a intravenózní clearance činí 6-7 l/h.

Linearita/nelinearita

Tedizolid vykazoval lineární farmakokinetiku s ohledem na dávku a čas. V dávkovacím rozmezí od 200 mg do 1 200 mg pro jednorázovou perorálně podanou dávku a v dávkovacím rozmezí od 100 mg do 400 mg pro intravenózní podání se hodnoty C_max a AUC tedizolidu zvyšovaly přibližně úměrně dávce. Ustálených koncentrací je dosaženo do 3 dnů, což ukazuje na mírnou akumulaci léčivé látky ve výši přibližně 30 % po opakovaném perorálním nebo intravenózním podávání jedenkrát denně, jak lze předpovídat na základě poločasu činícího přibližně 12 hodin.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Po podání jediné intravenózní dávky 200 mg tedizolid-fosfátu 8 subjektům s těžkou poruchou funkce ledvin definovanou jako eGFR < 30 ml/min byla hodnota C_max v podstatě nezměněná a hodnota AUC_0-∞ se změnila o méně než 10 % v porovnání s 8 srovnatelnými zdravými kontrolními subjekty. Hemodialýza nevede k významnému odstranění tedizolidu ze systémového oběhu, jak vyplývá z hodnocení u subjektů v konečné fázi onemocnění ledvin (eGFR < 15 ml/min). Hodnota eGFR byla vypočítána pomocí rovnice MDRD4.

Porucha funkce jater

Podání jediné perorální dávky 200 mg tedizolid-fosfátu pacientům se středně těžkou (n=8) nebo těžkou (n=8) poruchou funkce jater (třída B a C dle Childa-Pugha) nevedlo ke změnám farmakokinetiky tedizolidu.

Starší pacienti

Po podání jediné perorální dávky 200 mg tedizolid-fosfátu byla farmakokinetika tedizolidu u starších zdravých dobrovolníků (ve věku 65 let a starších, s alespoň 5 subjekty ve věku nejméně 75 let; n=14) srovnatelná s farmakokinetikou u mladších kontrolních subjektů (ve věku 25 až 45 let; n=14).

Pediatrická populace

Farmakokinetika tedizolidu byla hodnocena u dospívajících (ve věku 12 až < 18 let; n=91) dostávajících tedizolid-fosfát 200 mg intravenózně nebo perorálně každých 24 hodin po dobu 6 dnů. Odhadované průměrné hodnoty (% CV) C_max a AUC_0-24hod v ustáleném stavu pro tedizolid byly u dospívajících 3,37 µg/ml (42,2%) a 30,8 µg·hod/ml (50,2%), které byly podobné hodnotám dospělých.

V tabulce 2 jsou uvedeny průměrné farmakokinetické parametry tedizolidu po opakovaném podávání tedizolid-fosfátu ve formě intravenózní infuze a perorální lékové formy pediatrickým pacientům ve věku < 12 let. Ve srovnání s dospělými pacienty, kteří dostávali 200 mg tedizolid-fosfátu jednou denně, jsou expozice tedizolidu v ustáleném stavu (AUC_0-24hod a C_max) vyšší u pediatrických pacientů ve věku < 12 let léčených tedizolid-fosfátem v doporučeném dávkování.

Tabulka 2: Geometrický průměr odhadovaných farmakokinetických parametrů tedizolidu v ustáleném stavu (%CV) u populace pediatrických pacientů^a mladších 12 let a s tělesnou hmotností alespoň 35 kg

AUC, plocha pod křivkou koncentrace-čas; C_max, maximální koncentrace; %CV, variační koeficient. ^a n=16

Pohlaví

Vliv pohlaví na farmakokinetiku tedizolid-fosfátu byl hodnocen u zdravých mužů a žen v rámci klinických studií a v populační farmakokinetické analýze. Farmakokinetika tedizolidu u mužů a žen byla podobná.

Studie lékových interakcí

Účinky jiných léčivých přípravků na tedizolid-fosfát

Studie in vitro ukázaly, že lékové interakce mezi tedizolidem a inhibitory nebo induktory izoenzymů cytochromu P450 (CYP) se neočekávají.

In vitro bylo identifikováno několik izoforem sulfotransferáz (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 a SULT2A1), které jsou schopny konjugovat tedizolid, což naznačuje, že pro clearance tedizolidu není rozhodující žádný jednotlivý izoenzym.

Účinky tedizolid-fosfátu na jiné léčivé přípravky

Enzymy metabolizující léky

In vitro studie s lidskými jaterními mikrozomy naznačují, že tedizolid-fosfát a tedizolid významně neinhibují metabolismus zprostředkovaný kterýmkoli z následujících izoenzymů CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4). Tedizolid nemění aktivitu vybraných izoenzymů CYP, ale byla pozorována indukce CYP3A4 mRNA v hepatocytech in vitro.

Membránové transportéry

Možnost inhibice přenosu zkušebních substrátů důležitých transportérů pro vychytávání (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a OCT2) a eflux (P-gp a BCRP) léčivých přípravků tedizolidem nebo tedizolid-fosfátem byla studována in vitro. Nejsou očekávány klinicky relevantní interakce s těmito transportéry, s výjimkou BCRP.

Inhibice monoaminooxidázy

Tedizolid je reverzibilní inhibitor MAO in vitro; na základě porovnání IC₅₀ a předpokládané plazmatické expozice u člověka se však neočekává žádná interakce.

Serotonergní přípravky

Serotonergní účinky při dávkách tedizolid-fosfátu až 30krát vyšších než ekvivalentní dávka pro člověka se nelišily od kontroly s vehikulem v myším modelu, který předpovídá mozkovou serotonergní aktivitu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dlouhodobé studie kancerogenity u tedizolid-fosfátu nebyly provedeny.

Opakované perorální a intravenózní podávání tedizolid-fosfátu u potkanů v 1měsíčních a 3měsíčních toxikologických studiích vyvolalo na dávce a čase závislou hypocelularitu kostní dřeně (myeloidní, erytroidní a megakaryocytovou), s přidruženým snížením počtu cirkulujících erytrocytů, leukocytů a trombocytů. Tyto účinky vykazovaly známky reverzibility a docházelo k nim při hladinách plazmatické expozice tedizolidu (AUC) ≥ 6krát vyšších, než je plazmatická expozice spojená s terapeutickou dávkou u člověka. Jednoměsíční imunotoxikologická studie u potkanů prokázala, že opakované perorální podávání tedizolid-fosfátu významně snižuje počet slezinných B buněk a T buněk a snižuje plazmatické titry IgG. K těmto účinkům docházelo při hladinách plazmatické expozice tedizolidu (AUC) ≥ 3krát vyšších, než je předpokládaná expozice v lidské plazmě spojená s terapeutickou dávkou.

Ve studiích na juvenilních potkanech nebyly pozorovány žádné specifické ani jedinečné toxicity cílových orgánů ve srovnání s těmi, které již byly identifikovány ve studiích toxicity po opakovaném perorálním podání u dospělých potkanů. Nicméně expozice při hladině bez pozorovaných nežádoucích účinků (NOAEL; No Observed Adverse Effect Level) (na základě AUC_0-24hod) ve studii juvenilní toxicity byla 2krát nižší ve srovnání s expozicí ve 28denní studii u dospělých potkanů. V souladu s tím byly hladiny plazmatické expozice ve studii juvenilní toxicity podobné jako u pediatrických pacientů při terapeutické dávce u člověka.

Zvláštní neuropatologická studie byla provedena u pigmentovaných potkanů Long Evans, kterým byl tedizolid-fosfát podáván denně po dobu až 9 měsíců. Tato studie používala citlivé morfologické hodnocení tkáně periferního a centrálního nervového systému fixované perfuzní fixací. Po 1, 3, 6 nebo 9 měsících perorálního podávání až v dávkách, které vedly k hladinám plazmatické expozice (AUC) až 8krát vyšším než předpokládaná plazmatická expozice u člověka při perorální terapeutické dávce, nebyly s tedizolidem spojovány žádné známky neurotoxicity, zahrnující neurobehaviorální změny anebo optickou nebo periferní neuropatii.

Všechny in vitro (bakteriální reverzní mutace [Amesův test], test chromozomálních aberací na plicních buňkách čínského křečka [CHL]) i in vivo (mikronukleový test na myší kostní dřeni, neplánovaná syntéza DNA na potkaních játrech) testy genotoxicity tedizolid-fosfátu byly negativní. Testy genotoxicity byly také provedeny s tedizolidem, který je tvořen z tedizolid-fosfátu po metabolické aktivaci (in vitro a in vivo). Výsledky testů na genotoxicitu tedizolidu byly pozitivní v in vitro testu chromozomálních aberací na buňkách CHL, ale negativní v ostatních in vitro testech (Amesově testu, testu mutagenity na myším lymfomu) a v in vivo mikronukleovém testu na myší kostní dřeni.

Tedizolid-fosfát neměl žádné nežádoucí účinky na fertilitu nebo reprodukční výkonnost u potkaních samců, včetně spermatogeneze, při perorálních dávkách až do maximální testované dávky 50 mg/kg/den ani u dospělých potkaních samic při perorálních dávkách až do maximální testované dávky 15 mg/kg/den. Tyto hladiny dávky odpovídají ≥ 5,3násobnému rozmezí expozice u samců a ≥ 4,2násobnému rozmezí expozice u samic ve srovnání s plazmatickými hladinami tedizolidu AUC_0-24hod při perorální terapeutické dávce u člověka.

Studie embryofetálního vývoje u myší a potkanů nepřinesly žádné důkazy teratogenního účinku při 4krát, resp. 6krát vyšších hladinách expozice, než jsou hladiny předpokládané u člověka. Embryofetální studie ukázaly, že tedizolid-fosfát vyvolává fetální vývojovou toxicitu u myší a potkanů. K účinkům na fetální vývoj vyskytujícím se u myší bez výskytu mateřské toxicity patřila snížená hmotnost plodu a zvýšený výskyt fúze žeberní chrupavky (exacerbace normální genetické predispozice ke sternálním variacím v myším kmenu CD-1) při vysoké dávce 25 mg/kg/den (4násobek odhadované hladiny expozice u člověka na základě hodnot AUC). U potkanů byla při vysoké dávce 15 mg/kg/den (6násobek odhadované expozice u člověka na základě hodnot AUC) pozorována snížená hmotnost plodu a zvýšený výskyt kostních variací včetně snížené osifikace hrudní kosti, obratlů a lebky, a tyto účinky byly spojeny s mateřskou toxicitou (snížená tělesná hmotnost matky). Hodnoty NOAEL pro fetální toxicitu u myší (5 mg/kg/den), jakož i pro mateřskou a fetální toxicitu u potkanů (2,5 mg/kg/den) byly spojeny s plazmatickými hodnotami plochy pod křivou (AUC) u tedizolidu přibližně odpovídajícími hodnotě AUC u tedizolidu spojené s perorální terapeutickou dávkou u člověka.

Tedizolid se vylučuje do mléka kojících potkanů, a pozorované koncentrace byly podobné koncentracím v mateřské plazmě.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza

Mannitol

Povidon

Krospovidon

Magnesium-stearát

Potahová vrstva

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol

Mastek

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

6 × 1 tableta v perforovaných jednodávkových dětských bezpečnostních blistrech z hliníkové/polyethylentereftalátové (PET)/papírové fólie a průhledného filmu z polyvinylchloridu (PVC)/polyvinylidenchloridu (PVdC).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/991/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. března 2015

Datum posledního prodloužení registrace: 9. ledna 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sivextro 200 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 200 mg tedizolid-fosfátu ve formě natrium-tedizolid-fosfátu.

Po rekonstituci jeden ml obsahuje 50 mg tedizolid-fosfátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát).

Bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Sivextro ve formě prášku pro koncentrát pro infuzní roztok je indikován k léčbě akutních bakteriálních infekcí kůže a kožních struktur (ABSSSI) od narození (viz body 4.4 a 5.1).

Je nutno vzít v úvahu oficiální doporučení pro správné používání antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Tedizolid-fosfát ve formě tablet, prášku pro perorální suspenzi nebo prášku pro koncentrát pro infuzní roztok lze použít jako úvodní terapii. Pacienti, kteří zahájí léčbu parenterální formou, mohou být převedeni na perorální formu, pokud je to klinicky indikováno.

Dospělí, stejně jako dospívající a děti s tělesnou hmotností alespoň 35 kg Doporučená dávka tedizolid-fosfátu je 200 mg jednou denně po dobu 6 dnů.

Dospívající a děti s tělesnou hmotností nižší než 35 kg

Doporučená dávka intravenózně podávaného tedizolid-fosfátu je uvedena v tabulce 1. Těmto pacientům se tedizolid-fosfát podává dvakrát denně po dobu 6 dnů intravenózní infuzí po dobu 1 hodiny.

Tabulka 1: Dávka tedizolid-fosfátu podávaného intravenózně pediatrickým pacientům s tělesnou hmotností nižší než 35 kg

Dávkování tedizolid-fosfátu jednou denně

V případě vynechání dávky má být dávka pacientovi podána co nejdříve, a to kdykoli až do 8 hodin před další plánovanou dávkou. Pokud do další dávky zbývá méně než 8 hodin, lékař má počkat až do doby další plánované dávky. Následující dávka se nemá zdvojnásobovat, aby se nahradila vynechaná dávka.

Dávkování tedizolid-fosfátu dvakrát denně

V případě vynechání dávky má být dávka pacientovi podána co nejdříve, a to kdykoli až do 6 hodin před další plánovanou dávkou. Pokud do další dávky zbývá méně než 6 hodin, lékař má počkat až do doby další plánované dávky. Následující dávka se nemá zdvojnásobovat, aby se nahradila vynechaná dávka.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2). Klinické zkušenosti u pacientů ≥75 let jsou omezené.

Porucha funkce jater

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Tedizolid-fosfát je k dispozici také ve formě 200mg tablet pro dospívající a děti s tělesnou hmotností alespoň 35 kg. Pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 35 kg nebo pro pacienty, kteří nejsou schopni polykat tablety, lze podat tedizolid-fosfát ve formě prášku pro perorální suspenzi.

Způsob podání

Přípravek Sivextro musí být podáván intravenózní infuzí po dobu 60 minut.

Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s neutropenií

Bezpečnost a účinnost tedizolid-fosfátu u pacientů s neutropenií (počet neutrofilů < 1 000 buněk/mm³) nebyly zkoumány. U zvířecího modelu infekce byla antibakteriální aktivita tedizolidu snížena při absenci granulocytů. Klinický význam tohoto nálezu není znám. Při léčbě pacientů s neutropenií a ABSSSI je třeba zvážit alternativní možnosti léčby (viz bod 5.1).

Mitochondriální dysfunkce

Tedizolid inhibuje mitochondriální proteosyntézu. V důsledku této inhibice se mohou vyskytnout nežádoucí účinky jako např. laktátová acidóza, anémie a neuropatie (optická a periferní). Tyto příhody byly pozorovány u jiného přípravku ze skupiny oxazolidinonových antibiotik při podávání po dobu přesahující dobu podávání doporučenou pro tedizolid-fosfát.

Myelosuprese

Během léčby tedizolid-fosfátem byly pozorovány trombocytopenie, snížená hladina hemoglobinu a snížený počet neutrofilů (viz bod 4.8). Anémie, leukopenie a pancytopenie byly hlášeny u pacientů léčených jiným přípravkem ze skupiny oxazolidinonových antibiotik, a riziko těchto účinků podle všeho souviselo s délkou léčby.

Většina případů trombocytopenie se vyskytla při léčbě trvající déle, než je doporučená doba. U pacientů s renální insuficiencí může existovat souvislost s trombocytopenií. Pacienti, u kterých se rozvine myelosuprese, mají být sledováni a je nutno u nich přehodnotit poměr přínosů a rizik. Pokud bude léčba pokračovat, je nutno pečlivě monitorovat krevní obraz a zavést odpovídající strategii léčby.

Periferní neuropatie a poruchy optického nervu

Periferní neuropatie, jakož i optická neuropatie někdy progredující až do ztráty zraku, byly hlášeny u pacientů léčených jiným přípravkem ze skupiny oxazolidinonových antibiotik při délce léčby přesahující délku léčby doporučenou pro tedizolid-fosfát. Neuropatie (optická a periferní) nebyla hlášena u pacientů léčených tedizolid-fosfátem po doporučenou délku léčby v trvání 6 dnů. Všechny pacienty je třeba upozornit, aby hlásili příznaky poškození zraku, jako jsou změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy zorného pole. V těchto případech se doporučuje neprodlené vyhodnocení a v případě potřeby odeslání k očnímu lékaři.

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza byla hlášena při používání jiného přípravku ze skupiny oxazolidinonů. Laktátová acidóza nebyla hlášena u pacientů léčených tedizolid-fosfátem po doporučenou délku léčby v trvání 6 dnů.

Hypersenzitivní reakce

Tedizolid-fosfát je třeba podávat s opatrností u pacientů se známou hypersenzitivitou na jiné oxazolidinony, jelikož se může vyskytnout zkřížená hypersenzitivita.

Průjem vyvolaný bakteriemi Clostridioides difficile

Při podávání tedizolid-fosfátu byl hlášen průjem vyvolaný bakteriemi Clostridioides difficile (Clostridioides difficile associated diarrhoea – CDAD) (viz bod 4.8). Závažnost CDAD se může pohybovat od lehkého průjmu až po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními přípravky vyvolává změny normální flóry tlustého střeva a může umožnit přemnožení bakterií C. difficile.

Na CDAD se musí pomýšlet u všech pacientů, u kterých se objeví těžký průjem po používání antibiotik. Je nutno získat a vést důkladnou anamnézu, jelikož výskyt CDAD byl hlášen více než dva měsíce po podání antibakteriálních přípravků.

Při podezření na CDAD nebo při jeho potvrzení je třeba tedizolid-fosfát a pokud možno další antibakteriální přípravky, které nejsou zaměřené proti bakteriím C. difficile, vysadit a je třeba neprodleně zahájit náležitá léčebná opatření. Mají být zvážena příslušná podpůrná opatření, antibiotická léčba infekce bakteriemi C. difficile a chirurgické vyšetření. V této situaci jsou kontraindikovány léčivé přípravky inhibující peristaltiku.

Inhibice monoaminooxidázy

Tedizolid je reverzibilní, neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (MAO) in vitro (viz bod 4.5).

Serotoninový syndrom

Existují spontánní hlášení serotoninového syndromu souvisejícího se současným podáváním oxazolidinonů, včetně tedizolid-fosfátu, spolu se serotonergními látkami (jako jsou antidepresiva a opioidy) (viz bod 4.5).

Při podávání tedizolidu spolu s těmito léčivy je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Pacienti mají být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví známky a příznaky serotoninového syndromu, jako jsou kognitivní dysfunkce, hyperpyrexie, hyperreflexie a poruchy koordinace. Pokud se objeví tyto známky nebo příznaky, lékař má zvážit vysazení jednoho nebo obou přípravků.

Necitlivé mikroorganismy

Předepisování tedizolid-fosfátu při absenci průkazu bakteriální infekce nebo silného podezření na ni zvyšuje riziko vzniku rezistentních bakterií.

Tedizolid zpravidla není účinný proti gramnegativním bakteriím.

Omezenost klinických údajů

U ABSSSI byly druhy léčených infekcí omezeny jen na celulitidu/erysipel nebo závažné kožní abscesy a ranné infekce. Jiné druhy kožních infekcí nebyly studovány.

Existují omezené zkušenosti s tedizolid-fosfátem v léčbě pacientů se souběžnými akutními bakteriálními infekcemi kůže a kožních struktur a sekundární bakteriemií a nejsou žádné zkušenosti s léčbou ABSSSI doprovázených těžkou sepsí nebo septickým šokem.

Do kontrolovaných klinických studií nebyli zařazeni pacienti s neutropenií (počet neutrofilů < 1 000 buněk/mm³) nebo těžce imunokompromitovaní pacienti.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) v jedné injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Možný vliv tedizolid-fosfátu na jiné léčivé přípravky

Inhibice transportéru proteinu rezistence karcinomu prsu

V klinické studii porovnávající farmakokinetiku jednorázové dávky (10 mg) rosuvastatinu (substrát proteinu rezistence karcinomu prsu [BCRP], viz bod 5.2), podávané samostatně nebo v kombinaci s tedizolid-fosfátem (perorálně v dávce 200 mg jednou denně), se hodnota AUC rosuvastatinu zvýšila přibližně o 70 % a hodnota C_max o 55 %, pokud byl podáván současně s tedizolid-fosfátem. Perorálně podávaný tedizolid-fosfát tedy může mít za následek inhibici BCRP na intestinální úrovni. Pokud je to možné, má se během 6 dnů trvající léčby perorálně podávaným tedizolid-fosfátem zvážit přerušení souběžně podávaného léčivého přípravku, který je substrátem BCRP (například imatinib, lapatinib, methotrexát, pitavastatin, rosuvastatin, sulfasalazin a topotekan).

Serotonergní interakce

Potenciál serotonergních interakcí nebyl studován ani u pacientů, ani u zdravých dobrovolníků (viz body 4.4 a 5.2). Z klinických studiích fáze 3 byli vyloučeni pacienti užívající serotonergní látky zahrnující antidepresiva, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), tricyklická antidepresiva a agonisté serotoninového 5-HT1 (5-hydroxytryptamin) receptoru (triptany), meperidin nebo buspiron.

Zkušenosti po uvedení na trh: při podávání tedizolidu a serotonergních látek (antidepresiv, opioidů) byly hlášeny případy pacientů se serotoninovým syndromem, který odezněl po vysazení jednoho nebo obou léčivých přípravků.

Inhibice monoaminooxidázy

Tedizolid je reverzibilní inhibitor monoaminooxidázy (MAO) in vitro (viz bod 5.2). Interakci s inhibitory MAO nebylo možné v klinických hodnoceních fáze 2 a 3 vyhodnotit, protože pacienti užívající tyto léky byli ze studií vyloučeni.

Adrenergní interakce

Byly provedeny dvě zkřížené, placebem kontrolované studie k hodnocení potenciálu 200 mg perorálně podaného tedizolid-fosfátu v ustáleném stavu ke zvýšení presorické odpovědi na pseudoefedrin a tyramin u zdravých jedinců. U pseudoefedrinu nebyly zaznamenány žádné významné změny krevního tlaku nebo srdeční frekvence. Medián dávky tyraminu potřebné k vyvolání zvýšení systolického krevního tlaku o ≥30 mmHg oproti výchozí hodnotě před podáním dávky činil 325 mg u tedizolid-fosfátu v porovnání s 425 mg u placeba. Neočekává se, že by podávání přípravku Sivextro s potravinami bohatými na tyramin (tj. obsahujícími hladinu tyraminu přibližně 100 mg) vyvolalo presorickou odpověď.

Léčivé přípravky metabolizované CYP3A

V klinické studii porovnávající farmakokinetiku jednorázové dávky (2 mg) midazolamu (substrát CYP3A4, viz bod 5.2) podávané samostatně nebo v kombinaci s tedizolid-fosfátem (perorálně v dávce 200 mg jednou denně po dobu 10 dní) činila při současném podávání midazolamu s tedizolid-fosfátem hodnota AUC 81 % a C_max 83 % z hodnot naměřených při samostatném podání. Tento efekt není klinicky významný a není nutná žádná úprava dávkování současně podávaných substrátů CYP3A4 během léčby tedizolid-fosfátem.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání tedizolid-fosfátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie u myší a potkanů prokázaly účinky na vývoj (viz bod 5.3). Podávání tedizolid-fosfátu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se tedizolid-fosfát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Tedizolid se vylučuje do mateřského mléka u potkanů (viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání tedizolid-fosfátu.

Fertilita

Účinky tedizolid-fosfátu na fertilitu u člověka nebyly studovány. Studie tedizolid-fosfátu na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Sivextro může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, jelikož může vyvolat závratě, únavu nebo méně často somnolenci (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyskytujícími se u pacientů dostávajících tedizolid-fosfát v souhrnných kontrolovaných klinických studiích fáze 3 (tedizolid-fosfát 200 mg jednou denně po dobu 6 dnů) byly nauzea (6,9 %), bolest hlavy (3,5 %), průjem (3,2 %) a zvracení (2,3 %), a tyto nežádoucí účinky byly zpravidla mírné až střední závažnosti.

Při porovnání pacientů dostávajících pouze tedizolid-fosfát intravenózně s pacienty, kterým byl přípravek podáván pouze perorálně, byl bezpečnostní profil podobný, s výjimkou vyššího hlášeného výskytu gastrointestinálních poruch spojených s perorálním podáním.

Bezpečnost byla dále hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené multicentrické studii provedené v Číně, na Filipínách, na Tchaj-wanu a v USA, která zahrnovala celkem 292 dospělých pacientů léčených tedizolid-fosfátem v dávce 200 mg podávaným intravenózně a/nebo perorálně jednou denně po dobu 6 dnů a 297 pacientů léčených linezolidem v dávce 600 mg podávaným intravenózně. a/nebo perorálně každých 12 hodin po dobu 10 dnů u ABSSSI. Bezpečnostní profil v této studii byl podobný klinickým studiím fáze 3, avšak reakce v místě podání infuze (flebitida) byly hlášeny častěji (2,7 %) u pacientů léčených tedizolid-fosfátem než v kontrolní skupině léčené linezolidem (0 %), zejména u asijských pacientů. Tyto nálezy naznačují vyšší četnost reakcí spojených s infuzí (flebitida), než bylo pozorováno v předchozích klinických studiích s tedizolid-fosfátem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány v rámci dvou komparativních pivotních studií fáze 3 a v jedné poregistrační studie u dospělých léčených přípravkem Sivextro (tabulka 2). Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle preferovaného termínu a třídy orgánových systémů a podle frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2: Nežádoucí účinky

* Založeno na hlášeních po uvedení přípravku na trh. Jelikož jsou tyto účinky hlášeny dobrovolně z populace neurčité velikosti, není možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci, která je proto kategorizována jako “není známo“.

Pediatrická populace

Bezpečnost tedizolid-fosfátu u dospívajících byla hodnocena v jedné klinické studii fáze 3 (viz bod 5.1), která zahrnovala 91 pediatrických pacientů (ve věku 12 až < 18 let) s ABSSSI léčených intravenózně a/nebo perorálně podávaným tedizolid-fosfátem v dávce 200 mg po dobu 6 dnů a 29 pacientů léčených komparátory po dobu 10 dnů.

Bezpečnost tedizolid-fosfátu (podávaného intravenózně a/nebo perorálně) byla také hodnocena ve 2 klinických studiích, které zahrnovaly opakované podávání 83 dětem ve věku < 12 let. Jednalo se

o 44 dětí ve věku 6 až < 12 let, které dostávaly dávky s mediánem doby podávání 9 dnů (rozmezí 1–12 dnů), 16 dětí ve věku 2 až < 6 let, které dostávaly dávky s mediánem doby podávání 9 dnů (rozmezí 2–14 dnů), 15 dětí ve věku 28 dnů až < 2 roky, které dostávaly dávky s mediánem doby podávání 10 dnů (rozmezí 6–11 dnů), a 8 novorozenců ve věku < 28 dní (4 donošené a 4 předčasně narozené), s mediánem doby podávání 3 dny (rozmezí 3 dny).

Nejčastější nežádoucí účinky vyskytující se u pediatrických pacientů ve věku < 18 let, kteří dostávali tedizolid-fosfát v klinických hodnoceních s ABSSSI, byly nauzea (1,1 %), zvracení (1,1 %) a flebitida (1,1 %). U tří dospívajících (3,3 %) ve skupině s tedizolid-fosfátem bylo zaznamenáno zvýšení hladiny ALT, zvýšení hladiny AST nebo abnormální testy jaterních funkcí.

Bezpečnostní profil tedizolid-fosfátu u pediatrických pacientů byl na základě dostupných údajů obecně podobný profilu pozorovanému u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování je třeba přípravek Sivextro vysadit a podat všeobecnou podpůrnou léčbu. Hemodialýza nevede k významnému odstranění tedizolidu ze systémového oběhu. Nejvyšší jednotlivá dávka podaná v klinických studiích činila 1 200 mg. Všechny nežádoucí účinky při tomto dávkování byly mírné nebo střední závažnosti.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, jiná antibakteriální léčiva, ATC kód: J01XX11

Mechanismus účinku

Tedizolid-fosfát je oxazolidinon-fosfátové proléčivo. Antibakteriální aktivita tedizolidu je zprostředkována vazbou na 50S podjednotku bakteriálního ribozomu, což vede k inhibici proteosyntézy.

Tedizolid je účinný zejména proti grampozitivním bakteriím.

Tedizolid působí in vitro bakteriostaticky na enterokoky, stafylokoky a streptokoky.

Rezistence

Nejčastěji zaznamenané mutace u stafylokoků a enterokoků vedoucí k rezistenci na oxazolidinony se nacházejí v jedné nebo více kopiích genů pro 23S rRNA (G2576U a T2500A). Organismy, které jsou rezistentní na oxazolidinony následkem mutací v chromozomálních genech kódujících 23S rRNA nebo ribozomální proteiny (L3 a L4), jsou zpravidla zkříženě rezistentní k tedizolidu.

Další mechanismus rezistence je kódován genem pro rezistenci na chloramfenikol-florfenikol (cfr) umístěným v plazmidu a asociovaným s transpozonem; stafylokoky a enterokoky tímto získávají rezistenci na oxazolidinony, fenikoly, linkosamidy, pleuromutiliny, streptogramin A a 16členné makrolidy. Díky hydroxymethylové skupině na pozici C5 si tedizolid zachovává aktivitu proti kmenům Staphylococcus aureus, které exprimují gen cfr při absenci chromozomálních mutací. Mechanismus účinku se liší od mechanismu účinku antibakteriálních léčivých přípravků ze skupiny neoxazolidinonových antibiotik; z tohoto důvodu není zkřížená rezistence mezi tedizolidem a jinými skupinami antibakteriálních léčivých přípravků pravděpodobná.

Antibakteriální aktivita v kombinaci s jinými antibakteriálními a antimykotickými přípravky

In vitro studie hodnotící lékové kombinace tedizolidu a amfotericinu B, aztreonamu, ceftazidimu, ceftriaxonu, ciprofloxacinu, klindamycinu, kolistinu, daptomycinu, gentamicinu, imipenemu, ketokonazolu, minocyklinu, piperacilinu, rifampicinu, terbinafinu, trimethoprim/sulfamethoxazolu a vankomycinu naznačují, že nebyla prokázána ani synergie, ani antagonismus.

Hraniční hodnoty testování citlivosti

Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti tedizolidu tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC): https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Modely infekcí S. aureus ve stehně a plicích u myší ukázaly, že farmakodynamickým parametrem nejlépe korelujícím s účinností byl poměr AUC/MIC.

V modelu infekce S. aureus ve stehně u myší byla antibakteriální aktivita tedizolidu snížena při absenci granulocytů. Poměr AUC/MIC potřebný k dosažení bakteriostáze u neutropenických myší činil nejméně 16násobek tohoto poměru u imunokompetentních zvířat (viz bod 4.4).

Klinická účinnost proti specifickým patogenům

V klinických studiích byla prokázána účinnost proti patogenům uvedeným u každé indikace, které byly citlivé na tedizolid in vitro.

Akutní bakteriální infekce kůže a kožních struktur

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Skupina Streptococcus anginosus (zahrnující S. anginosus, S. intermedius a S. constellatus)

Antibakteriální aktivita proti jiným relevantním patogenům

Klinická účinnost proti následujícím patogenům nebyla stanovena, i když studie in vitro naznačují, že tyto patogeny budou citlivé na tedizolid za předpokladu, že nezískaly mechanismus rezistence:

• Staphylococcus lugdunensis

Pediatrická populace

Randomizovaná, pro zkoušejícího zaslepená studie u 120 pediatrických pacientů ve věku 12 až < 18 let s ABSSSI hodnotila bezpečnost a účinnost intravenózně a/nebo perorálně podávaného tedizolid-fosfátu v dávce 200 mg jednou denně po dobu 6 dnů ve srovnání s intravenózně a/nebo perorálně podávaným komparátorem zvoleným zkoušejícím podávaným po dobu 10 dnů. Devadesát jedna (91) pacientů bylo randomizováno do skupiny s tedizolid-fosfátem a 29 do skupiny s komparátorem. Sekundárním cílovým parametrem byla účinnost, která byla v populaci podle původního léčebného záměru (intent to treat; ITT) analyzována deskriptivně. Klinický úspěch 18 až 25 dní po ukončení léčby byl 96,7 % ve skupině s tedizolidem a 93,1 % ve skupině s komparátorem (rozdíl 3,6 %; 95% CI: -6,3; 13,5). Časná klinická odpověď (definovaná jako alespoň 20% zmenšení velikosti léze za 48 – 72 hodin od zahájení léčby) byla 92,3 % ve skupině s tedizolidem a 96,6 % ve skupině s komparátorem (rozdíl -4,2 %; 95% CI: -12,9; 4,4).

Bezpečnost a účinnost tedizolid-fosfátu byly u pediatrických pacientů ve věku od 28 dnů do < 12 let dále hodnoceny v randomizovaném pro zkoušejícího zaslepeném aktivně kontrolovaném hodnocení se 100 pacienty s klinicky potvrzenou ABSSSI (75 léčených tedizolidem, 25 komparátorem zvoleným zkoušejícím). Pacienti byli randomizováni v poměru 3:1 k podávání tedizolid-fosfátu po dobu 6 až 10 dnů nebo komparátoru po dobu 10 až 14 dnů. Tedizolid-fosfát (intravenózně a/nebo perorálně) byl podáván podle tělesné hmotnosti v dávce 2–2,5 mg/kg každých 12 hodin nebo v dávce 200 mg jednou denně. Sekundárním cílovým parametrem byla účinnost, která byla analyzována deskriptivně. Klinický úspěch 22 až 29 dní po ukončení léčby v populaci ITT byl 93,3 % ve skupině s tedizolidem a 92,0 % ve skupině s komparátorem (rozdíl 1,3 %; 95% CI: -10,7; 13,4).

V žádné z těchto studií nebylo plánováno ani provedeno testování hypotéz. Účinnost u pediatrických pacientů byla stanovena na základě dosažení obdobných expozic jako u dospělých (viz bod 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Perorálně a intravenózně podávaný tedizolid-fosfát je proléčivo, které je rychle přeměňováno fosfatázami na tedizolid, což je mikrobiologicky aktivní složka. Tento bod se týká pouze farmakokinetického profilu tedizolidu. Farmakokinetické studie byly provedeny u zdravých dobrovolníků a populační farmakokinetické analýzy byly provedeny u pacientů ze studií fáze 3.

Absorpce

U tedizolidu v ustáleném stavu byly průměrné (SD) hodnoty C_max 2,2 (0,6) a 3,0 (0,7) µg/ml a hodnoty AUC 25,6 (8,5) a 29,2 (6,2) µg·hod/ml podobné při perorálním a intravenózním podání tedizolid-fosfátu, v uvedeném pořadí. Absolutní biologická dostupnost tedizolidu je vyšší než 90 %. Při perorálním podání tedizolid-fosfátu nalačno je maximálních plazmatických koncentrací tedizolidu dosaženo přibližně do 3 hodin po podání dávky.

Při podání tedizolid-fosfátu po jídle s vysokým obsahem tuku jsou maximální koncentrace (C_max) tedizolidu sníženy přibližně o 26 % a je jich dosaženo o 6 hodin později ve srovnání s podáním nalačno, zatímco celková expozice (AUC_0-∞) se za podmínek nalačno a po jídle nemění.

Distribuce

Průměrná vazba tedizolidu na lidské plazmatické bílkoviny činí přibližně 70-90 %. Průměrný distribuční objem tedizolidu v ustáleném stavu u zdravých dospělých (n=8) po podání jedné intravenózní dávky 200 mg tedizolid-fosfátu se pohyboval mezi 67 a 80 l.

Biotransformace

Tedizolid-fosfát je přeměňován endogenními plazmatickými a tkáňovými fosfatázami na mikrobiologicky aktivní složku, tedizolid. Kromě tedizolidu, který představuje přibližně 95 % celkové AUC radiouhlíku v plazmě, se nevyskytují žádné jiné významné cirkulující metabolity. Při inkubaci se směsí lidských jaterních mikrozomů byl tedizolid stabilní, což naznačuje, že tedizolid není substrátem jaterních enzymů CYP450. Na biotransformaci tedizolidu se podílí několik enzymů sulfotransferáz (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 a SULT2A1), což vede k tvorbě neaktivního a necirkulujícího sulfátového konjugátu vylučovaného ve výkalech.

Eliminace

Tedizolid je vylučován v exkretech, především v podobě necirkulujícího sulfátového konjugátu. Po jednorázovém perorálním podání tedizolid-fosfátu značeného ¹⁴C podaného nalačno byla většina přípravku vyloučena játry, přičemž 81,5 % radioaktivní dávky je vyloučeno stolicí a 18 % močí, a k většině eliminace (> 85 %) dochází během 96 hodin. Méně než 3 % podané dávky tedizolid-fosfátu je vyloučeno jako aktivní tedizolid. Eliminační poločas tedizolidu je přibližně 12 hodin a intravenózní clearance činí 6-7 l/h.

Linearita/nelinearita

Tedizolid vykazoval lineární farmakokinetiku s ohledem na dávku a čas. V dávkovacím rozmezí od 200 mg do 1 200 mg pro jednorázovou perorálně podanou dávku a v dávkovacím rozmezí od 100 mg do 400 mg pro intravenózní podání se hodnoty C_max a AUC tedizolidu zvyšovaly přibližně úměrně dávce. Ustálených koncentrací je dosaženo do 3 dnů, což ukazuje na mírnou akumulaci léčivé látky ve výši přibližně 30 % po opakovaném perorálním nebo intravenózním podávání jedenkrát denně, jak lze předpovídat na základě poločasu činícího přibližně 12 hodin.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Po podání jediné intravenózní dávky 200 mg tedizolid-fosfátu 8 subjektům s těžkou poruchou funkce ledvin definovanou jako eGFR < 30 ml/min byla hodnota C_max v podstatě nezměněná a hodnota AUC_0-∞ se změnila o méně než 10 % v porovnání s 8 srovnatelnými zdravými kontrolními subjekty. Hemodialýza nevede k významnému odstranění tedizolidu ze systémového oběhu, jak vyplývá z hodnocení u subjektů v konečné fázi onemocnění ledvin (eGFR < 15 ml/min). Hodnota eGFR byla vypočítána pomocí rovnice MDRD4.

Porucha funkce jater

Podání jediné perorální dávky 200 mg tedizolid-fosfátu pacientům se středně těžkou (n=8) nebo těžkou (n=8) poruchou funkce jater (třída B a C dle Childa-Pugha) nevedlo ke změnám farmakokinetiky tedizolidu.

Starší pacienti

Po podání jediné perorální dávky 200 mg tedizolid-fosfátu byla farmakokinetika tedizolidu u starších zdravých dobrovolníků (ve věku 65 let a starších, s alespoň 5 subjekty ve věku nejméně 75 let; n=14) srovnatelná s farmakokinetikou u mladších kontrolních subjektů (ve věku 25 až 45 let; n=14).

Pediatrická populace

Farmakokinetika tedizolidu byla hodnocena u dospívajících (ve věku 12 až < 18 let; n=91) dostávajících tedizolid-fosfát 200 mg intravenózně nebo perorálně každých 24 hodin po dobu 6 dnů. Odhadované průměrné hodnoty (% CV) C_max a AUC_0-24hod v ustáleném stavu pro tedizolid byly u dospívajících 3,37 µg/ml (42,2%) a 30,8 µg·hod/ml (50,2%), které byly podobné hodnotám dospělých.

V tabulce 3 jsou uvedeny průměrné farmakokinetické parametry tedizolidu po opakovaném podávání tedizolid-fosfátu ve formě intravenózní infuze a perorální lékové formy pediatrickým pacientům ve věku < 12 let. Ve srovnání s dospělými pacienty, kteří dostávali 200 mg tedizolid-fosfátu jednou denně, jsou expozice tedizolidu v ustáleném stavu (AUC_0-24hod a C_max) vyšší u pediatrických pacientů ve věku < 12 let léčených tedizolid-fosfátem v doporučeném dávkování.

Tabulka 3: Geometrický průměr odhadovaných farmakokinetických parametrů tedizolidu v ustáleném stavu (%CV) u populace pediatrických pacientů od narození^* do méně než 12 let

AUC, plocha pod křivkou koncentrace-čas; C_max, maximální koncentrace; %CV, variační koeficient.

^* Zahrnuje novorozence (n = 22) v gestačním věku nejméně 26 týdnů. ^† AUC_0-24hod=2 x AUC_0-12h pro dávkování dvakrát denně.

Pohlaví

Vliv pohlaví na farmakokinetiku tedizolid-fosfátu byl hodnocen u zdravých mužů a žen v rámci klinických studií a v populační farmakokinetické analýze. Farmakokinetika tedizolidu u mužů a žen byla podobná.

Studie lékových interakcí

Účinky jiných léčivých přípravků na tedizolid-fosfát

Studie in vitro ukázaly, že lékové interakce mezi tedizolidem a inhibitory nebo induktory izoenzymů cytochromu P450 (CYP) se neočekávají.

In vitro bylo identifikováno několik izoforem sulfotransferáz (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 a SULT2A1), které jsou schopny konjugovat tedizolid, což naznačuje, že pro clearance tedizolidu není rozhodující žádný jednotlivý izoenzym.

Účinky tedizolid-fosfátu na jiné léčivé přípravky

Enzymy metabolizující léky

In vitro studie s lidskými jaterními mikrozomy naznačují, že tedizolid-fosfát a tedizolid významně neinhibují metabolismus zprostředkovaný kterýmkoli z následujících izoenzymů CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4). Tedizolid nemění aktivitu vybraných izoenzymů CYP, ale byla pozorována indukce CYP3A4 mRNA v hepatocytech in vitro.

Membránové transportéry

Možnost inhibice přenosu zkušebních substrátů důležitých transportérů pro vychytávání (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a OCT2) a eflux (P-gp a BCRP) léčivých přípravků tedizolidem nebo tedizolid-fosfátem byla studována in vitro. Při podání parentální lékové formy nejsou očekávány klinicky relevantní interakce s těmito transportéry.

Inhibice monoaminooxidázy

Tedizolid je reverzibilní inhibitor MAO in vitro; na základě porovnání IC₅₀ a předpokládané plazmatické expozice u člověka se však neočekává žádná interakce.

Serotonergní přípravky

Serotonergní účinky při dávkách tedizolid-fosfátu až 30krát vyšších než ekvivalentní dávka pro člověka se nelišily od kontroly s vehikulem v myším modelu, který předpovídá mozkovou serotonergní aktivitu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dlouhodobé studie kancerogenity u tedizolid-fosfátu nebyly provedeny.

Opakované perorální a intravenózní podávání tedizolid-fosfátu u potkanů v 1měsíčních a 3měsíčních toxikologických studiích vyvolalo na dávce a čase závislou hypocelularitu kostní dřeně (myeloidní, erytroidní a megakaryocytovou), s přidruženým snížením počtu cirkulujících erytrocytů, leukocytů a trombocytů. Tyto účinky vykazovaly známky reverzibility a docházelo k nim při hladinách plazmatické expozice tedizolidu (AUC) ≥ 6krát vyšších, než je plazmatická expozice spojená s terapeutickou dávkou u člověka. Jednoměsíční imunotoxikologická studie u potkanů prokázala, že opakované perorální podávání tedizolid-fosfátu významně snižuje počet slezinných B buněk a T buněk a snižuje plazmatické titry IgG. K těmto účinkům docházelo při hladinách plazmatické expozice tedizolidu (AUC) ≥ 3krát vyšších, než je předpokládaná expozice v lidské plazmě spojená s terapeutickou dávkou.

Ve studiích na juvenilních potkanech nebyly pozorovány žádné specifické ani jedinečné toxicity cílových orgánů ve srovnání s těmi, které již byly identifikovány ve studiích toxicity po opakovaném perorálním podání u dospělých potkanů. Nicméně expozice při hladině bez pozorovaných nežádoucích účinků (NOAEL; No Observed Adverse Effect Level) (na základě AUC_0-24hod) ve studii juvenilní toxicity byla 2krát nižší ve srovnání s expozicí ve 28denní studii u dospělých potkanů. V souladu s tím byly hladiny plazmatické expozice ve studii juvenilní toxicity podobné jako u pediatrických pacientů při terapeutické dávce u člověka.

Zvláštní neuropatologická studie byla provedena u pigmentovaných potkanů Long Evans, kterým byl tedizolid-fosfát podáván denně po dobu až 9 měsíců. Tato studie používala citlivé morfologické hodnocení tkáně periferního a centrálního nervového systému fixované perfuzní fixací. Po 1, 3, 6 nebo 9 měsících perorálního podávání až v dávkách, které vedly k hladinám plazmatické expozice (AUC) až 8krát vyšším než předpokládaná plazmatická expozice u člověka při perorální terapeutické dávce, nebyly s tedizolidem spojovány žádné známky neurotoxicity, zahrnující neurobehaviorální změny anebo optickou nebo periferní neuropatii.

Všechny in vitro (bakteriální reverzní mutace [Amesův test], test chromozomálních aberací na plicních buňkách čínského křečka [CHL]) i in vivo (mikronukleový test na myší kostní dřeni, neplánovaná syntéza DNA na potkaních játrech) testy genotoxicity tedizolid-fosfátu byly negativní. Testy genotoxicity byly také provedeny s tedizolidem, který je tvořen z tedizolid-fosfátu po metabolické aktivaci (in vitro a in vivo). Výsledky testů na genotoxicitu tedizolidu byly pozitivní v in vitro testu chromozomálních aberací na buňkách CHL, ale negativní v ostatních in vitro testech (Amesově testu, testu mutagenity na myším lymfomu) a v in vivo mikronukleovém testu na myší kostní dřeni.

Tedizolid-fosfát neměl žádné nežádoucí účinky na fertilitu nebo reprodukční výkonnost u potkaních samců, včetně spermatogeneze, při perorálních dávkách až do maximální testované dávky 50 mg/kg/den ani u dospělých potkaních samic při perorálních dávkách až do maximální testované dávky 15 mg/kg/den. Tyto hladiny dávky odpovídají ≥ 5,3násobnému rozmezí expozice u samců a ≥ 4,2násobnému rozmezí expozice u samic ve srovnání s plazmatickými hladinami tedizolidu AUC_0-24hod při perorální terapeutické dávce u člověka.

Studie embryofetálního vývoje u myší a potkanů nepřinesly žádné důkazy teratogenního účinku při 4krát, resp. 6krát vyšších hladinách expozice, než jsou hladiny předpokládané u člověka. Embryofetální studie ukázaly, že tedizolid-fosfát vyvolává fetální vývojovou toxicitu u myší a potkanů. K účinkům na fetální vývoj vyskytujícím se u myší bez výskytu mateřské toxicity patřila snížená hmotnost plodu a zvýšený výskyt fúze žeberní chrupavky (exacerbace normální genetické predispozice ke sternálním variacím v myším kmenu CD-1) při vysoké dávce 25 mg/kg/den (4násobek odhadované hladiny expozice u člověka na základě hodnot AUC). U potkanů byla při vysoké dávce 15 mg/kg/den (6násobek odhadované expozice u člověka na základě hodnot AUC) pozorována snížená hmotnost plodu a zvýšený výskyt kostních variací včetně snížené osifikace hrudní kosti, obratlů a lebky, a tyto účinky byly spojeny s mateřskou toxicitou (snížená tělesná hmotnost matky). Hodnoty NOAEL pro fetální toxicitu u myší (5 mg/kg/den), jakož i pro mateřskou a fetální toxicitu u potkanů (2,5 mg/kg/den) byly spojeny s plazmatickými hodnotami plochy pod křivou (AUC) u tedizolidu přibližně odpovídajícími hodnotě AUC u tedizolidu spojené s perorální terapeutickou dávkou u člověka.

Tedizolid se vylučuje do mléka kojících potkanů, a pozorované koncentrace byly podobné koncentracím v mateřské plazmě.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. Sivextro není kompatibilní s žádnými roztoky obsahujícími dvojmocné kationty (např. Ca²⁺, Mg²⁺), včetně injekčního roztoku složeného roztoku mléčnanu sodného („Ringer-laktátu“) a Hartmannova roztoku.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

Celková doba uchovávání (od rekonstituce, přes ředění, až po podání) nesmí být delší než 24 hodin při uchovávání při pokojové teplotě nebo v chladničce (2 °C - 8 °C).

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z čirého borosilikátového tubulárního skla třídy I (10 ml) se silikonizovanou šedou zátkou z chlorobutylové pryže. K dispozici v baleních obsahujících 1 nebo 6 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční lahvičky přípravku Sivextro jsou určeny pouze k jednorázovému použití.

Přípravek se musí podávat pouze intravenózní infuzí. Nesmí být podáván jako intravenózní bolus.

Při přípravě infuzního roztoku se musí dodržovat aseptická technika. Obsah injekční lahvičky je třeba rekonstituovat se 4 ml vody pro injekci a injekční lahvičkou se má jemně kroužit, dokud se prášek úplně nerozpustí. Je třeba se vyvarovat třepání nebo rychlým pohybům, protože by to mohlo způsobit zpěnění.

Rekonstituovaný roztok musí být před podáním dále naředěn v 0,9% injekčním roztoku chloridu sodného tak, jak je popsáno níže. Vakem se nemá třepat. Výsledný roztok je čirý, bezbarvý nebo světle žlutý roztok, který má být podáván po dobu přibližně 1 hodiny.

Jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se kompatibility přípravku Sivextro s jinými intravenózními látkami, proto se do jednorázových injekčních lahviček přípravku Sivextro nemají přidávat přísady nebo jiné léčivé přípravky, ani se nemají podávat ve stejné infuzi. Pokud se používá stejná intravenózní linka pro po sobě následující infuze několika různých léčivých přípravků, je třeba linku před infuzí i po ní propláchnout 0,9% roztokem chloridu sodného.

Rekonstituovaný roztok je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice. Rekonstituované roztoky obsahující viditelné částice je třeba zlikvidovat.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pokyny pro aseptickou rekonstituci

1. 1. Pomocí sterilní injekční stříkačky vstříkněte 4 ml vody pro injekci do injekční lahvičky obsahující prášek léčivého přípravku Sivextro.
2. 2. Injekční lahvičkou jemně otáčejte, dokud se prášek zcela nerozpustí. Netřepejte, ani rychle nepohybujte, aby nedošlo k pěnění.

Pokyny pro aseptické ředění rekonstituovaného roztoku a přípravu dávek

Pro přípravu dávky 200 mg přípravku Sivextro pro infuzi podávanou jednou denně (dospělí, stejně jako dospívající a děti s tělesnou hmotností ≥ 35 kg):

1. 1. Odeberte 4 ml rekonstituovaného roztoku z injekční lahvičky injekční stříkačkou a přidejte do infuzního vaku obsahujícího 250 ml 0,9% injekčního roztoku chloridu sodného.
2. 2. Podávejte celý obsah infuzního vaku po dobu 1 hodiny.

Pro přípravu dávek na základě tělesné hmotnosti pro infuzi podávanou dvakrát denně (pro dospívající a děti s tělesnou hmotností < 35 kg):

1. 1.

   Příprava zásobního roztoku (100 ml tedizolid-fosfátu o koncentraci 0,8 mg/ml):

   Odeberte 1,6 ml rekonstituovaného roztoku z injekční lahvičky injekční stříkačkou a přidejte jej do infuzního vaku obsahujícího 98,4 ml 0,9% injekčního roztoku chloridu sodného. Vezměte prosím na vědomí, že předplněné infuzní vaky obsahují nadbytečný objem, a aby byla zajištěna správná koncentrace, je důležité v tomto kroku použít přesně 98,4 ml rozpouštědla.

2. 2.

   Příprava dávek ze zásobního roztoku:

   a. Určete potřebné množství přípravku Sivextro v mg podle níže uvedené tabulky dávkování.

Tabulka 4. Příprava přípravku Sivextro pro infuzi pro pediatrické pacienty s tělesnou hmotností < 35 kg ze 100 ml zásobního roztoku tedizolid-fosfátu o koncentraci 0,8 mg/ml

b. Přeneste příslušný objem zásobního roztoku do adekvátně velkého infuzního vaku nebo infuzní stříkačky. Pro menší objemy může být nutné zaokrouhlit na nejbližší rysku injekční stříkačky odpovídající velikosti. c. Podávejte po dobu 1 hodiny infuzí nebo injekční pumpou d. Tento proces se opakuje pro druhou dávku dne

Poznámka: Obě dávky mají být použity během požadované doby uchovávání (viz bod 6.3)

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/991/002

EU/1/15/991/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. března 2015

Datum posledního prodloužení registrace: 9. ledna 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sivextro 245 mg prášek pro perorální suspenzi

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden sáček obsahuje 245,3 mg tedizolid-fosfátu.

Po přípravě obsahuje jeden ml perorální suspenze 20 mg tedizolid-fosfátu.

Pomocná látka se známým účinkem

Po přípravě obsahuje jeden ml perorální suspenze 252,8 mg sacharózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro perorální suspenzi.

Bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Sivextro ve formě prášku pro perorální suspenzi je indikován k léčbě akutních bakteriálních infekcí kůže a kožních struktur (ABSSSI) u pacientů od narození (viz body 4.4 a 5.1).

Je nutno vzít v úvahu oficiální doporučení pro správné používání antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Tedizolid-fosfát ve formě tablet, prášku pro perorální suspenzi nebo prášku pro koncentrát pro infuzní roztok lze použít jako úvodní terapii. Pacienti, kteří zahájí léčbu parenterální formou, mohou být převedeni na perorální formu, pokud je to klinicky indikováno (viz bod 5.2).

Dospělí, stejně jako dospívající a děti s tělesnou hmotností alespoň 35 kg

Doporučená dávka tedizolid-fosfátu je 200 mg jednou denně po dobu 6 dnů.

Dospívající a děti s tělesnou hmotností nižší než 35 kg

Doporučená dávka tedizolid-fosfátu ve formě prášku pro perorální suspenzi je uvedena v tabulce 1. Těmto pacientům se tedizolid-fosfát podává dvakrát denně po dobu 6 dnů.

Tabulka 1: Doporučené dávkování perorální suspenze podávané pediatrickým pacientům

Dávkování tedizolid-fosfátu perorálně jednou denně

V případě vynechání dávky má být dávka pacientovi podána co nejdříve, a to kdykoli až do 8 hodin před další plánovanou dávkou. Pokud do další dávky zbývá méně než 8 hodin, lékař má počkat až do doby další plánované dávky. Následující dávka se nemá zdvojnásobovat, aby se nahradila vynechaná dávka.

Dávkování tedizolid-fosfátu perorálně dvakrát denně

V případě vynechání dávky má být dávka pacientovi podána co nejdříve, a to kdykoli až do 6 hodin před další plánovanou dávkou. Pokud do další dávky zbývá méně než 6 hodin, lékař má počkat až do doby další plánované dávky. Následující dávka se nemá zdvojnásobovat, aby se nahradila vynechaná dávka.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2). Klinické zkušenosti u pacientů ≥75 let jsou omezené.

Porucha funkce jater

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Pro pediatrické pacienty s tělesnou hmotností alespoň 35 kg je k dispozici tedizolid-fosfát ve formě prášku pro koncentrát pro infuzní roztok a 200mg tablet.

Způsob podání

Perorální podání.

Perorální suspenzi lze užívat s jídlem nebo bez jídla a má být užita do 30 minut po přípravě (viz bod 5.2).

Pokyny pro přípravu perorální suspenze viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s neutropenií

Bezpečnost a účinnost tedizolid-fosfátu u pacientů s neutropenií (počet neutrofilů < 1 000 buněk/mm³) nebyly zkoumány. U zvířecího modelu infekce byla antibakteriální aktivita tedizolidu snížena při absenci granulocytů. Klinický význam tohoto nálezu není znám. Při léčbě pacientů s neutropenií a ABSSSI je třeba zvážit alternativní možnosti léčby (viz bod 5.1).

Mitochondriální dysfunkce

Tedizolid inhibuje mitochondriální proteosyntézu. V důsledku této inhibice se mohou vyskytnout nežádoucí účinky jako např. laktátová acidóza, anémie a neuropatie (optická a periferní). Tyto příhody byly pozorovány u jiného přípravku ze skupiny oxazolidinonových antibiotik při podávání po dobu přesahující dobu podávání doporučenou pro tedizolid-fosfát.

Myelosuprese

Během léčby tedizolid-fosfátem byly pozorovány trombocytopenie, snížená hladina hemoglobinu a snížený počet neutrofilů (viz bod 4.8). Anémie, leukopenie a pancytopenie byly hlášeny u pacientů léčených jiným přípravkem ze skupiny oxazolidinonových antibiotik, a riziko těchto účinků podle všeho souviselo s délkou léčby.

Většina případů trombocytopenie se vyskytla při léčbě trvající déle, než je doporučená doba. U pacientů s renální insuficiencí může existovat souvislost s trombocytopenií. Pacienti, u kterých se rozvine myelosuprese, mají být sledováni a je nutno u nich přehodnotit poměr přínosů a rizik. Pokud bude léčba pokračovat, je nutno pečlivě monitorovat krevní obraz a zavést odpovídající strategii léčby.

Periferní neuropatie a poruchy optického nervu

Periferní neuropatie, jakož i optická neuropatie někdy progredující až do ztráty zraku, byly hlášeny u pacientů léčených jiným přípravkem ze skupiny oxazolidinonových antibiotik při délce léčby přesahující délku léčby doporučenou pro tedizolid-fosfát. Neuropatie (optická a periferní) nebyla hlášena u pacientů léčených tedizolid-fosfátem po doporučenou délku léčby v trvání 6 dnů. Všechny pacienty je třeba upozornit, aby hlásili příznaky poškození zraku, jako jsou změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy zorného pole. V těchto případech se doporučuje neprodlené vyhodnocení a v případě potřeby odeslání k očnímu lékaři.

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza byla hlášena při používání jiného přípravku ze skupiny oxazolidinonů. Laktátová acidóza nebyla hlášena u pacientů léčených tedizolid-fosfátem po doporučenou délku léčby v trvání 6 dnů.

Hypersenzitivní reakce

Tedizolid-fosfát je třeba podávat s opatrností u pacientů se známou hypersenzitivitou na jiné oxazolidinony, jelikož se může vyskytnout zkřížená hypersenzitivita.

Průjem vyvolaný bakteriemi Clostridioides difficile

Při podávání tedizolid-fosfátu byl hlášen průjem vyvolaný bakteriemi Clostridioides difficile (Clostridioides difficile associated diarrhoea – CDAD) (viz bod 4.8). Závažnost CDAD se může pohybovat od lehkého průjmu až po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními přípravky vyvolává změny normální flóry tlustého střeva a může umožnit přemnožení bakterií C. difficile.

Na CDAD se musí pomýšlet u všech pacientů, u kterých se objeví těžký průjem po používání antibiotik. Je nutno získat a vést důkladnou anamnézu, jelikož výskyt CDAD byl hlášen více než dva měsíce po podání antibakteriálních přípravků.

Při podezření na CDAD nebo při jeho potvrzení je třeba tedizolid-fosfát a pokud možno další antibakteriální přípravky, které nejsou zaměřené proti bakteriím C. difficile, vysadit a je třeba neprodleně zahájit náležitá léčebná opatření. Mají být zvážena příslušná podpůrná opatření, antibiotická léčba infekce bakteriemi C. difficile a chirurgické vyšetření. V této situaci jsou kontraindikovány léčivé přípravky inhibující peristaltiku.

Inhibice monoaminooxidázy

Tedizolid je reverzibilní, neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (MAO) in vitro (viz bod 4.5).

Serotoninový syndrom

Existují spontánní hlášení serotoninového syndromu souvisejícího se současným podáváním oxazolidinonů, včetně tedizolid-fosfátu, spolu se serotonergními látkami (jako jsou antidepresiva a opioidy) (viz bod 4.5).

Při užívání tedizolidu spolu s těmito léčivy je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Pacienti mají být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví známky a příznaky serotoninového syndromu, jako jsou kognitivní dysfunkce, hyperpyrexie, hyperreflexie a poruchy koordinace. Pokud se objeví tyto známky nebo příznaky, lékař má zvážit vysazení jednoho nebo obou přípravků.

Necitlivé mikroorganismy

Předepisování tedizolid-fosfátu při absenci průkazu bakteriální infekce nebo silného podezření na ni zvyšuje riziko vzniku rezistentních bakterií.

Tedizolid zpravidla není účinný proti gramnegativním bakteriím.

Omezenost klinických údajů

U ABSSSI byly druhy léčených infekcí omezeny jen na celulitidu/erysipel nebo závažné kožní abscesy a ranné infekce. Jiné druhy kožních infekcí nebyly studovány.

Existují omezené zkušenosti s tedizolid-fosfátem v léčbě pacientů se souběžnými akutními bakteriálními infekcemi kůže a kožních struktur a sekundární bakteriemií a nejsou žádné zkušenosti s léčbou ABSSSI doprovázených těžkou sepsí nebo septickým šokem.

Do kontrolovaných klinických studií nebyli zařazeni pacienti s neutropenií (počet neutrofilů < 1 000 buněk/mm³) nebo těžce imunokompromitovaní pacienti.

Pomocné látky se známým účinkem:

Tento léčivý přípravek obsahuje sacharózu.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Možný vliv tedizolid-fosfátu na jiné léčivé přípravky

Inhibice transportéru proteinu rezistence karcinomu prsu

V klinické studii porovnávající farmakokinetiku jednorázové dávky (10 mg) rosuvastatinu (substrát proteinu rezistence karcinomu prsu [BCRP], viz bod 5.2), podávané samostatně nebo v kombinaci s tedizolid-fosfátem (perorálně v dávce 200 mg jednou denně), se hodnota AUC rosuvastatinu zvýšila přibližně o 70 % a hodnota C_max o 55 %, pokud byl podáván současně s tedizolid-fosfátem. Perorálně podávaný tedizolid-fosfát tedy může mít za následek inhibici BCRP na intestinální úrovni. Pokud je to možné, má se během 6 dnů trvající léčby perorálně podávaným tedizolid-fosfátem zvážit přerušení souběžně podávaného léčivého přípravku, který je substrátem BCRP (například imatinib, lapatinib, methotrexát, pitavastatin, rosuvastatin, sulfasalazin a topotekan).

Serotonergní interakce

Potenciál serotonergních interakcí nebyl studován ani u pacientů, ani u zdravých dobrovolníků (viz body 4.4 a 5.2). Z klinických studiích fáze 3 byli vyloučeni pacienti užívající serotonergní látky zahrnující antidepresiva, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), tricyklická antidepresiva a agonisté serotoninového 5-HT1 (5-hydroxytryptamin) receptoru (triptany), meperidin nebo buspiron.

Zkušenosti po uvedení na trh: při podávání tedizolidu a serotonergních látek (antidepresiv, opioidů) byly hlášeny případy pacientů se serotoninovým syndromem, který odezněl po vysazení jednoho nebo obou léčivých přípravků.

Inhibice monoaminooxidázy

Tedizolid je reverzibilní inhibitor monoaminooxidázy (MAO) in vitro (viz bod 5.2). Interakci s inhibitory MAO nebylo možné v klinických hodnoceních fáze 2 a 3 vyhodnotit, protože pacienti užívající tyto léky byli ze studií vyloučeni.

Adrenergní interakce

Byly provedeny dvě zkřížené, placebem kontrolované studie k hodnocení potenciálu 200 mg perorálně podaného tedizolid-fosfátu v ustáleném stavu ke zvýšení presorické odpovědi na pseudoefedrin a tyramin u zdravých jedinců. U pseudoefedrinu nebyly zaznamenány žádné významné změny krevního tlaku nebo srdeční frekvence. Medián dávky tyraminu potřebné k vyvolání zvýšení systolického krevního tlaku o ≥30 mmHg oproti výchozí hodnotě před podáním dávky činil 325 mg u tedizolid-fosfátu v porovnání s 425 mg u placeba. Neočekává se, že by podávání přípravku Sivextro s potravinami bohatými na tyramin (tj. obsahujícími hladinu tyraminu přibližně 100 mg) vyvolalo presorickou odpověď.

Léčivé přípravky metabolizované CYP3A

V klinické studii porovnávající farmakokinetiku jednorázové dávky (2 mg) midazolamu (substrát CYP3A4, viz bod 5.2) podávané samostatně nebo v kombinaci s tedizolid-fosfátem (perorálně v dávce 200 mg jednou denně po dobu 10 dní) činila při současném podávání midazolamu s tedizolid-fosfátem hodnota AUC 81 % a C_max 83 % z hodnot naměřených při samostatném podání. Tento efekt není klinicky významný a není nutná žádná úprava dávkování současně podávaných substrátů CYP3A4 během léčby tedizolid-fosfátem.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání tedizolid-fosfátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie u myší a potkanů prokázaly účinky na vývoj (viz bod 5.3). Podávání tedizolid-fosfátu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se tedizolid-fosfát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Tedizolid se vylučuje do mateřského mléka u potkanů (viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání tedizolid-fosfátu.

Fertilita

Účinky tedizolid-fosfátu na fertilitu u člověka nebyly studovány. Studie tedizolid-fosfátu na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Sivextro může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, jelikož může vyvolat závratě, únavu nebo méně často somnolenci (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyskytujícími se u pacientů dostávajících tedizolid-fosfát v souhrnných kontrolovaných klinických studiích fáze 3 (tedizolid-fosfát 200 mg jednou denně po dobu 6 dnů) byly nauzea (6,9 %), bolest hlavy (3,5 %), průjem (3,2 %) a zvracení (2,3 %), a tyto nežádoucí účinky byly zpravidla mírné až střední závažnosti.

Při porovnání pacientů dostávajících pouze tedizolid-fosfát intravenózně s pacienty, kterým byl přípravek podáván pouze perorálně, byl bezpečnostní profil podobný, s výjimkou vyššího hlášeného výskytu gastrointestinálních poruch spojených s perorálním podáním.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány u dospělých léčených přípravkem Sivextro v rámci dvou komparativních pivotních studií fáze 3 a jedné poregistrační studie (tabulka 1). Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle preferovaného termínu a třídy orgánových systémů a podle frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2: Nežádoucí účinky

* Založeno na hlášeních po uvedení přípravku na trh. Jelikož jsou tyto účinky hlášeny dobrovolně z populace neurčité velikosti, není možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci, která je proto kategorizována jako “není známo“.

Pediatrická populace

Bezpečnost tedizolid-fosfátu u dospívajících byla hodnocena v jedné klinické studii fáze 3 (viz bod 5.1), která zahrnovala 91 pediatrických pacientů (ve věku 12 až < 18 let) s ABSSSI léčených intravenózně a/nebo perorálně podávaným tedizolid-fosfátem v dávce 200 mg po dobu 6 dnů a 29 pacientů léčených komparátory po dobu 10 dnů.

Bezpečnost tedizolid-fosfátu (podávaného intravenózně a/nebo perorálně) byla také hodnocena ve 2 klinických studiích, které zahrnovaly opakované podávání 83 dětem ve věku < 12 let. Jednalo se

o 44 dětí ve věku 6 až < 12 let, které dostávaly dávky s mediánem doby podávání 9 dnů (rozmezí 1–12 dnů), 16 dětí ve věku 2 až < 6 let, které dostávaly dávky s mediánem doby podávání 9 dnů (rozmezí 2–14 dnů), 15 dětí ve věku 28 dnů až < 2 roky, které dostávaly dávky s mediánem doby podávání 10 dnů (rozmezí 6–11 dnů), a 8 novorozenců ve věku < 28 dní (4 donošené a 4 předčasně narozené), s mediánem doby podávání 3 dny (rozmezí 3 dny).

Nejčastější nežádoucí účinky vyskytující se u pediatrických pacientů ve věku < 18 let, kteří dostávali tedizolid-fosfát v klinických hodnoceních s ABSSSI, byly nauzea (1,1 %), zvracení (1,1 %) a flebitida (1,1 %). U tří dospívajících (3,3 %) ve skupině s tedizolid-fosfátem bylo zaznamenáno zvýšení hladiny ALT, zvýšení hladiny AST nebo abnormální testy jaterních funkcí.

Bezpečnostní profil tedizolid-fosfátu u pediatrických pacientů byl na základě dostupných údajů obecně podobný profilu pozorovanému u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování je třeba přípravek Sivextro vysadit a podat všeobecnou podpůrnou léčbu. Hemodialýza nevede k významnému odstranění tedizolidu ze systémového oběhu. Nejvyšší jednotlivá dávka podaná v klinických studiích činila 1 200 mg. Všechny nežádoucí účinky při tomto dávkování byly mírné nebo střední závažnosti.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, jiná antibakteriální léčiva, ATC kód: J01XX11

Mechanismus účinku

Tedizolid-fosfát je oxazolidinon-fosfátové proléčivo. Antibakteriální aktivita tedizolidu je zprostředkována vazbou na 50S podjednotku bakteriálního ribozomu, což vede k inhibici proteosyntézy.

Tedizolid je účinný zejména proti grampozitivním bakteriím.

Tedizolid působí in vitro bakteriostaticky na enterokoky, stafylokoky a streptokoky.

Rezistence

Nejčastěji zaznamenané mutace u stafylokoků a enterokoků vedoucí k rezistenci na oxazolidinony se nacházejí v jedné nebo více kopiích genů pro 23S rRNA (G2576U a T2500A). Organismy, které jsou rezistentní na oxazolidinony následkem mutací v chromozomálních genech kódujících 23S rRNA nebo ribozomální proteiny (L3 a L4), jsou zpravidla zkříženě rezistentní k tedizolidu.

Další mechanismus rezistence je kódován genem pro rezistenci na chloramfenikol-florfenikol (cfr) umístěným v plazmidu a asociovaným s transpozonem; stafylokoky a enterokoky tímto získávají rezistenci na oxazolidinony, fenikoly, linkosamidy, pleuromutiliny, streptogramin A a 16členné makrolidy. Díky hydroxymethylové skupině na pozici C5 si tedizolid zachovává aktivitu proti kmenům Staphylococcus aureus, které exprimují gen cfr při absenci chromozomálních mutací.

Mechanismus účinku se liší od mechanismu účinku antibakteriálních léčivých přípravků ze skupiny neoxazolidinonových antibiotik; z tohoto důvodu není zkřížená rezistence mezi tedizolidem a jinými skupinami antibakteriálních léčivých přípravků pravděpodobná.

Antibakteriální aktivita v kombinaci s jinými antibakteriálními a antimykotickými přípravky

In vitro studie hodnotící lékové kombinace tedizolidu a amfotericinu B, aztreonamu, ceftazidimu, ceftriaxonu, ciprofloxacinu, klindamycinu, kolistinu, daptomycinu, gentamicinu, imipenemu, ketokonazolu, minocyklinu, piperacilinu, rifampicinu, terbinafinu, trimethoprim/sulfamethoxazolu a vankomycinu naznačují, že nebyla prokázána ani synergie, ani antagonismus.

Hraniční hodnoty testování citlivosti

Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti tedizolidu tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC): https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Modely infekcí S. aureus ve stehně a plicích u myší ukázaly, že farmakodynamickým parametrem nejlépe korelujícím s účinností byl poměr AUC/MIC.

V modelu infekce S. aureus ve stehně u myší byla antibakteriální aktivita tedizolidu snížena při absenci granulocytů. Poměr AUC/MIC potřebný k dosažení bakteriostáze u neutropenických myší činil nejméně 16násobek tohoto poměru u imunokompetentních zvířat (viz bod 4.4).

Klinická účinnost proti specifickým patogenům

V klinických studiích byla prokázána účinnost proti patogenům uvedeným u každé indikace, které byly citlivé na tedizolid in vitro.

Akutní bakteriální infekce kůže a kožních struktur

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Skupina Streptococcus anginosus (zahrnující S. anginosus, S. intermedius a S. constellatus)

Antibakteriální aktivita proti jiným relevantním patogenům

Klinická účinnost proti následujícím patogenům nebyla stanovena, i když studie in vitro naznačují, že tyto patogeny budou citlivé na tedizolid za předpokladu, že nezískaly mechanismus rezistence:

• Staphylococcus lugdunensis

Pediatrická populace

Randomizovaná, pro zkoušejícího zaslepená studie u 120 pediatrických pacientů ve věku 12 až < 18 let s ABSSSI hodnotila bezpečnost a účinnost intravenózně a/nebo perorálně podávaného tedizolid-fosfátu v dávce 200 mg jednou denně po dobu 6 dnů ve srovnání s intravenózně a/nebo perorálně podávaným komparátorem zvoleným zkoušejícím podávaným po dobu 10 dnů. Devadesát jedna (91) pacientů bylo randomizováno do skupiny s tedizolid-fosfátem a 29 do skupiny s komparátorem. Sekundárním cílovým parametrem byla účinnost, která byla v populaci podle původního léčebného záměru (intent to treat; ITT) analyzována deskriptivně. Klinický úspěch 18 až 25 dní po ukončení léčby byl 96,7 % ve skupině s tedizolidem a 93,1 % ve skupině s komparátorem (rozdíl 3,6 %; 95% CI: -6,3; 13,5). Časná klinická odpověď (definovaná jako alespoň 20% zmenšení velikosti léze za 48 – 72 hodin od zahájení léčby) byla 92,3 % ve skupině s tedizolidem a 96,6 % ve skupině s komparátorem (rozdíl -4,2 %; 95% CI: -12,9; 4,4).

Bezpečnost a účinnost tedizolid-fosfátu byly u pediatrických pacientů ve věku od 28 dnů do < 12 let dále hodnoceny v randomizovaném pro zkoušejícího zaslepeném aktivně kontrolovaném hodnocení se 100 pacienty s klinicky potvrzenou ABSSSI (75 léčených tedizolidem, 25 komparátorem zvoleným zkoušejícím). Pacienti byli randomizováni v poměru 3:1 k podávání tedizolid-fosfátu po dobu 6 až 10 dnů nebo komparátoru po dobu 10 až 14 dnů. Tedizolid-fosfát (intravenózně a/nebo perorálně) byl podáván podle tělesné hmotnosti v dávce 2–2,5 mg/kg každých 12 hodin nebo v dávce 200 mg jednou denně. Sekundárním cílovým parametrem byla účinnost, která byla analyzována deskriptivně. Klinický úspěch 22 až 29 dní po ukončení léčby v populaci ITT byl 93,3 % ve skupině s tedizolidem a 92,0 % ve skupině s komparátorem (rozdíl 1,3 %;95% CI: -10,7; 13,4).

V žádné z těchto studií nebylo plánováno ani provedeno testování hypotéz. Účinnost u pediatrických pacientů byla stanovena na základě dosažení obdobných expozic jako u dospělých (viz bod 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Perorálně a intravenózně podávaný tedizolid-fosfát je proléčivo, které je rychle přeměňováno fosfatázami na tedizolid, což je mikrobiologicky aktivní složka. Tento bod se týká pouze farmakokinetického profilu tedizolidu. Farmakokinetické studie byly provedeny u zdravých dobrovolníků a populační farmakokinetické analýzy byly provedeny u pacientů ze studií fáze 3.

Absorpce

U tedizolidu v ustáleném stavu byly průměrné (SD) hodnoty C_max 2,2 (0,6) a 3,0 (0,7) µg/ml a hodnoty AUC 25,6 (8,5) a 29,2 (6,2) µg·hod/ml podobné při perorálním a intravenózním podání tedizolid-fosfátu, v uvedeném pořadí. Absolutní biologická dostupnost tedizolidu je vyšší než 90 %. Při perorálním podání tedizolid-fosfátu nalačno je maximálních plazmatických koncentrací tedizolidu dosaženo přibližně do 3 hodin po podání dávky.

Při podání tedizolid-fosfátu po jídle s vysokým obsahem tuku jsou maximální koncentrace (C_max) tedizolidu sníženy přibližně o 26 % a je jich dosaženo o 6 hodin později ve srovnání s podáním nalačno, zatímco celková expozice (AUC_0-∞) se za podmínek nalačno a po jídle nemění.

Distribuce

Průměrná vazba tedizolidu na lidské plazmatické bílkoviny činí přibližně 70-90 %. Průměrný distribuční objem tedizolidu v ustáleném stavu u zdravých dospělých (n=8) po podání jedné intravenózní dávky 200 mg tedizolid-fosfátu se pohyboval mezi 67 a 80 l.

Biotransformace

Tedizolid-fosfát je přeměňován endogenními plazmatickými a tkáňovými fosfatázami na mikrobiologicky aktivní složku, tedizolid. Kromě tedizolidu, který představuje přibližně 95 % celkové AUC radiouhlíku v plazmě, se nevyskytují žádné jiné významné cirkulující metabolity. Při inkubaci se směsí lidských jaterních mikrozomů byl tedizolid stabilní, což naznačuje, že tedizolid není substrátem jaterních enzymů CYP450. Na biotransformaci tedizolidu se podílí několik enzymů sulfotransferáz (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 a SULT2A1), což vede k tvorbě neaktivního a necirkulujícího sulfátového konjugátu vylučovaného ve výkalech.

Eliminace

Tedizolid je vylučován v exkretech, především v podobě necirkulujícího sulfátového konjugátu. Po jednorázovém perorálním podání tedizolid-fosfátu značeného ¹⁴C podaného nalačno byla většina přípravku vyloučena játry, přičemž 81,5 % radioaktivní dávky je vyloučeno stolicí a 18 % močí, a k většině eliminace (> 85 %) dochází během 96 hodin. Méně než 3 % podané dávky tedizolid-fosfátu je vyloučeno jako aktivní tedizolid. Eliminační poločas tedizolidu je přibližně 12 hodin a intravenózní clearance činí 6-7 l/h.

Linearita/nelinearita

Tedizolid vykazoval lineární farmakokinetiku s ohledem na dávku a čas. V dávkovacím rozmezí od 200 mg do 1 200 mg pro jednorázovou perorálně podanou dávku a v dávkovacím rozmezí od 100 mg do 400 mg pro intravenózní podání se hodnoty C_max a AUC tedizolidu zvyšovaly přibližně úměrně dávce. Ustálených koncentrací je dosaženo do 3 dnů, což ukazuje na mírnou akumulaci léčivé látky ve výši přibližně 30 % po opakovaném perorálním nebo intravenózním podávání jedenkrát denně, jak lze předpovídat na základě poločasu činícího přibližně 12 hodin.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Po podání jediné intravenózní dávky 200 mg tedizolid-fosfátu 8 subjektům s těžkou poruchou funkce ledvin definovanou jako eGFR < 30 ml/min byla hodnota C_max v podstatě nezměněná a hodnota AUC_0-∞ se změnila o méně než 10 % v porovnání s 8 srovnatelnými zdravými kontrolními subjekty. Hemodialýza nevede k významnému odstranění tedizolidu ze systémového oběhu, jak vyplývá z hodnocení u subjektů v konečné fázi onemocnění ledvin (eGFR < 15 ml/min). Hodnota eGFR byla vypočítána pomocí rovnice MDRD4.

Porucha funkce jater

Podání jediné perorální dávky 200 mg tedizolid-fosfátu pacientům se středně těžkou (n=8) nebo těžkou (n=8) poruchou funkce jater (třída B a C dle Childa-Pugha) nevedlo ke změnám farmakokinetiky tedizolidu.

Starší pacienti

Po podání jediné perorální dávky 200 mg tedizolid-fosfátu byla farmakokinetika tedizolidu u starších zdravých dobrovolníků (ve věku 65 let a starších, s alespoň 5 subjekty ve věku nejméně 75 let; n=14) srovnatelná s farmakokinetikou u mladších kontrolních subjektů (ve věku 25 až 45 let; n=14).

Pediatrická populace

Farmakokinetika tedizolidu byla hodnocena u dospívajících (ve věku 12 až < 18 let; n=91) dostávajících tedizolid-fosfát 200 mg intravenózně nebo perorálně každých 24 hodin po dobu 6 dnů. Odhadované průměrné hodnoty (% CV) C_max a AUC_0-24hod v ustáleném stavu pro tedizolid byly u dospívajících 3,37 µg/ml (42,2%) a 30,8 µg·hod/ml (50,2%), které byly podobné hodnotám dospělých.

V tabulce 2 jsou uvedeny průměrné farmakokinetické parametry tedizolidu po opakovaném podávání tedizolid-fosfátu ve formě intravenózní infuze a perorální lékové formy pediatrickým pacientům ve věku < 12 let. Ve srovnání s dospělými pacienty, kteří dostávali 200 mg tedizolid-fosfátu jednou denně, jsou expozice tedizolidu v ustáleném stavu (AUC_0-24hod a C_max) vyšší u pediatrických pacientů ve věku < 12 let léčených tedizolid-fosfátem v doporučeném dávkování.

Tabulka 3: Geometrický průměr predikovaných odhadů farmakokinetických parametrů tedizolidu v ustáleném stavu (%CV) u pediatrických pacientů od narození^* do méně než 12 let

AUC, plocha pod křivkou koncentrace-čas; C_max, maximální koncentrace; %CV, variační koeficient.

^* Zahrnuje novorozence (n = 22) v gestačním věku nejméně 26 týdnů. ^† AUC_0-24hod=2 x AUC_0-12h pro dávkování dvakrát denně.

Pohlaví

Vliv pohlaví na farmakokinetiku tedizolid-fosfátu byl hodnocen u zdravých mužů a žen v rámci klinických studií a v populační farmakokinetické analýze. Farmakokinetika tedizolidu u mužů a žen byla podobná.

Studie lékových interakcí

Účinky jiných léčivých přípravků na tedizolid-fosfát

Studie in vitro ukázaly, že lékové interakce mezi tedizolidem a inhibitory nebo induktory izoenzymů cytochromu P450 (CYP) se neočekávají.

In vitro bylo identifikováno několik izoforem sulfotransferáz (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 a SULT2A1), které jsou schopny konjugovat tedizolid, což naznačuje, že pro clearance tedizolidu není rozhodující žádný jednotlivý izoenzym.

Účinky tedizolid-fosfátu na jiné léčivé přípravky

Enzymy metabolizující léky

In vitro studie s lidskými jaterními mikrozomy naznačují, že tedizolid-fosfát a tedizolid významně neinhibují metabolismus zprostředkovaný kterýmkoli z následujících izoenzymů CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4). Tedizolid nemění aktivitu vybraných izoenzymů CYP, ale byla pozorována indukce CYP3A4 mRNA v hepatocytech in vitro.

Membránové transportéry

Možnost inhibice přenosu zkušebních substrátů důležitých transportérů pro vychytávání (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a OCT2) a eflux (P-gp a BCRP) léčivých přípravků tedizolidem nebo tedizolid-fosfátem byla studována in vitro. Při podání parentální lékové formy nejsou očekávány klinicky relevantní interakce s těmito transportéry.

Inhibice monoaminooxidázy

Tedizolid je reverzibilní inhibitor MAO in vitro; na základě porovnání IC₅₀ a předpokládané plazmatické expozice u člověka se však neočekává žádná interakce.

Serotonergní přípravky

Serotonergní účinky při dávkách tedizolid-fosfátu až 30krát vyšších, než ekvivalentní dávka pro člověka se nelišily od kontroly s vehikulem v myším modelu, který předpovídá mozkovou serotonergní aktivitu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dlouhodobé studie kancerogenity u tedizolid-fosfátu nebyly provedeny.

Opakované perorální a intravenózní podávání tedizolid-fosfátu u potkanů v 1měsíčních a 3měsíčních toxikologických studiích vyvolalo na dávce a čase závislou hypocelularitu kostní dřeně (myeloidní, erytroidní a megakaryocytovou), s přidruženým snížením počtu cirkulujících erytrocytů, leukocytů a trombocytů. Tyto účinky vykazovaly známky reverzibility a docházelo k nim při hladinách plazmatické expozice tedizolidu (AUC) ≥ 6krát vyšších, než je plazmatická expozice spojená s terapeutickou dávkou u člověka. Jednoměsíční imunotoxikologická studie u potkanů prokázala, že opakované perorální podávání tedizolid-fosfátu významně snižuje počet slezinných B buněk a T buněk a snižuje plazmatické titry IgG. K těmto účinkům docházelo při hladinách plazmatické expozice tedizolidu (AUC) ≥ 3krát vyšších, než je předpokládaná expozice v lidské plazmě spojená s terapeutickou dávkou.

Ve studiích na juvenilních potkanech nebyly pozorovány žádné specifické ani jedinečné toxicity cílových orgánů ve srovnání s těmi, které již byly identifikovány ve studiích toxicity po opakovaném perorálním podání u dospělých potkanů. Nicméně expozice při hladině bez pozorovaných nežádoucích účinků (NOAEL; No Observed Adverse Effect Level) (na základě AUC_0-24hod) ve studii juvenilní toxicity byla 2krát nižší ve srovnání s expozicí ve 28denní studii u dospělých potkanů. V souladu s tím byly hladiny plazmatické expozice ve studii juvenilní toxicity podobné jako u pediatrických pacientů při terapeutické dávce u člověka.

Zvláštní neuropatologická studie byla provedena u pigmentovaných potkanů Long Evans, kterým byl tedizolid-fosfát podáván denně po dobu až 9 měsíců. Tato studie používala citlivé morfologické hodnocení tkáně periferního a centrálního nervového systému fixované perfuzní fixací. Po 1, 3, 6 nebo 9 měsících perorálního podávání až v dávkách, které vedly k hladinám plazmatické expozice (AUC) až 8krát vyšším než předpokládaná plazmatická expozice u člověka při perorální terapeutické dávce, nebyly s tedizolidem spojovány žádné známky neurotoxicity, zahrnující neurobehaviorální změny anebo optickou nebo periferní neuropatii.

Všechny in vitro (bakteriální reverzní mutace [Amesův test], test chromozomálních aberací na plicních buňkách čínského křečka [CHL]) i in vivo (mikronukleový test na myší kostní dřeni, neplánovaná syntéza DNA na potkaních játrech) testy genotoxicity tedizolid-fosfátu byly negativní. Testy genotoxicity byly také provedeny s tedizolidem, který je tvořen z tedizolid-fosfátu po metabolické aktivaci (in vitro a in vivo). Výsledky testů na genotoxicitu tedizolidu byly pozitivní v in vitro testu chromozomálních aberací na buňkách CHL, ale negativní v ostatních in vitro testech (Amesově testu, testu mutagenity na myším lymfomu) a v in vivo mikronukleovém testu na myší kostní dřeni.

Tedizolid-fosfát neměl žádné nežádoucí účinky na fertilitu nebo reprodukční výkonnost u potkaních samců, včetně spermatogeneze, při perorálních dávkách až do maximální testované dávky 50 mg/kg/den ani u dospělých potkaních samic při perorálních dávkách až do maximální testované dávky 15 mg/kg/den. Tyto hladiny dávky odpovídají ≥ 5,3násobnému rozmezí expozice u samců a ≥ 4,2násobnému rozmezí expozice u samic ve srovnání s plazmatickými hladinami tedizolidu AUC_0-24hod při perorální terapeutické dávce u člověka.

Studie embryofetálního vývoje u myší a potkanů nepřinesly žádné důkazy teratogenního účinku při 4krát, resp. 6krát vyšších hladinách expozice, než jsou hladiny předpokládané u člověka. Embryofetální studie ukázaly, že tedizolid-fosfát vyvolává fetální vývojovou toxicitu u myší a potkanů. K účinkům na fetální vývoj vyskytujícím se u myší bez výskytu mateřské toxicity patřila snížená hmotnost plodu a zvýšený výskyt fúze žeberní chrupavky (exacerbace normální genetické predispozice ke sternálním variacím v myším kmenu CD-1) při vysoké dávce 25 mg/kg/den (4násobek odhadované hladiny expozice u člověka na základě hodnot AUC). U potkanů byla při vysoké dávce 15 mg/kg/den (6násobek odhadované expozice u člověka na základě hodnot AUC) pozorována snížená hmotnost plodu a zvýšený výskyt kostních variací včetně snížené osifikace hrudní kosti, obratlů a lebky, a tyto účinky byly spojeny s mateřskou toxicitou (snížená tělesná hmotnost matky). Hodnoty NOAEL pro fetální toxicitu u myší (5 mg/kg/den), jakož i pro mateřskou a fetální toxicitu u potkanů (2,5 mg/kg/den) byly spojeny s plazmatickými hodnotami plochy pod křivou (AUC) u tedizolidu přibližně odpovídajícími hodnotě AUC u tedizolidu spojené s perorální terapeutickou dávkou u člověka.

Tedizolid se vylučuje do mléka kojících potkanů, a pozorované koncentrace byly podobné koncentracím v mateřské plazmě.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Xanthanová klovatina (E 415)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)

Kyselina jantarová (E 363)

Sacharóza

Kukuřičný škrob

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřený sáček: 18 měsíců.

Po přípravě: Celková doba od přípravy do podání nemá překročit 30 minut při pokojové teplotě.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Uchovávejte v původním obalu.

Pokud je přípravek Sivextro uchováván při pokojové teplotě (při 25 °C nebo nižší), má být použit do 14 dnů od vyjmutí z chladničky.

Podmínky uchovávání po přípravě léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Souprava obsahující 12 jednodávkových sáčků s dětským bezpečnostním uzávěrem (PET/Al/LLDPE), dvě 1ml dávkovací stříkačky (bílé), dvě 3ml dávkovací stříkačky (zelené), dvě 10ml dávkovací stříkačky (modré) a dva kelímky k přípravě suspenze.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokyny pro přípravu prášku pro perorální suspenzi

K zajištění podání správné dávky je nutné použít k přípravě a podání POUZE přiložené stříkačky.

1. 1. Sáček s práškem pro perorální suspenzí neotevírejte, dokud nejste připraveni přípravek připravit.
2. 2. Naplňte čistou sklenici pitnou vodou o pokojové teplotě nebo nechlazenou balenou vodou.
3. 3. Naplňte 10ml (modrou) stříkačku přiloženou k tomuto léčivému přípravku 10 ml vody.
4. 4. Přidejte 10 ml vody do kelímku k přípravě suspenze přiloženého k tomuto léčivému přípravku.
5. 5. Otevřete sáček a celý jeho obsah přidejte do kelímku k přípravě suspenze.
6. 6. Uzavřete víčko kelímku k přípravě suspenze a intenzivně třepejte po dobu 45 sekund, aby se prášek smíchal s vodou. Zkontrolujte, zda je prášek řádně rozmíchán. Směs má mít bílou až téměř bílou barvu, má být zakalená a bez hrudek.

Pokyny pro podání

Dávku, objem a typ stříkačky pro předepsanou dávku viz tabulka 4.

1. 1. Odměřte předepsaný objem dávky příslušnou stříkačkou přiloženou v soupravě a podejte dávku perorálně do 30 minut od smíchání. Pokud není použita do 30 minut, zlikvidujte ji.
2. 2. Nebude použita všechna perorální suspenze v kelímku k přípravě suspenze. V kelímku k přípravě suspenze zůstane určitý zbytek. Zbývající suspenzi zlikvidujte. Pro každé podání přípravku musí být připravena nová suspenze.
3. 3. Kelímek k přípravě suspenze a stříkačky lze umýt ručně a znovu použít.

Tabulka 4: Dávky podle tělesné hmotnosti a odpovídající objemy prášku pro perorální suspenzi

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/991/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. března 2015

Datum posledního prodloužení registrace: 9. ledna 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.