LINEZA 2 MG/ML INFUZNÍ ROZTOK - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

LINEZA 2 mg/ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml infuzního roztoku obsahuje linezolidum 2 mg.

300 ml infuzního roztoku obsahuje linezolidum 600 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,61 mg/ml sodíku (0,182 g/dávku).

Tento léčivý přípravek obsahuje 45,67 mg/ml glukosy (13,702 g/dávku).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok

Izotonický, čirý, bezbarvý až žlutý roztok

pH: 4,3 až 5,3

Osmolalita: 280 až 340 mosm/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Nozokomiální pneumonie
• Komunitní pneumonie

Přípravek LINEZA 2 mg/ml je indikován u dospělých k léčbě komunitní pneumonie a nozokomiální pneumonie, které jsou vyvolané grampozitivními bakteriemi s potvrzenou nebo předpokládanou citlivostí na léčivou látku. Při určování, zda je léčba přípravkem LINEZA 2 mg/ml vhodná, je třeba zvážit výsledky mikrobiologických testů nebo informace o prevalenci rezistence k antibakteriálním látkám u – grampozitivních bakterií (příslušné organismy viz bod 5.1).

Linezolid nepůsobí proti infekcím způsobeným – gramnegativními patogeny. Pokud jsou gramnegativní patogeny prokázány nebo předpokládány, musí být současně zahájena specifická léčba proti – gramnegativním organismům.

Komplikované infekce kůže a měkkých tkání (viz bod 4.4).

Přípravek LINEZA 2 mg/ml je indikován u dospělých k léčbě komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání pouze v případě, že bylo mikrobiologickými testy prokázáno, že infekce je způsobena gram-pozitivními bakteriemi s citlivostí na přípravek.

Linezolid nepůsobí proti infekcím způsobeným gramnegativními patogeny. Linezolid má být podáván pacientům s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou koinfekcí gramnegativními organismy pouze tehdy, pokud nejsou dostupné alternativní možnosti léčby (viz bod 4.4). Za těchto okolností se musí současně zahájit léčba proti gramnegativním organismům.

Léčba linezolidem má být zahájena pouze v nemocničním zařízení a po konzultaci s příslušným odborníkem, jako je mikrobiolog nebo infektolog.

Je třeba dbát oficiálních doporučení pro správné používání antibakteriál­ních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Linezolid ve formě infuzního roztoku, potahovaných tablet či perorální suspenze lze použít jako úvodní léčbu. Pacienti, jejichž léčba byla zahájena parenterální formou, mohou být převedeni na některou z perorálních forem, když je to klinicky indikováno. V takových případech není nutné upravovat dávku, protože perorálně podaný linezolid má přibližně 100% biologickou dostupnost.

Doporučené dávkování a délka léčby u dospělých:

Délka léčby závisí na patogenu, místě infekce, její závažnosti a na klinické odpovědi pacienta.

Následující doporučení pro dobu trvání léčby odpovídají dobám použitým v klinických studiích. U některých typů infekcí mohou být vhodné kratší léčebné režimy, ty však nebyly v klinických studiích hodnoceny.

Maximální doba trvání léčby je 28 dní. Bezpečnost a účinnost linezolidu podávaného po dobu delší než 28 dnů nebyly stanoveny (viz bod 4.4).

U infekcí spojených se současnou bakteriemií není nutné zvyšovat doporučenou dávku ani prodlužovat dobu trvání léčby.

Následující doporučené dávkování je stejné pro infuzní roztok i pro tablety/granule pro perorální suspenzi:

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících (<18 let) nejsou k dispozici dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti linezolidu ke stanovení doporučeného dávkování (viz body 5.1 a 5.2). Používání linezolidu v této věkové skupině se proto nedoporučuje, dokud nebudou získány další údaje.

Starší pacienti

Není nutná úprava dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. CLCR <30 ml/min): Není nutná úprava dávkování.

Vzhledem k neznámému klinickému významu vyšších expozic (až desetinásobku) dvěma primárním metabolitům linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin má být linezolid používán u těchto pacientů se zvláštní opatrností a pouze, pokud je předpokládaný přínos považován za vyšší než možné riziko.

Protože se přibližně 30% dávky linezolidu odstraní během 3 hodin hemodialýzy, linezolid má být podáván dialyzovaným pacientům až po dialýze. Primární metabolity linezolidu jsou do jisté míry odstraňovány hemodialýzou, ale jejich koncentrace po dialýze je stále velice významně vyšší než koncentrace pozorovaná u pacientů s normální funkcí ledvin nebo lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, kteří podstupují dialýzu, se proto má linezolid používat se zvláštní opatrností a pouze, pokud je předpokládaný přínos považován za vyšší než možné riziko.

Doposud nejsou zkušenosti s podáváním linezolidu pacientům, kteří podstupují kontinuální ambulantní peritoneální dialýzu (CAPD) nebo alternativní léčby renálního selhání (jiné než hemodialýza).

Pacienti s poruchou funkce jater: Není nutná úprava dávkování. Klinické údaje jsou však omezené, a proto se doporučuje, aby se linezolid u těchto pacientů používal pouze, pokud je předpokládaný přínos považován za vyšší než možné riziko (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Intravenózní podání.

Infuzní roztok má být podán v průběhu 30 až 120 minut.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Linezolid se nemá používat u pacientů, kteří užívají léčivé přípravky, které inhibují monoaminooxidázu A nebo B (např. fenelzin, isokarboxazid, selegilin, moklobemid), nebo dříve než dva týdny po užití těchto léčivých přípravků.

Pokud nejsou k dispozici zařízení pro pečlivé sledování a monitorování krevního tlaku, linezolid nemá být podáván pacientům s následujícími existujícími klinickými stavy nebo při současných medikacích následujících typů:

• – Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, feochromocytomem, karcinoidem, tyreotoxikózou, bipolární afektivní poruchou, schizoafektivní poruchou a akutními stavy zmatenosti.

• – Pacienti užívající některou z následujících medikací: inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (viz bod 4.4), tricyklická antidepresiva, agonisté serotoninového 5-HT1 receptoru (triptany), přímo a nepřímo působící sympatomimetika (včetně adrenergních bronchodilatancií, pseudoefedrinu a fenylpropanola­minu), vasopresivní látky (např. epinefrin, norepinefrin), dopaminergní látky (např. dopamin, dobutamin), pethidin nebo buspiron.

Údaje z experimentů na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského mléka, a proto se má kojení před zahájením podávání a během něj přerušit (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese

U pacientů používajících linezolid byla hlášena myelosuprese (včetně anémie, leukopenie, pancytopenie a trombocytopenie). U případů, kde je výsledek znám, zasažené hematologické parametry vzrostly po vysazení linezolidu zpět k hodnotám před léčbou. Riziko výskytu těchto účinků zřejmě souvisí s délkou trvání léčby. Starší pacienti léčení linezolidem mohou mít vyšší riziko výskytu krevních dyskrazií než mladší pacienti. Trombocytopenie se může vyskytnout mnohem častěji u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, ať jsou na dialýze či nikoli. Proto se doporučuje pečlivé monitorování krevního obrazu u pacientů, kteří: již mají anemii, granulocytopenii nebo trombocytopenii; užívají současně léky, které mohou snižovat hladinu hemoglobinu, zhoršovat krevní obraz nebo nepříznivě ovlivňovat množství či funkci trombocytů; mají těžkou poruchu funkce ledvin; jsou léčeni déle než 10 až 14 dní. Těmto pacientům má být linezolid podáván pouze, pokud je umožněno pečlivé monitorování hladin hemoglobinu, krevního obrazu a počtu trombocytů.

Pokud se během léčby linezolidem objeví závažná myelosuprese, léčba má být přerušena, pokud není její pokračování považováno za absolutně nezbytné. V takovém případě je třeba intenzivně monitorovat krevní obraz a zavést příslušné léčebné strategie.

U pacientů léčených linezolidem se navíc doporučuje týdně provádět kompletní kontrolu krevního obrazu (včetně hladiny hemoglobinu, trombocytů a celkového a diferenciálního počtu leukocytů) bez ohledu na krevní obraz při zahájení léčby.

• V „compassionate use“ studiích byl u pacientů, kteří užívali linezolid po dobu delší než maximálních doporučených 28 dnů, hlášen zvýšený výskyt těžké anémie. Tito pacienti potřebovali častěji krevní transfuzi. Případy anémie vyžadující krevní transfuzi byly rovněž hlášeny po uvedení léčivého přípravku na trh, přičemž více případů se objevilo u pacientů, jejichž léčba linezolidem trvala déle než 28 dnů.

Po uvedení na trh byly hlášeny případy sideroblastické anémie. Většina pacientů, u nichž byl znám čas jejího vypuknutí, byla linezolidem léčena déle než 28 dnů. Většina pacientů se plně nebo částečně zotavila po vysazení linezolidu, ať byla anémie léčena či nikoli.

Rozdíly v mortalitě v klinické studii u pacientů s krevními infekcemi vyvolanými – grampozitivními mikroorganismy v souvislosti s katétrem

• V otevřené studii u pacientů se závažnými infekcemi spojenými s intravaskulárním katétrem léčených linezolidem byla pozorována zvýšená mortalita v porovnání s vankomycinem/di­kloxacilinem/o­xacilinem [78/363 (21,5 %) proti 58/363 (16,0 %)]. Hlavním faktorem ovlivňujícím úmrtnost byl výchozí stav – grampozitivní infekce. Úmrtnosti byly podobné u pacientů s infekcemi, které byly způsobené výhradně – grampozitivními organizmy (poměr šancí OR=0,96; 95% interval spolehlivosti: 0,58 až 1,59), avšak byly významně vyšší (p=0,0162) v rameni s linezolidem u pacientů s jakýmkoli dalším patogenem nebo žádným patogenem ve výchozím stavu (poměr šancí OR=2,48; 95% interval spolehlivosti: 1,38 až 4,46). Největší nerovnováha se vyskytla v průběhu léčby a během 7 dnů následujících po ukončení podávání hodnoceného léku. V rameni s linezolidem dostalo více pacientů během studie infekci gramnegativními patogeny a zemřelo v důsledku infekce způsobené gramnegativními patogeny nebo v důsledku polymikrobiálních infekcí. Proto má být při komplikovaných infekcích kůže a měkkých tkání pacientům se známou nebo možnou koinfekcí gramnegativními organismy podáván linezolid pouze, pokud nejsou dostupné žádné alternativní možnosti léčby (viz bod 4.1). Za těchto okolností se musí současně zahájit léčba proti gramnegativním organismům.

Průjem a kolitida související s antibiotiky

Průjem související s antibiotiky a kolitida související s antibiotiky, včetně pseudomembranózní kolitidy a průjmu souvisejícího s Clostridium difficile, byly hlášeny v souvislosti s použitím téměř všech antibiotik včetně linezolidu v rozsahu závažnosti od mírného průjmu až po fatální kolitidu. Proto je důležité zvážit tuto diagnózu u pacientů, u kterých se během užívání linezolidu nebo po něm vyvine těžký průjem. V případě průjmu nebo kolitidy, které souvisí suspektně nebo prokazatelně s antibiotiky, má být přerušena probíhající léčba antibakteriálními látkami včetně linezolidu a okamžitě zahájena odpovídající léčebná opatření. Látky inhibující střevní peristaltiku jsou v tomto případě kontraindikovány.

Laktátová acidóza

• V souvislosti s použitím linezolidu byl hlášen výskyt laktátové acidózy. Pacienti, u kterých se během užívání linezolidu rozvinou známky a příznaky metabolické acidózy včetně opakující se nauzey a zvracení, bolesti břicha, nízké hladiny hydrogenuhličitanu nebo hyperventilace, musí být neprodleně lékařsky ošetřeni. Pokud se vyskytne laktátová acidóza, je třeba zvážit přínos pokračujícího použití linezolidu proti potenciálním rizikům.

Porucha mitochondriální funkce

Linezolid inhibuje mitochondriální syntézu proteinů. V důsledku této inhibice se mohou vyskytnout nežádoucí účinky, jako například laktátová acidóza, anémie a neuropatie (zrakového nervu a periferní); tyto příhody jsou častější, když se lék podává déle než 28 dní.

Serotoninový syndrom

Byly zaznamenány případy spontánních hlášení serotoninového syndromu v souvislosti se souběžným podáváním linezolidu a serotonergních látek včetně antidepresiv, jako jsou například selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Souběžné podávání linezolidu a serotonergních látek je proto kontraindikováno (viz bod 4.3) s výjimkou stavů, kdy je souběžné podávání linezolidu a serotonergních látek nezbytně nutné. V těchto případech mají být pacienti pečlivě monitorováni z hlediska výskytu známek a příznaků serotoninového syndromu, jako jsou například kognitivní dysfunkce, hyperpyrexie, hyperreflexie a nekoordinovanost. Pokud dojde k výskytu známek a příznaků serotoninového syndromu, lékaři musí zvážit přerušení podávání jedné nebo obou látek. Při přerušení souběžného podávání serotonergní látky se mohou vyskytnout příznaky z vysazení.

Periferní neuropatie a neuropatie zrakového nervu

U pacientů léčených linezolidem byla hlášena periferní neuropatie, stejně jako neuropatie zrakového nervu a optická neuritida progredující někdy až do ztráty zraku. Tato hlášení zahrnovala především pacienty léčené po dobu delší, než je maximální doporučená délka trvání léčby 28 dní.

Všichni pacienti mají být poučeni, že mají hlásit příznaky poruchy vidění, jako jsou například změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo defekty zorného pole. V těchto případech se doporučuje okamžité vyšetření a v případě potřeby odeslání k oftalmologovi. Pokud kterýkoliv pacient užívá přípravek LINEZA 2 mg/ml déle než doporučených 28 dní, je třeba pravidelně kontrolovat jeho zrakové funkce.

Pokud se objeví periferní neuropatie nebo neuropatie zrakového nervu, musí být zváženo další pokračování podávání přípravku LINEZA 2 mg/ml s ohledem na potenciální rizika.

Riziko neuropatií může být zvýšeno, když se linezolid používá u pacientů souběžně užívajících nebo nedávno užívajících antimykobakteriální léčiva v rámci léčby tuberkulózy.

Křeče

U pacientů léčených linezolidem byly hlášeny případy výskytu křečí. Většina těchto pacientů měla záchvaty v anamnéze nebo u nich byly hlášeny rizikové faktory záchvatů. Pacienti mají být poučeni o nutnosti informovat svého lékaře, pokud měli v minulosti záchvaty.

Inhibitory monoaminooxidázy

Linezolid je reverzibilní neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (IMAO), nicméně v dávkách používaných k antibakteriální léčbě nevykazuje antidepresivní účinek. K dispozici jsou jen velmi omezené údaje ze studií lékových interakcí a o bezpečnosti linezolidu při podávání pacientům s existujícími stavy anebo souběžnými medikacemi, které by je mohly vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO. Proto se použití linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné pečlivé sledování a monitorování pacienta (viz body 4.3 a 4.5).

Použití společně s potravinami s vysokým obsahem tyraminu

Pacienti mají být upozorněni, že nemají konzumovat velká množství potravy bohaté na tyramin (viz bod 4.5).

Superinfekce

Účinky léčby linezolidem na běžnou mikroflóru nebyly dosud v klinických studiích hodnoceny.

Užívání antibiotik může příležitostně vést k přerůstání necitlivých mikroorganismů. Například během klinických studií byla u přibližně 3 % pacientů užívajících doporučené dávky linezolidu zaznamenána kandidóza související s lékem. Pokud během terapie dojde k superinfekci, je třeba zavést příslušná opatření.

Zvláštní populace

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin má být linezolid používán s obzvláštní opatrností a pouze, pokud je předpokládaný přínos považován za vyšší než možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se doporučuje linezolid podávat pouze, pokud uvažovaný přínos převyšuje možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).

Klinické studie

Bezpečnost a účinnost linezolidu podávaného po dobu delší než 28 dnů nebyly stanoveny.

Do kontrolovaných klinických studií nebyli zahrnuti pacienti s diabetickými lézemi na nohách, dekubity nebo ischemickými lézemi, těžkými popáleninami nebo gangrénou. Zkušenosti s použitím linezolidu v léčbě těchto stavů jsou proto omezené.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 45,67 mg/ml glukosy (tj. 13,702 g/300 ml). To musí být zvažováno u pacientů s diabetem mellitem nebo jinými stavy spojenými s intolerancí glukosy. Tento léčivý přípravek obsahuje 0,61 mg/ml sodíku (tj. 0,182 g/300 ml). Obsah sodíku je nutné vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory monoaminooxidázy

Linezolid je reverzibilní neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (IMAO). K dispozici jsou jen velmi omezené údaje ze studií lékových interakcí a o bezpečnosti linezolidu při podávání pacientům se souběžnou medikací, která by je mohla vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO. Proto se použití linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné pečlivé sledování a monitorování pacienta (viz body 4.3 a 4.4).

Potenciální interakce vedoucí ke zvýšení krevního tlaku

U zdravých dobrovolníků s normálním krevním tlakem linezolid posiloval zvýšení krevního tlaku způsobené pseudoefedrinem nebo fenylpropanolamin-hydrochloridem. Souběžné podání linezolidu s pseudoefedrinem nebo fenylpropanolaminem způsobilo průměrné zvýšení systolického krevního tlaku řádově o 30 až 40 mmHg v porovnání se zvýšením o 11 až 15 mmHg u samotného linezolidu, 14 až 18 mmHg u samotného pseudoefedrinu nebo fenylpropanolaminu a 8 až 11 mmHg u placeba. U pacientů s hypertenzí nebyly obdobné studie provedeny. K dosažení požadované odpovědi na léky s vazopresivním účinkem včetně dopaminergních látek se doporučuje jejich dávky pečlivě titrovat, aby se dosáhlo požadované odpovědi, když jsou podávány souběžně s linezolidem.

Potenciální serotonergní interakce

U zdravých dobrovolníků byla studována potenciální léková interakce s dextromethor­fanem. Subjektům byl podán dextromethorfan (dvě 20 mg dávky v odstupu 4 hodin) současně s linezolidem nebo bez něj. U zdravých dobrovolníků užívajících linezolid a dextromethorfan nebyly pozorovány projevy serotoninového syndromu (zmatenost, delirium, neklid, třes, zrudnutí, diaforéza a hyperpyrexie).

Zkušenosti po uvedení na trh: bylo zaznamenáno jedno hlášení případu pacienta, u kterého se při souběžném užívání linezolidu a dextromethorfanu objevily projevy podobné serotoninovému syndromu, které odezněly při přerušení podávání obou léků.

Během klinického použití linezolidu se serotonergními látkami včetně antidepresiv, jako jsou například selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), byly hlášeny případy serotoninového syndromu. Proto – zatímco souběžné podávání těchto látek je kontraindikováno (viz bod 4.3) – je v bodě 4.4 popsán způsob léčby pacientů, u kterých je souběžná léčba linezolidem a serotonergními látkami nezbytně nutná.

Použití společně s potravinami s vysokým obsahem tyraminu

U subjektů, které současně dostávaly linezolid a méně než 100 mg tyraminu, nebyla pozorována závažná presorická odpověď. To naznačuje, že je třeba se pouze vyhnout požívání nadměrného množství potravin a nápojů s vysokým obsahem tyraminu (např. zrající sýry, kvasnicové extrakty, nedestilované alkoholické nápoje a fermentované produkty ze sójových bobů, jako je například sójová omáčka).

Léky metabolizované cytochromem P450

U linezolidu nebyla prokázána metabolizace enzymatickým systémem cytochromu P450 (CYP) ani neinhibuje žádnou z klinicky významných lidských izoforem CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Obdobně, linezolid neindukuje izoenzymy P450 u potkanů. Proto se neočekávají žádné lékové interakce linezolidu způsobené indukcí CYP 450.

Rifampicin

Účinek rifampicinu na farmakokinetiku linezolidu byl studován u šestnácti zdravých mužských dobrovolníků, kterým bylo podáváno 600 mg linezolidu dvakrát denně po dobu 2,5 dne spolu s rifampicinem v dávce 600 mg jednou denně po dobu 8 dnů nebo bez něj. Rifampicin snížil Cmax a AUC linezolidu v průměru o 21% [90% IS: 15 až 27], respektive v průměru o 32% [90% IS: 27 až 37]. Mechanizmus této interakce a její klinický význam nejsou známy.

Warfarin

Pokud byl pacientům k léčbě linezolidem v rovnovážného stavu přidán warfarin, došlo při jejich souběžném podávání k 10% snížení průměrné maximální hodnoty INR a 5% snížení AUC INR. K hodnocení klinického významu těchto zjištění nejsou k dispozici dostatečné údaje o pacientech, kteří používali linezolid a warfarin.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje o použití linezolidu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka existuje.

Linezolid se nemá používat v průběhu těhotenství, pokud to není zcela nezbytně nutné, tj. pouze pokud potenciální přínos převyšuje možné riziko.

Kojení

Údaje z pokusů na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou pronikat do mateřského mléka. Proto se má kojení před zahájením podávání přípravku a během něj přerušit.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech způsoboval linezolid snížení plodnosti (viz bod 5.3). Možné účinky linezolidu na reprodukční systém u lidí nejsou známy.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni na možnost výskytu závratí či symptomů poruchy zraku (jak je popsáno v bodech 4.4 a 4.8) během léčby linezolidem a mají být poučeni, aby neřídili motorová vozidla ani neobsluhovali stroje, pokud se tyto symptomy vyskytnou.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující tabulka poskytuje přehled nežádoucích účinků léku, s frekvencí založenou na datech z klinických studií, během nichž dostávalo více než 2000 dospělých pacientů doporučené dávky linezolidu po dobu až 28 dnů.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly průjem (8,4%), bolest hlavy (6,5%), nevolnost (6,3%) a nauzea (4,0%).

Nejčastěji hlášenými, s lékem souvisejícími nežádoucími příhodami, které vedly k přerušení léčby, byly bolest hlavy, průjem, nauzea a zvracení. Přibližně 3% pacientů přerušily léčbu kvůli výskytu s lékem souvisejících, nežádoucích příhod.

Další nežádoucí reakce hlášené po uvedení na trh jsou uvedeny v tabulce s četností „není známo“, protože skutečnou četnost nelze z dostupných údajů určit.

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny při léčbě linezolidem s následujícími četnostmi: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

* Viz bod 4.4

Viz body 4.3 a 4.5

f Viz níže

Následující nežádoucí účinky byly ve vzácných případech hodnoceny jako závažné: lokalizovaná bolest břicha, tranzitorní ischemické ataky a hypertenze.

f V kontrolovaných klinických studiích, kde byl linezolid podáván až 28 dnů, byla anémie hlášena u méně než 2,0 % pacientů. V klinickém „compassionate use“ programu se u pacientů se život ohrožujícími infekcemi a existujícími komorbiditami rozvinula anémie u 2,5% pacientů (33/1326), kteří dostávali linezolid po dobu <28 dnů, v porovnání s 12,3% pacientů (53/430) léčenými po dobu >28 dnů. Podíl případů hlášených jako s lékem související těžká anémie a vyžadujících transfuzi krve byl 9% (3/33) u pacientů léčených <28 dní a 15% (8/53) u pacientů léčených >28 dnů.

Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti získané z klinických studií s více než 500 pediatrickými pacienty (od narození do 17 let věku) nenaznačují, že by bezpečnostní profil linezolidu u pediatrických pacientů byl jiný než u dospělých pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky n a adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky:

4.9 Předávkování

Není známé žádné specifické antidotum.

Nebyly hlášeny žádné případy předávkování. Přesto může být užitečná následující informace:

Doporučena je podpůrná léčba spolu s udržováním glomerulární filtrace. Během 3hodinové hemodialýzy se odstraní přibližně 30% dávky linezolidu, ale nejsou dostupné žádné údaje o odstraňování linezolidu peritoneální dialýzou nebo hemoperfuzí. Dva primární metabolity linezolidu jsou rovněž do jisté míry odstranitelné hemodialýzou.

Příznaky toxicity u potkanů po dávce 3000 mg/kg/den byly snížená aktivita a ataxie, zatímco u psů bylo po dávce 2000 mg/kg/den zaznamenáno zvracení a třes.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antibakteriální léčiva

ATC kód: J01XX08

Všeobecné vlastnosti

Linezolid je syntetická antibakteriální látka, která patří do nové třídy antimikrobiálních látek, oxazolidinonů. In vitro působí proti aerobním – grampozitivním bakteriím a anaerobním mikroorganismům. Linezolid selektivně inhibuje syntézu bakteriálních proteinů jedinečným mechanizmem účinku. Linezolid se váže specificky k místu na bakteriálním ribozomu (23S patřící do podjednotky 50S) a brání vzniku funkčního 70S iniciačního komplexu, který je nezbytně nutnou součástí procesu translace.

In vitro – postantibiotický efekt (PAE) linezolidu byl u Staphylococcus aureus přibližně 2 hodiny. Když se měřil na zvířecích modelech, byl PAE in vivo 3,6 hodiny pro Staphylococcus aureus a 3,9 hodiny pro Streptococcus pneumoniae. Ve studiích na zvířatech byla klíčovým farmakodynamickým ukazatelem účinnosti doba, po kterou plazmatická hladina linezolidu překročila minimální inhibiční koncentraci (MIC) infikujícího mikroorganismu.

Hraniční hodnoty (breakpoints)

Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) stanovené Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) stafylokoků a enterokoků jsou: citlivé <4 mg/l, rezistentní >4 mg/l. Hraniční hodnoty pro streptokoky (včetně S. pneumoniae) jsou: citlivé <2 mg/l a rezistentní >4 mg/l.

Druhově nespecifické hraniční hodnoty MIC jsou: citlivé <2 mg/l a rezistentní >4 mg/l. Druhově nespecifické hraniční hodnoty byly stanoveny především na základě FK/FD údajů a jsou nezávislé na distribucích MIC u specifických druhů. Používají se pouze u organizmů, pro které nebyly stanoveny specifické hraniční hodnoty, a nikoliv u druhů, u kterých není test citlivosti doporučen.

Citlivost

Prevalence získané rezistence se může u vybraných druhů lišit geograficky a v čase, proto je žádoucí získat místní informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. V případech potřeby, kdy je místní prevalence rezistence taková, že je užitečnost přípravku nejméně u některých typů nejistá, je nutné vyhledat radu odborníka.

Citlivé organismy

- Grampozitivní aeroby: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Staphylococcus au­reus

Koaguláza-negativní stafylokoky

Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenesSteptokoky skupiny C Streptokoky skupiny G

Grampozitivní anaeroby: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius

Peptostreptococ­cus sp.

• V otevřené studii byla u dětí od narození do věku 11 let porovnávána účinnost linezolidu (10 mg/kg, každých 8 hodin) s vankomycinem (10 až 15 mg/kg, každých 6 až 24 hodin) při léčbě infekcí se suspektními nebo prokázanými rezistentními – grampozitivními patogeny (zahrnujících nozokomiální pneumonii, komplikované infekce kůže a kožních struktur, katétrovou bakteriemii, bakteriemie neznámého původu a jiné infekce). Klinická kurabilita v klinicky hodnotitelné populaci byla 89,3% (134/150) pro linezolid a 84,5% (60/71) pro vankomycin, (95% IS: –4,9 až 14,6).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek LINEZA 2 mg/ml obsahuje převážně (s)-linezolid, který je biologicky aktivní a metabolizuje se na inaktivní deriváty.

Absorpce

Linezolid je rychle a výrazně absorbován po perorálním podání. Maximální plazmatické koncentrace se dosahuje do 2 hodin po podání. Absolutní perorální biologická dostupnost linezolidu (perorální a intravenózní podání ve zkřížené studii) je úplná (přibližně 100 %). Absorpce není významně ovlivněna potravou a absorpce z perorální suspenze je podobná absorpci dosahované u potahovaných tablet.

Plazmatické hodnoty C max a Cmin linezolidu byly v ustáleném stavu po intravenózním podání 600 mg dvakrát denně 15,1 [2,5] mg/l, respektive 3,68 [2,68] mg/l (průměr [SD]).

• V jiné studii po perorálním podání 600 mg dvakrát denně do dosažení ustáleného stavu byly zjištěny hodnoty Cmax 21,2 [5,8] mg/l a Cmin 6,15 [2,94] mg/l. Ustáleného stavu se dosahuje ve druhém dni podávání.

Distribuce

Distribuční objem v ustáleném stavu je u zdravých dospělých odhadován na 40 až 50 l a blíží se celkovému objemu tělesné vody. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 31% a nezávisí na koncentraci.

Koncentrace linezolidu byly stanoveny v různých tekutinách u omezeného počtu subjektů v dobrovolnických studiích po opakovaném podávání. Poměr linezolidu ve slinách a potu v porovnání s plazmou byl 1,2:1,0, respektive 0,55:1,00. Při měření za podmínek Cmax v ustáleném stavu byl tento poměr v tekutině epiteliální výstelky a v alveolárních buňkách plic 4,5:1,0, respektive 0,15:1,0. V malé studii u subjektů s ventrikulo-peritoneálními zkraty (shunty), které byly v podstatě bez přítomnosti zánětu mozkových plen, byl po opakovaném podání linezolidu a po dosažení Cmax poměr linezolidu v mozkomíšní tekutině a plazmě 0,7:1,0.

Biotransformace

Linezolid se primárně metabolizuje oxidací morfolinového kruhu, přičemž vznikají především dva neaktivní deriváty kyseliny karboxylové s otevřeným kruhem, metabolit kyseliny aminoethoxyoctové (PNU-142300) a metabolit hydroxyethyl-glycinu (PNU-142586). Metabolit hydroxyethyl-glycinu (PNU-142586) je hlavním lidským metabolitem a předpokládá se, že je vytvářen neenzymatickým procesem. Metabolit kyseliny aminoethoxyoctové (PNU-142300) se vyskytuje méně. Byly popsány i jiné, méně zastoupené inaktivní metabolity.

Eliminace

• V ustáleném stavu je linezolid u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s mírnou až středně těžkou renální insuficiencí vylučován primárně močí ve formě PNU-142586 (40 %), mateřského léku (30 %) a PNU-142300 (10 %). Ve stolici prakticky nebyla nalezena mateřská látka, ale objevuje se tu přibližně 6 % a 3 % z každé dávky ve formě metabolitu PNU-142586, respektive PNU-142300. Eliminační poločas linezolidu je v průměru přibližně 5 až 7 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Linezolid snížil fertilitu a reprodukční schopnosti potkaních samců při vystavení přibližně stejným hladinám, jaké se očekávají u lidí. U pohlavně dospělých zvířat jsou tyto účinky reverzibilní. Tyto účinky však nebyly reverzibilní u mladých zvířat, které byly léčeny linezolidem téměř po celou dobu jejich pohlavního zrání. Byla pozorována abnormální morfologie spermií ve varlatech dospělých potkaních samců a hypertrofie a hyperplazie buněk epitelu v nadvarlatech. Linezolid pravděpodobně ovlivňuje zrání potkaních spermií. Podávání testosteronu nemělo žádný vliv na účinky linezolidu na fertilitu. Hypertrofie nadvarlat nebyla pozorována u psů léčených po dobu 1 měsíce, ačkoliv změny v hmotnosti prostaty, varlat a nadvarlat byly zřejmé.

Studie reprodukční toxicity u myší a potkanů neprokázaly žádné teratogenní efekty při vystavení hladině 4násobně vyšší nebo ekvivalentní hladině očekávané u člověka. Stejné koncentrace linezolidu působily toxicky na březí samice myší a byly v daném myším kmenu spojené s vyšší úmrtností embryí včetně celkové ztráty na jeden vrh, se snížením tělesné hmotnosti plodu a exacerbací normální genetické predispozice k variabilitám hrudní kosti. Mírná toxicita pro samice byla u potkanů pozorována při expozicích nižších, než jsou očekávané klinické expozice. Byla pozorována mírná fetální toxicita, která se projevovala snížením hmotnosti plodu, sníženou osifikací hrudních obratlů, sníženým přežíváním mláďat a mírným zpomalením vývoje. Při páření vykazovala stejná zvířata reverzibilní, na dávce závislé zvýšení pre-implantačních ztrát s odpovídajícím poklesem fertility. U králíků se objevily případy snížení tělesné hmotnosti plodu při toxicitě u matky (klinické příznaky, snížený přírůstek tělesné hmotnosti a spotřeby potravy) při nízkých, 0,06 násobných hladinách expozice v porovnávání s expozicí hladině očekávané u lidí odvozené od AUC. Je známo, že tento druh je citlivý na účinky antibiotik.

Linezolid a jeho metabolity se vylučují do mléka kojících potkanů a nalezené koncentrace v mléce byly vyšší než hladiny v plazmě matky.

Linezolid vyvolával reverzibilní myelosupresi u potkanů a psů.

U potkanů, kterým byl podáván linezolid perorálně po dobu 6 měsíců v dávce 80 mg/kg/den byla pozorována ireverzibilní, minimální až mírná axonální degenerace sedacího nervu; minimální degenerace sedacího nervu při této dávce byla rovněž prokázána u 1 samce při nekropsii provedené ve 3. měsíci. Na tkáních fixovaných perfuzí bylo prováděno citlivé morfologické hodnocení za účelem zkoumání důkazů degenerace zrakového nervu. Minimální až středně těžká degenerace zrakového nervu byla patrná u 2 ze 3 samců potkanů po 6měsíčním podávání, ale přímý vztah k léku nebyl jednoznačný z důvodu akutní povahy nálezu a jeho asymetrické distribuce. Pozorovaná degenerace zrakového nervu byla mikroskopicky srovnatelná se spontánní unilaterální degenerací zrakového nervu hlášená u starších potkanů a může se jednat o exacerbaci obecných základních změn.

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka, kromě rizik zmiňovaných v jiných bodech tohoto souhrnu údajů o přípravku. Studie kancerogenity/on­kogenity nebyly prováděny vzhledem ke krátké době podávání a nepřítomnosti genotoxicity ve standardní sérii studií.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát glukosy

Dihydrát natrium-citrátu (E331) Bezvodá kyselina citronová (E330) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Do roztoku se nesmějí přidávat žádné přísady. Jestliže se má linezolid podávat souběžně s jinými léčivými přípravky, každý z nich se musí podat odděleně podle vlastních pokynů pro použití. Obdobně, je-li použita stejná intravenózní linka pro postupnou infuzi několika léků, musí se linka propláchnout před a po podání linezolidu kompatibilním infuzním roztokem (viz bod 6.6).

Je známo, že přípravek LINEZA 2 mg/ml infuzní roztok je fyzikálně inkompatibilní s následujícími látkami: amfotericin B, chlorpromazin-hydrochlorid, diazepam, pentamidin-diisetionát, erythromycin-laktobionát, sodná sůl fenytoinu a sulfamethoxazol/tri­methoprim. Kromě toho je chemicky inkompatibilní s disodnou solí ceftriaxonu.

6.3 Doba použitelnosti

Před otevřením: 30 měsíců

Po otevření: Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 2 hodin při 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použít okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchování přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte polyethylenový vak v krabici, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tento léčivý přípravek je zabalen v jednorázovém vaku z nízkohustotního polyethylenu (LDPE) s víčkem typu Insocap, obsahujícím 300 ml roztoku (linezolidum 600 mg).

Jedna krabice obsahuje 1 nebo 10 polyethylenových vaků.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze k jednorázovému použití. Pevným stlačením polyethylenového vaku zkontrolujte, že nedochází ani k nepatrnému vytékání. Pokud vak netěsní, nepoužívejte jej, jeho sterilita může být narušena. Před použitím roztok vizuálně zkontrolujte. Používejte pouze čiré roztoky bez částic.

Po kontrole těsnosti polyethylenového vaku odstraňte ochrannou fólii a připojte infuzní set s dvoukanálovou jehlou. Tyto vaky nepoužívejte v sériovém zapojení.

Veškerý nepoužitý roztok se musí zlikvidovat. Částečně použitý vak znovu nepřipojujte.

Roztok přípravku LINEZA 2 mg/ml infuzní roztok je kompatibilní s následujícími roztoky: intravenózní infuze 5% glukosy, intravenózní infuze 0,9% chloridu sodného, injekční roztok Ringer-laktátu.

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA SA

ul. Pelplinska 19

83–200 Starogard Gdanski, Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

15/372/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30.9.2015

Datum posledního prodloužení registrace:

Další informace o léčivu LINEZA 2 MG/ML INFUZNÍ ROZTOK

Jak se LINEZA 2 MG/ML INFUZNÍ ROZTOK podává: intravenózní podání - infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Vak
Velikost balení: 10X300ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA, Starogard Gdański
E-mail: marie.silhanova@polpharma.com
Telefon: 272 681 431