DILIZOLEN 2 MG/ML - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dilizolen 2 mg/ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml obsahuje linezolidum 2 mg.

Infuzní vaky plněné 300 ml roztoku obsahují linezolidum 600 mg.

Léčivý přípravek obsahuje 1,67 mmol (neboli 115 mg) sodíku na jednu dávku. Tento údaj musejí vzít v úvahu pacienti, kteří podstupují dietu s kontrolovaným příjmem sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok.

Izotonický čirý bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Nozokomiální pneumonie

Komunitní pneumonie

Přípravek Dilizolen je indikován u dospělých k léčbě komunitní a nozokomiální pneumonie, je-li známo nebo existuje-li podezření, že je způsobena citlivými grampozitivními bakteriemi. Při rozhodování, zda je přípravek Dilizolen vhodnou léčbou, je třeba se řídit výsledky mikrobiologických testů nebo informacemi o případné rezistentnosti grampozitivních bakterií vůči antibakteriálním přípravkům (vhodné organismy viz bod 5.1).

Linezolid neúčinkuje proti infekcím způsobovaným gramnegativními patogeny. Proto je-li prokázán gramnegativní patogen nebo existuje-li podezření na něj, je třeba souběžně zahájit specifickou léčbu proti gramnegativním organismům.

Komplikované infekce kůže a měkkých tkání (viz bod 4.4)

Přípravek Dilizolen je indikován u dospělých k léčbě komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání, avšak pouze v případě, že mikrobiologické testy potvrdí, že je infekce způsobena citlivými grampozitivními bakteriemi.

Linezolid neúčinkuje proti infekcím způsobovaným gramnegativními patogeny. Pacientům s komplikovanou infekcí kůže a měkké tkáně s prokázanou nebo možnou souběžnou infekcí gramnegativními organismy má být linezolid podáván pouze pokud nejsou dostupné žádné jiné možnosti léčby (viz bod 4.4). V takovém případě však musí být souběžně zahájena také léčba proti gramnegativním organismům.

Léčba linezolidem má být zahajována výhradně v nemocničním prostředí a po poradě s příslušným specialistou, např. mikrobiologem nebo specialistou na infekční choroby.

Je třeba se rovněž řídit oficiálními pokyny, jak správně podávat antibakteriální přípravky.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Infuzní roztok Dilizolen je možné používat jako prvotní léčbu.

Pacienty, kteří zahájí léčbu přípravkem pro parenterální podání, je možné v případě klinické indikace převádět na perorální podání.

• V takovém případě není nutné dávku nijak upravovat, protože biologická dostupnost linezolidu je při perorálním podání přibližně 100 %.

Doporučené dávkování a délka léčby u dospělých:

Délka léčby závisí na patogenu, místu infekce a její závažnosti a na pacientově klinické odpovědi.

Následující doporučení ohledně délky léčby vycházejí z doporučení, kterými se řídí klinická hodnocení. U některých typů infekcí může být vhodná kratší doba léčby, avšak ty nebyly v klinických hodnoceních posuzovány.

Maximální délka léčby činí 28 dnů. Bezpečnost a účinnost linezolidu při podávání po dobu delší než 28 dnů nebyla zjišťována (viz bod 4.4).

• V případě infekcí doprovázených bakteriemií není nutné zvyšovat doporučenou dávku ani prodlužovat léčbu.

Toto jsou doporučené dávky:

Pediatrická populace

V současné době nejsou dostupné dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti linezolidu u dětí a dospívajících (< 18 let), aby bylo možné učinit doporučení ohledně dávkování (viz bod 5.1 a 5.2). Proto do doby, než budou dostupné další údaje, není podávání linezolidu v této věkové skupině doporučeno.

Starší osoby: Dávku není nutné nijak upravovat.

Pacienti se selháním ledvin: Dávku není nutné nijak upravovat (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti se závažným selháním ledvin (tj. hodnota CLcr < 30 ml/min):

Dávku není nutné nijak upravovat. Protože není známo, nakolik je u pacientů se závažným selháním ledvin klinicky závažná vyšší expozice (až desetinásobná) vůči oběma primárním metabolitům linezolidu, má být linezolid u těchto pacientů používán se zvláštní opatrností a pouze v případě, že se má za to, že očekávaný přínos léčby převáží teoretické riziko.

Během tříhodinové hemodialýzy se odstraní přibližně 30 % dávky linezolidu, a proto má být pacientům podstupujícím hemodialýzu podáván až po ní. Hemodialýzou se částečně vyloučí také primární metabolity linezolidu, avšak jejich koncentrace je i po hemodialýze velmi výrazně vyšší než u pacientů s normální ledvinovou funkcí nebo pouze mírným až středně těžkým selháním ledvin.

Pacientům s těžkým selháním ledvin, kteří podstupují dialýzu, proto má být linezolid podáván pouze se zvláštní opatrností a pouze v případě, že očekávaný přínos léčby převáží teoretické riziko.

Zkušenosti s podáváním linezolidu pacientům podstupujícím kontinuální ambulantní peritoneální dialýzu (CAPD) nebo jinou léčbu ledvinového selhání (kromě hemodialýzy) zatím nejsou žádné.

Pacienti se selháním jater: Dávku není nutné nijak upravovat. Dostupné jsou ale pouze omezené klinické údaje a doporučuje se podávat linezolid těmto pacientům pouze v případě, že se má za to, že očekávaný přínos léčby převáží teoretické riziko (viz body 4.4 a 5.2).

Doporučená dávka linezolidu má být podávána dvakrát denně.

Způsob podání: Intravenózní podání.

Podávání infuzního roztoku by mělo trvat 30 až 120 minut.

4.3  Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Linezolid nemá být podáván pacientům, kteří současně užívají nějaký léčivý přípravek, který inhibuje monoaminooxidázu typu A nebo B (např. fenelzin, isokarboxazid, selegilin nebo moklobemid), a to ještě dva týdny po jeho užívání.

Pokud není zajištěno zařízení k pečlivému sledování a monitorování krevního tlaku, nemá být linezolid podáván pacientům s některými následujícími klinickými diagnózami nebo používajícím současně některý z těchto léčivých přípravků:

– Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, feochromocytomem, karcinoidem, tyreotoxikózou, bipolární poruchou, schizoafektivní poruchou nebo akutními stavy zmatenosti.

– Pacienti užívající tyto léčivé přípravky: inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (viz bod 4.4), tricyklická antidepresiva, agonisty serotoninového 5-HT1 receptorů (triptany), přímo a nepřímo účinkující sympatomimetika (např. adrenergní bronchodilatancia, pseudoefedrin nebo

fenylpropanolamin), přípravky s vazopresorickým účinkem (např. epinefrin nebo noradrenalin), dopaminergní látky (např. dopamin nebo dobutamin), pethidin nebo buspiron.

Údaje z pokusů na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského mléka, a proto má být kojení před zahájením léčby a během ní přerušeno (viz bod 4.6).

4.4  Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese

U pacientů používajících linezolid byla zaznamenána myelosuprese (např. anémie, leukopenie, pancytopenie nebo trombocytopenie). V případech, kdy je znám výsledek, se dotčené hematologické parametry po vysazení linezolidu znovu vrátily zpět na hodnoty před léčbou. Zdá se, že riziko těchto účinků souvisí s délkou léčby. Riziko krevní dyskrazie může být u starších pacientů léčených linezolidem vyšší než u mladších pacientů. U pacientů s těžkým ledvinovým selháním může také častěji docházet k trombocytopenii bez ohledu na to, zda pacient podstupuje dialýzu, nebo ne. Proto se doporučuje pečlivé monitorování krevního obrazu u pacientů, kteří již trpí anémií, granulocytopenií nebo trombocytopenií, užívají současně léky, které mohou snižovat hladinu hemoglobinu, zhoršovat krevní obraz nebo nepříznivě ovlivňovat počet trombocytů nebo jejich funkci, trpí těžkým selháním ledvin nebo podstupují léčbu už déle než 10 až 14 dní. Tito pacienti smí být léčeni linezolidem pouze tehdy, je-li možné pečlivé monitorování hladiny hemoglobinu, krevního obrazu a počtu trombocytů.

Objeví-li se během léčby linezolidem výrazná myelosuprese, má být léčba přerušena, pokud není její pokračování považováno za absolutně nezbytné. V takovém případě je nutné zvolit vhodnou strategii léčby a intenzivně sledovat krevní obraz.

U pacientů léčených linezolidem se navíc doporučuje provádět kontrolu krevního obrazu (včetně hladiny hemoglobinu, trombocytů a celkového a diferenciálního počtu leukocytů) jednou týdně nezávisle na hodnotách krevního obrazu při zahájení léčby.

• V klinických studiích zvláštní povahy (compassionate use) byl u pacientů používajících linezolid po dobu delší než doporučených 28 dnů hlášen zvýšený výskyt závažné anémie. Těmto pacientům bylo častěji zapotřebí podat krevní transfuzi. Případy anémie vyžadující krevní transfuzi byly rovněž hlášeny v poregistračním období. Více případů se objevilo u pacientů léčených linezolidem déle než 28 dnů.

• V období po registraci byly zaznamenány také případy sideroblastické anémie. V případech, kdy byl znám okamžik nástupu onemocnění, používala většina pacientů linezolid po dobu delší než 28 dnů. Po vysazení linezolidu se většina těchto pacientů zcela nebo částečně zotavila bez ohledu na to, zda pacienti podstupovali léčbu anémie, nebo ne.

Rozdíly v mortalitě v klinickém hodnocení, jehož se účastnili pacienti s grampozitivními infekcemi v krevním řečišti souvisejícími se zavedením katétru

• V otevřené klinické studii u pacientů se závažnými infekcemi spojenými s intravaskulárním katetrem byla zjištěna zvýšená mortalita ve srovnání s vankomycinem/di­kloxacilinem/o­xacilinem [78/363 (21,5 %) oproti 58/363 (16,0 %)]. Hlavním faktorem ovlivňujícím poměr mortality byla výchozí grampozitivní infekce. Poměr mortality byl obdobný u pacientů s infekcemi vyvolanými čistě grampozitivními organismy (poměr rizik 0,96; interval spolehlivosti 95 %: 0,58–1,59), avšak byl významně vyšší (p = 0,0162) v ramenu

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory monoaminooxidázy

Linezolid je reverzibilní neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (MAOI). K dispozici je jen velmi málo údajů z interakčních studií a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům se souběžnou medikací, která by je mohla vystavit riziku vyplývajícímu z inhibice MAO. Proto se použití linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné bedlivé sledování a monitorování pacienta (viz body 4.3 a 4.4).

Možná interakce vedoucí ke zvýšení krevního tlaku

U zdravých dobrovolníků s normálním krevním tlakem vyvolával linezolid další zvýšení krevního tlaku způsobené pseudoefedrinem nebo fenylpropanolamin hydrochloridem. Souběžné podávání linezolidu s pseudoefedrinem nebo fenylpropanolaminem vyvolávalo průměrné zvýšení systolického krevního tlaku v řádu 30 až 40 mm Hg v porovnání s nárůstem o 11 až 15 mm Hg u samotného linezolidu, 14 až 18 mm Hg u pseudoefedrinu nebo fenylpropanolaminu a 8 až 11 mm Hg u placeba. U pacientů s hypertenzí obdobné studie prováděny nebyly. K dosažení požadované odezvy u léků s vazopresorickým účinkem (včetně dopaminergních látek) se doporučuje pečlivá titrace dávek, jestliže jsou podávány současně s linezolidem.

Možná interakce se serotonergními přípravky

Možná léková interakce s dextrometorfanem byla zkoumána u zdravých dobrovolníků. Subjektům byl podán dextrometorfan (dvě dávky 20 mg v odstupu 4 hodin) současně s linezolidem nebo bez něj. U zdravých dobrovolníků používajících linezolid a dextrometorfan nebyly pozorovány projevy serotoninového syndromu (zmatenost, delirium, neklid, třes, zrudnutí, pocení a hyperpyrexie).

Postmarketingové sledování: Byl zaznamenán jeden případ, kdy se při současném užívání linezolidu a dextrometorfanu projevily u pacienta účinky podobné serotoninovému syndromu. Po vysazení obou přípravků tyto účinky odezněly.

Během klinického podávání linezolidu souběžně se serotonergními přípravky, např. antidepresivy jako inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, byly zaznamenány případy serotoninového syndromu. Přestože je jejich souběžné podávání kontraindikováno (viz bod 4.3), je v bodě 4.4 popsáno zvládání pacientů, u nichž je souběžná léčba linezolidem a serotonergními přípravky nevyhnutelná.

Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin

U osob, které dostávaly současně linezolid a méně než 100 mg tyraminu, nebyla pozorována žádná signifikantní presorická reakce. Z toho plyne, že je pouze nutné vyhnout se současné konzumaci nadměrného množství potravin a nápojů s vysokým obsahem tyraminu (např. zralé sýry, kvasnicové extrakty, nedestilované alkoholické nápoje a fermentované produkty ze sójových bobů, jako je sójová omáčka).

Léčivé přípravky metabolizované cytochromem P450

Linezolid se nemetabolizuje prostřednictvím enzymatického systému cytochromu P450 (CYP) a neindukuje ani neinhibuje aktivity klinicky významných lidských CYP izoforem (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Obdobně ani neindukuje P450 izoenzymy u potkanů. Proto se neočekává interakce s CYP 450 indukovanými léky a linezolidem.

Rifampicin

Účinek rifampicinu na farmakokinetické parametry linezolidu byl zkoumán u šestnácti zdravých mužů, kterým bylo dvakrát denně po dobu 2,5 dne podáváno 600 mg linezolidu. Část dostávala po dobu 8 dnů ještě 600 mg rifampicinu denně, část rifampicin nedostávala vůbec. Rifampicin snížil hodnotu Cmax a AUC u linezolidu v průměru o 21 % [interval spolehlivosti 90 %: 15–27], resp. v průměru o 32 % [interval spolehlivosti 90 %: 27–37]. Mechanismus této interakce ani její klinická významnost nejsou známy.

Warfarin

Pokud byl podán pacientům léčeným linezolidem po dosažení rovnovážného stavu warfarin, došlo k10% snížení průměrné hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru protrombinového času (INR) a 5% snížení AUC u parametru INR. Pro hodnocení klinického významu těchto nálezů nejsou k dispozici dostatečné údaje o pacientech, kteří užívali linezolid a warfarin.

4.6   Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o použití linezolidu u těhotných žen nejsou k dispozici. V pokusech na zvířatech byl pozorován vliv na reprodukci (viz bod 5.3). Existuje tak potenciální riziko pro člověka.

Linezolid se nemá používat v průběhu těhotenství, pokud to není nezbytně nutné, tzn. pouze pokud předpokládaný přínos převýší možné riziko.

Kojení

Údaje z pokusů na zvířatech naznačují, že mohou linezolid a jeho metabolity přecházet do mateřského mléka, a proto má být kojení před zahájením léčby a během ní přerušeno.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech linezolid způsobil snížení fertility (viz bod 5.3).

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni na možnost výskytu závratí nebo příznaků zhoršení zraku (viz bod 4.4 a 4.8) během používání linezolidu a má jim být doporučeno neřídit motorová vozidla a neobsluhovat stroje, pokud se u nich některý z takových příznaků projeví.

4.8  Nežádoucí účinky

V následující tabulce je uveden přehled nežádoucích účinků, s frekvencí kauzality všech údajů, k nimž došlo v klinických hodnoceních, jichž se účastnilo víc než 2 000 dospělých pacientů používajících doporučené dávky linezolidu po dobu max. 28 dnů.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly průjem (8,4%), bolest hlavy (6,5%), nauzea (6,3%) a zvracení (4,0%).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky se vztahem k přípravku, které vedly k přerušení léčby, byly bolesti hlavy, průjem, nauzea a zvracení. Kvůli výskytu nežádoucích účinků působených přípravkem zhruba 3 % pacientů přerušily léčbu.

Další nežádoucí účinky zaznamenané během sledování po registraci jsou v tabulce uvedeny v kategorii četnosti „Není známo“, protože z dostupných údajů nebylo možné odhadnout jejich skutečnou četnost.

Během léčby linezolidem byly s níže uvedenou četností pozorovány a zaznamenány tyto nežádoucí účinky: Velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1000 až <1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

* Viz bod 4.4.

Viz body 4.3 a 4.5

Viz níže

Jako závažné byly v jednotlivých případech hodnoceny tyto nežádoucí účinky: místní bolest břicha, přechodná ischemická ataka, hypertenze, pankreatitida a selhání ledvin.

V kontrolovaných klinických studiích, kde byl linezolid podáván nejvýše 28 dnů, byla anémie hlášena u méně než 2,0 % pacientů. V klinických hodnoceních zvláštní povahy (compassionate use) s pacienty, kteří trpěli život ohrožujícími infekcemi a dalšími souběžnými onemocněními, se anémie rozvinula u 2,5 % pacientů (33/1 326) při používání linezolidu po dobu méně než 28 dnů oproti 12,3 % pacientů (53/430) léčených po dobu delší než 28 dnů. Podíl případů hlášených jako s přípravkem související závažná anémie vyžadující transfuzi krve byl 9 % (3/33) u pacientů léčených méně než 28 dní a 15 % (8/53) u pacientů léčených déle než 28 dnů.

Pediatrická populace

Z údajů o bezpečností získaných z klinických hodnocení, jichž se účastnilo víc než 500 pediatrických pacientů (ve věku od narození do 17 let), nevyplývá, že by se bezpečnostní profil linezolidu u pediatrické populace lišil od bezpečnostního profilu u dospělých pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Není známo specifické antidotum.

Nebyl zaznamenán žádný případ předávkování. Přesto může být užitečná následující informace:

Doporučena je podpůrná léčba spolu s udržováním glomerulární filtrace. Během tříhodinové hemodialýzy se vyloučí přibližně 30 % dávky linezolidu, ale nejsou dostupné údaje o odstraňování linezolidu peritoneální dialýzou nebo hemoperfuzí. Hemodialýzou se částečně vyloučí také oba primární metabolity linezolidu.

Příznaky toxicity u potkanů po dávce 3 000 mg/kg/den byly snížená aktivita a ataxie, zatímco u psů dávka 2 000 mg/kg/den vyvolala zvracení a třes.

5.  FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antibakteriální léčiva, ATC kód: J01X X08

Všeobecné vlastnosti

Linezolid je syntetická antibakteriální látka, která patří do nové třídy antibiotik, tzv. oxazolidinonů. In vitro působí proti aerobním grampozitivním bakteriím a anaerobním mikroorganismům. Selektivně potlačuje syntézu bakteriálních bílkovin jedinečným mechanizmem účinku.

Linezolid se váže na místo bakteriálního ribozomu (23S podjednotky 50S) a zabraňuje vzniku funkčního 70S iniciačního komplexu, který je nepostradatelnou součástí translačního procesu.

Postantibiotický účinek (PAE) linezolidu in vitro na Staphylococcus aureus byl přibližně 2 hodiny. Když se měřil na zvířecích modelech, dosahoval účinek PAE in vivo u Staphylococcus aureus a Streptococcus pneumoniae 3,6 až 3,9 hodin. Ve studiích na zvířatech byla klíčovým farmakodynamickým ukazatelem účinnosti doba, po kterou hladina linezolidu v plazmě převyšovala minimální inhibiční koncentraci (MIC) infikujícího mikroorganismu.

Minimální inhibiční koncentrace

Hraniční hodnoty MIC (minimum inhibitory concentration – minimální inhibiční koncentrace) stanovené Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing EUCAST) pro kmeny stafylokoků a enterokoků jsou < 4 mg/l pro citlivé kmeny a > 4 mg/l pro kmeny rezistentní. Hodnoty rozlišení pro streptokoky (včetně S. pneumoniae) jsou < 2 mg/l pro citlivé a > 4 mg/l pro rezistentní kmeny. Hodnoty MIC pro rozlišení nespecifických kmenů jsou < 2 mg/l pro citlivé kmeny a > 4 mg/l pro kmeny rezistentní. Hodnoty pro rozlišení nespecifických kmenů byly stanoveny především na základě farmakokinetických a farmakodynamických údajů a nezávisejí na rozložení hodnot MIC u specifických kmenů. Používají se pouze u organismů, pro něž nebyly stanoveny specifické hodnoty, a nikoli u kmenů, pro něž není test citlivosti doporučen.

Citlivost

Prevalence výskytu získané rezistence se může u vybraných druhů lišit jak podle regionu, tak v čase, proto je nutné získat místní informace o rezistenci. To platí zejména u léčby závažných infekcí. Pokud je četnost místního výskytu taková, že je přinejmenším u některých typů infekcí sporné, zda je tento léčivý přípravek vhodný, doporučuje se podle nutnosti konzultace s odborníkem.

* Klinická účinnost byla prokázána u citlivých izolátů ve schválených klinických indikacích.

Přestože linezolid vykazoval jistou účinnost in vitro proti druhům Legionella, Chlamydia pneumoniae a Mycoplasma pneumoniae, pro průkaz klinické účinnosti nejsou k dispozici dostatečné údaje.

Rezistence

Zkřížená rezistence

Linezolid se od ostatních tříd antibiotik liší mechanismem účinku. In vitro studie s klinickými izoláty (včetně stafylokoků rezistentních vůči meticilinu, enterokoků rezistentních vůči vankomycinu a streptokoků rezistentních vůči penicilinu a erytromycinu) naznačují, že linezolid je obvykle účinný proti organizmům, které jsou rezistentní vůči jedné nebo mnoha dalším skupinám antimikrobiálních přípravků.

Rezistence u linezolidu je spojena s bodovými mutacemi na 23S rRNA.

Podobně jako u jiných antibiotik byl u linezolidu doložen postupný pokles citlivosti u pacientů s obtížně léčitelnými infekcemi a/nebo při prolongaci léčby. Rezistence k linezolidu byla hlášena u enterokoků, Stafylococcus aureus a koaguláza-negativních stafylokoků. Obecně je to spojeno s prodlouženou dobou léčby, přítomností protetických materiálů či u nedrénovaných abscesů. Pokud se ve zdravotnickém zařízení vyskytují organizmy rezistentní na antibiotika, měl by být kladen důraz na zavedení opatření ke kontrole rizika infekcí.

Poznatky z klinických hodnocení

Klinická hodnocení s pediatrickou populací: V otevřeném klinickém hodnocení byla u dětí ve věku od narození do 11 let porovnávána účinnost linezolidu (10 mg/kg každých 8 hodin) s vankomycinem (10–15 mg/kg každých 6 až 24 hodin) v léčbě infekcí vyvolaných pravděpodobnými nebo prokázanými rezistentními grampozitivními patogeny (např. nozokomiální pneumonie, komplikované infekce kůže a kožní struktury, bakteriemie související se zavedením katétru, bakteriemie neznámého původu a další infekce). Podíl pacientů považovaných za klinicky vyléčené činil v klinicky vyhodnotitelném souboru 89,3 % (134/150) v případě linezolidu a 84,5 % (60/71) v případě vankomycinu (95% interval spolehlivosti: –4,9; 14,6).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Dilizolen obsahuje převážně (s)-linezolid, který je biologicky aktivní a je metabolizován na inaktivní deriváty.

Absorpce

Po perorálním podání je linezolid je rychle a výrazně absorbován. Maximální plazmatické koncentrace se dosahuje do dvou hodin od podání. Absolutní biologická dostupnost linezolidu (perorální a intravenózní podání ve zkřížené studii) je úplná (přibližně 100 %).

Absorpce není významně ovlivněna příjmem potravy a absorpce z perorální suspenze je podobná jako u potahovaných tablet.

Hodnoty Cmax a Cmin linezolidu v plazmě (průměr a [směrodatná odchylka]) v rovnovážném stavu po intravenózní dávce 600 mg dvakrát denně byly 15,1 [2,5] mg/l a 3,68 [2,68] mg/l.

V jiné studii po perorálním podání 600 mg dvakrát denně do dosažení rovnovážného stavu byly zjištěny hodnoty Cmax a Cmin 21,2 [5,8] mg/l, resp. 6,15 [2,94] mg/l. Rovnovážného stavu se dosahuje druhý den podávání.

Distribuce v organismu

Distribuční objem v rovnovážném stavu je u zdravých dospělých kolem 40–50 l a přibližuje se celkové tělesné vodě. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 31 % a nezávisí na koncentraci.

Koncentrace linezolidu byly stanoveny v různých tekutinách u určitého počtu zdravých dobrovolníků po opakovaném podávání. Poměr linezolidu ve slinách a potu k plazmě byl 1,2 ku 1,0 a 0,55 ku 1,00. Poměr v tekutině postupující po epiteliální výstelce a alveolárních buňkách plic byl 4,5 ku 1,0, resp. 0,15 ku 1,0, pokud byla hodnota Cmax měřena v rovnovážném stavu. V malých studiích u pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), zejména bez zánětu mening, byl po opakovaném podání při hodnotě Cmax poměr linezolidu v cerebrospinálním moku k plazmě 0,7 ku 1,0.

Biotransformace

Linezolid se primárně metabolizuje oxidací morfolinového kruhu, přičemž vznikají dva neaktivní deriváty kyseliny karboxylové s otevřeným kruhem, metabolit kyseliny aminoetoxyoctové (PNU-142300) a hydroxyetyl glycinu (PNU-142586). Hydroxyetyl glycin (PNU-142586) je hlavním lidským metabolitem a předpokládá se, že je vytvářen neenzymatickým procesem. Metabolit kyseliny aminoetoxyoctové (PNU-142300) se vyskytuje méně. Byly popsány i jiné méně zastoupené inaktivní metabolity.

Eliminace z organismu

Za rovnovážného stavu se linezolid u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s mírnou až střední renální nedostatečností vylučuje převážně močí jako PNU-142586 (40 %), původní látka (30 %) a PNU-142300 (10 %). Ve stolici prakticky nebyla zjištěna původní látka, zatímco přibližně 6 %, resp. 3 % z každé dávky se objevuje jako metabolit PNU-142586, resp. PNU-142300. Poločas vylučování linezolidu je v průměru 5–7 hodin. Přibližně 65 % z celkové clearance linezolidu připadá na extrarenální clearance. Se zvyšováním dávky linezolidu se clearance stává mírně nelineární. To je zřejmě způsobeno sníženou renální a extrarenální clearance při vyšších koncentracích linezolidu. Nicméně rozdíl v clearance je malý a nemá vliv na zdánlivý poločas vylučování.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti se selháním ledvin: Po podání jednotlivé dávky 600 mg byl pozorován 7–8násobný nárůst expozice vůči oběma primárním metabolitům linezolidu v plazmě pacientů se závažnou ledvinnou nedostatečností (CLcr < 30 ml/min). Zvětšení oblasti pod křivkou AUC u původní látky ale pozorováno nebylo. Hemodialýzou se sice částečně vyloučí také primární metabolity linezolidu, avšak jejich koncentrace v plazmě je i po hemodialýze velmi výrazně vyšší než u pacientů s normální ledvinovou funkcí nebo pouze mírným až středně těžkým selháním ledvin.

U 24 pacientů se závažnou renální insuficiencí, z nichž 21 bylo pravidelně hemodialyzováno, dosahovaly nejvyšší koncentrace obou hlavních metabolitů v plazmě po několika dnech podávání zhruba desetinásobku hodnot u pacientů s normální funkcí ledvin. Nejvyšší hladiny linezolidu v plazmě se nezměnily.

Nebylo určeno, nakolik jsou tato zjištění klinicky významná, protože jsou k dispozici pouze omezená bezpečnostní data (viz bod 4.2 a 4.4).

Pacienti se selháním jater: Z dílčích údajů vyplývá, že u pacientů s mírnou až střední jaterní nedostatečností (funkční třída Child-Pugh A nebo B) není farmakokinetika linezolidu PNU-142300 ani PNU-142586 nijak zhoršená. Farmakokinetika linezolidu u pacientů se závažnou jaterní nedostatečností (funkční třída Child-Pugh C) nebyla hodnocena. Protože je ale linezolid metabolizován neenzymaticky, nepředpokládá se, že by nedostatečnost jaterních funkcí významně ovlivňovala jeho metabolizmus (viz bod 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace: Nejsou dostupné dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti linezolidu u dětí a dospívajících do 18 let věku, a proto není používání linezolidu v této věkové skupině doporučováno (viz bod 4.2). Je zapotřebí provést další klinická hodnocení ke stanovení doporučení bezpečného a účinného dávkování. Farmakokinetické studie po jednotlivé a opakované dávce u dětí (1 týden až 12 let věku) svědčí o tom, že clearance linezolidu (podle tělesné hmotnosti) je větší u dětských pacientů než u dospělých, ale snižuje se se vzrůstajícím věkem.

U dětí od 1 týdne do 12 let věku vede podávání dávky 10 mg/kg každých 8 hodin k expozici přibližující se hodnotě dosažené u dospělých při dávkování 600 mg dvakrát denně.

U novorozenců do 1 týdne věku během prvního týdne života rapidně narůstá systémová clearance linezolidu (podle kg tělesné hmotnosti). Z toho důvodu budou mít novorozenci používající denní dávku 10 mg/kg každých 8 hodin největší systémovou expozici v prvním dnu po narození. Při tomto režimu dávkování se ale neočekává nadměrná akumulace během prvního týdne života, neboť se clearance během tohoto období rychle zvyšuje.

U dospívajících (12 až 17 let věku) je farmakokinetika linezolidu obdobná jako u dospělých po dávce 600 mg. Z toho důvodu bude expozice dospívajících při dávkování 600 mg každých 12 hodin obdobná jako u dospělých používajících stejnou dávku.

U pediatrických pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), kteří dostávali linezolid 10 mg/kg každých 12 nebo každých 8 hodin, bylo po podání jedné nebo několika dávek linezolidu zjištěno kolísání hladiny linezolidu v mozkomíšním moku. Nebylo ale trvale dosaženo terapeutické koncentrace v mozkomíšním moku ani se ji nepodařilo udržet. Proto se podávání linezolidu k empirické léčbě pediatrických pacientů s infekcemi centrální nervové soustavy nedoporučuje.

Starší osoby: Farmakokinetika linezolidu se u osob starších 65 let včetně nijak významně nemění.

Pacientky: Ženy mají mírně nižší distribuční objem než muži a v přepočtu na tělesnou hmotnost přibližně o 20 % nižší clearance. Koncentrace v plazmě jsou u žen vyšší, což může být částečně způsobeno rozdíly v tělesné hmotnosti. Protože se průměrný poločas linezolidu u mužů a žen významně neliší, nepředpokládá se, že koncentrace v plazmě u žen převýší dobře snášenou hodnotu, a proto není nutná změna dávkování.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Linezolid snižuje fertilitu a reprodukční schopnost samčích potkanů při vystavení přibližně stejným hladinám, jaké jsou očekávány u lidí. U pohlavně vyzrálých zvířat jsou tyto účinky reverzibilní. Tyto účinky však nejsou reverzibilní u mladých zvířat léčených linezolidem téměř po celou dobu jejich pohlavního zrání. Byla pozorována abnormální morfologie spermatu ve varlatech dospělých potkaních samců a hypertrofie buněk epitelu a hyperplazie v nadvarlatech. Linezolid pravděpodobně ovlivňuje zrání potkaních spermatozoí. Podávání testosteronu nemělo vliv na linezolidem působené účinky na fertilitu. Hypertrofie nadvarlat nebyla pozorována u psů léčených 1 měsíc, ačkoliv změny v hmotnosti prostaty, varlat a nadvarlat byly zjevné.

Reprodukční studie toxicity u myší a potkanů neprokázaly žádný teratogenní vliv při expozici hladině čtyřikrát vyšší nebo ekvivalentní hladině očekávané u lidí.

Stejné koncentrace linezolidu působily toxicky na březí samice myší a souvisela s nimi zvýšená úmrtnost embryí včetně snížení počtu narozených mláďat, snížení tělesné hmotnosti plodu a exacerbace normální genetické predispozice na změny hrudní kosti u myší. U potkanů byla pozorována mírná toxicita pro samice při expozicích nižších, než jsou předpokládané klinické expozice.

Byla pozorována mírná fetální toxicita, která se projevovala snížením hmotnosti plodu, sníženou osifikací hrudních obratlů, menším přežíváním mláďat a mírným zpomalením vývoje. Při páření vykazovala stejná zvířata reverzibilní, na dávce závislé zvýšení předimplantačních ztrát s odpovídajícím poklesem fertility. U králíků se objevily případy snížení tělesné hmotnosti plodu při toxicitě u matky (klinické příznaky, snížený přírůstek tělesné hmotnosti a spotřeby potravy) při nízkých hladinách expozice 0,06násobku v porovnání s expozicí hladině očekávané u lidí odvozené od AUC. Jednalo se o kmeny se známou citlivostí na působení antibiotik.

Linezolid a jeho metabolity se vylučují do mléka laktujících potkaních samic a koncentrace zjištěné v mléku byly vyšší než hladiny v samiččině plazmě.

U potkanů i psů způsoboval linezolid reverzibilní myelosupresi.

U potkanů, kterým byl podáván linezolid perorálně po dobu 6 měsíců v dávce 80 mg/kg/den, byla pozorována ireverzibilní minimální až mírná degenerace sedacího nervu. Minimální degenerace sedacího nervu při této dávce byla rovněž prokázána u 1 samce při nekropsii provedené ve 3. měsíci. K potvrzení či vyloučení případné degenerace zrakového nervu bylo prováděno citlivé morfologické vyšetření perfúzně fixovaných vzorků tkáně. Minimální až středně závažná degenerace očního nervu byla patrná u 2 ze 3 samců potkanů po 6měsíčním podávání, ale přímý vztah k léku byl nejednoznačný z důvodu akutní povahy nálezu a jeho asymetrického rozložení. Pozorovaná degenerace očního nervu byla mikroskopicky srovnatelná se spontánní unilaterální degenerací očního nervu u starších potkanů a může se jednat o zhoršení změn bazálního stavu.

Předklinická data založená na konvenčních studiích toxicity po opakovaných dávkách a genotoxicity neodhalila žádné zvláštní riziko pro člověka kromě rizik zmiňovaných v jiných bodech tohoto souhrnu údajů o přípravku. Studie karcinogenity a onkogenicity nebyly vzhledem ke krátké době podávání a nezjištěné genotoxicitě ve standardním souboru klinických hodnocení prováděny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1  Seznam pomocných látek

Kyselina citronová (E330)

Roztok hydroxidu sodného 100 g/l(E524, k úpravě pH)

Monohydrát glukózy

Dihydrát natrium-citrátu (E331)

Kyselina chlorovodíková 10 % (E507, k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2  Inkompatibility

Do roztoku nesmějí být přidávána žádná aditiva. Pokud je linezolid podáván současně s jinými léčivými přípravky, jednotlivé přípravky je třeba podávat odděleně a v souladu s příslušnými pokyny k použití. Stejně tak v případech, kdy je třeba použít tutéž intravenózní infuzní linku pro podání několika po sobě následujících látek, je nutné linku propláchnout vhodným roztokem před a po podání linezolidu (viz bod 6.6).

U infuzního roztoku Dilizolen byla zjištěna fyzikální inkompatibilita s následujícími látkami: amfotericin B, chlorpromazin-hydrochlorid, diazepam, pentamidin-diisethionát, erythromycin-laktobionát, sodná sůl fenytoinu a sulfamethoxazol/tri­methoprim. Linezolid je dále chemicky inkompatibilní s ceftriaxonem.

6.3  Doba použitelnosti

Před otevřením: 3 roky

Po otevření: Z mikrobiologického hlediska je nutné použít přípravek okamžitě, pokud způsob otevírání nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace. Není-li roztok použit okamžitě, odpovídá za dobu a podmínky uchovávání v plném rozsahu uživatel.

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Polyethylenový vak uchovávejte v krabičce, aby byl chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Dilizolen je dodáván jako čirý roztok v jednovrstvých infuzních vacích z polyethylenu s nízkou hustotou, které obsahují 300 ml roztoku (600 mg linezolidu).

Infuzní vaky jsou baleny v krabicích po 1 nebo po 10 vacích.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Vytéká-li roztok z vaku, nepoužívejte jej, jeho sterilita může být narušena. Před použitím roztok vizuálně zkontrolujte, použit smí být pouze čirý roztok bez částic. Nepoužívejte vaky v sériovém propojení. Veškerý nepoužitý roztok musí být zlikvidován.

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Částečně použitý vak znovu nepřipojujte.

Linezolid infuzní roztok je kompatibilní s následujícími roztoky: intravenózní 5% roztok glukózy, intravenózní fyziologický roztok (0,9% roztok chloridu sodného), Ringer-laktátový injekční roztok (Hartmannův injekční roztok).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b

140 78 Praha 4

Česká republika

8.  REGISTRAČNÍ ČÍSLO

15/315/13-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23.10.2013

Datum posledního prodloužení registrace:

Další informace o léčivu DILIZOLEN 2 MG/ML

Jak se DILIZOLEN 2 MG/ML podává: intravenózní podání - infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Vak
Velikost balení: 10X300ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Praha
E-mail: info@glenmarkpharma.cz
Telefon: 227629511