LINEZOLID AUROVITAS - souhrnné informace

1.   NÁZEV PŘÍPRAVKU

Linezolid Aurovitas 2 mg/ml infuzní roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ"

Jeden ml infuzního roztoku obsahuje linezolidum 2 mg.

Jeden 300ml infuzní vak obsahuje linezolidum 600 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden ml obsahuje také 45,7 mg glukózy a 0,38 mg sodíku.

Jeden 300ml vak obsahuje také 13,7 g glukózy a 114 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.   LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok

Izotonický, čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok bez viditelných částic s pH v rozmezí 4,4 – 5,2.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Nozokomiální pneumonie

Komunitní pneumonie

Linezolid Aurovitas je určen u dospělých k léčbě komunitní pneumonie a nozokomiální pneumonie, které jsou vyvolané grampozitivními bakteriemi se známou nebo předpokládanou citlivostí na léčivou látku. Při určování vhodnosti léčby linezolidem je nutné zvážit výsledky mikrobiologických testů nebo informace o prevalenci rezistence k antibakteriálním látkám u grampozitivních bakterií (příslušné organizmy viz bod 5.1)

Linezolid nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny. Pokud jsou gramnegativní patogeny prokázány nebo očekávány musí být současně zahájena specifická léčba proti smíšené infekci gramnegativními organismy.

Komplikované infekce kůže a měkkých tkání (viz bod 4.4)

Linezolid Aurovitas je indikován k léčbě komplikované infekce kůže a měkkých tkání u dospělých pouze v případě, že bylo mikrobiologickými testy prokázáno, že infekce je způsobena grampozitivními bakteriemi s citlivostí na přípravek.

Linezolid nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny.

Linezolid má být podán dospělým pacientům s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou souběžnou infekcí gramnegativními organismy pouze tehdy, pokud není dostupná alternativní volba léčby (viz bod 4.4). Za těchto okolností musí být současně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.

Léčba přípravkem Linezolid Aurovitas má být zahájena pouze během hospitalizace a po konzultaci s příslušným odborníkem jako je mikrobiolog nebo specialista v oboru infektologie.

Je třeba dbát oficiálních doporučení pro správné používání antibakteriálních léčivých látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Linezolid Aurovitas 2 mg/ml infuzní roztok může být použit jako iniciální terapie. Pacienti, jejichž léčba byla zahájena parenterální formou, mohou být převedeni na některou z perorálních forem, pokud je to klinicky indikováno. V takových případech není nutné měnit dávku, protože perorálně podaný linezolid má téměř 100% biologickou dostupnost.

Doporučené dávkování a trvání léčby u dospělých:

Trvání léčby závisí na patogenu, místě infekce a její závažnosti a na odpovědi pacienta na léčbu. Následující doporučení odpovídají době trvání léčby použité v klinických studiích. U některých typů infekcí mohou být vhodné kratší léčebné režimy, ty však nebyly v klinických studiích hodnoceny.

Maximální doba léčby je 28 dní. Bezpečnost a účinnost linezolidu pro dobu podávání delší než 28 dnů nebyla stanovena. (viz bod 4.4).

U infekcí se současnou bakteriemií není nutné zvýšení doporučené dávky nebo prodloužení doby trvání léčby.

Doporučená dávka pro infuzní roztok je shodná a je:

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost linezolidu u pediatrické populace (do < 18 let) nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze doporučit dávkování.

Starší pacienti: Není nutná úprava dávkování.

Porucha funkce ledvin: Není nutná úprava dávkování. (viz body 4.4 a 5.2).

Těžká porucha_funkce ledvin (tzn. CLcr<30 ml/min): Není nutná úprava dávkování. Vzhledem k neznámému klinickému významu vyšších expozic (až desetinásobek) dvěma primárním metabolitům linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin má být linezolid používán u těchto pacientů se zvláštní opatrností a pouze v případě, že předpokládaný přínos převýší možné riziko.

Protože se přibližně 30 % podané dávky linezolidu odstraní během 3 hodin hemodialýzy, má být linezolid podáván dialyzovaným pacientům až po dialýze. Primární metabolity linezolidu jsou do jisté míry hemodialýzou odstraňovány, ale jejich koncentrace po dialýze je stále ještě zřetelně vyšší než jejich koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin.

Proto má být linezolid používán u dialyzovaných pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin se zvláštní opatrností a pouze v případě, že předpokládaný přínos převýší možné riziko.

V současnosti nejsou zkušenosti s podáváním linezolidu pacientům, kteří se podrobují kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) nebo alternativní léčbě renálního selhání (jiné než hemodialýza).

Porucha _ funkce , jater

Není nutná úprava dávkování. Klinické údaje jsou však omezené, a proto se použití u těchto pacientů doporučuje pouze v případě, že předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Doporučená dávka linezolidu má být podána intravenózně dvakrát denně.

Cesta podání: Intravenózní podání.

Infuzní roztok má být aplikován v průběhu 30 až 120 minut.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Linezolid nemá být podáván pacientům, kteří užívají přípravky inhibující monoaminooxidázu A nebo B (např. fenelzin, isokarboxazid, selegilin, moklobemid) a dva týdny po užití takových přípravků. Pokud není k dispozici zařízení pro pečlivé sledování pacienta a monitorování krevního tlaku, linezolid nemá být podáván pacientům s následujícími klinickými stavy nebo při současné medikaci níže uvedenými přípravky:

– Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, feochromocytomem, karcinoidem, tyreotoxikózou, bipolární afektivní poruchouí, schizoafektivní poruchou nebo akutními stavy zmatenosti.

Pacienti užívající některé z následujících léků: inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (viz bod 4.4), tricyklická antidepresiva, agonisté serotoninových receptorů 5-HT1 (triptany), přímo a nepřímo působící sympatomimetika (včetně adrenergních bronchodilatancií, pseudoefedrinu a fenylpropanola­minu), vazopresory (např. epinefrin, norepinefrin), dopaminergní látky (např. dopamin, dobutamin), pethidin nebo buspiron.

Údaje z pokusů na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského mléka, a proto má být kojení před zahájením léčby a během ní přerušeno (viz bod 4.6).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese

U pacientů, kteří dostávali linezolid, byla pozorována myelosuprese (včetně anémie, leukopenie, pancytopenie a trombocytopenie). U případů, kde je výsledek znám, hematologické parametry vzrostly po vysazení linezolidu k hodnotám před léčbou. Riziko výskytu těchto účinků souvisí s délkou léčby. Rizika krevní dyskrazie mohou být větší u starších pacientů než u mladších. Trombocytopenie se může vyskytnout mnohem častěji u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin bez ohledu na to, zda pacient podstupuje dialýzu nebo bez ne. Proto se doporučuje pečlivé monitorování krevního obrazu u pacientů, kteří: již mají anémii, granulocytopenii nebo trombocytopenii, užívají současně léky, které mohou snižovat hladinu hemoglobinu, zhoršovat krevní obraz nebo nepříznivě ovlivňovat množství trombocytů nebo jejich funkci, mají těžkou poruchu funkce ledvin, jsou léčeni déle než 10–14 dní. Těmto pacientům má být linezolid podáván pouze tehdy, pokud je možné pečlivé monitorování hladin hemoglobinu, krevního obrazu a počtu trombocytů.

Pokud se během léčby linezolidem objeví závažná myelosuprese, má být léčba přerušena, pokud není její pokračování považováno za absolutně nezbytné. V takovém případě je nutné použít vhodná léčebná opatření a nepřetržitě kontrolovat krevní obraz.

U pacientů léčených linezolidem se navíc doporučuje provádět každý týden kontrolu krevního obrazu (včetně hladiny hemoglobinu, trombocytů a celkového a diferenciálního počtu leukocytů), nezávisle na krevním obraze při zahájení léčby.

• V klinických studiích zvláštní povahy (compassionate use) byl u pacientů používajících linezolid po dobu delší než doporučených 28 dnů hlášen zvýšený výskyt závažné anémie. Těmto pacientům bylo častěji zapotřebí podat krevní transfuzi. Případy anémie vyžadující krevní transfuzi byly rovněž hlášeny v poregistračním období. Více případů se objevilo u pacientů léčených linezolidem déle než 28 dnů.

Po uvedení linezolidu na trh byly popsány případy sideroblastické anémie. U případů, kde byl znám okamžik nástupu onemocnění, byla většina pacientů léčena linezolidem déle než 28 dní. U většiny pacientů se po vysazení léčby anémie plně či částečně znormalizovala ať již s léčbou anemie nebo bez léčby anémie.

Rozdíly v mortalitě v klinickém hodnocení, , jehož se účastnili pacienti s grampozitivními infekcemi v krevním řečišti související se zavedením katétru

• V otevřené studii u pacientů se závažnými infekcemi spojenými s intravaskulárním katétrem byla patrna zvýšená mortalita u pacientů léčených linezolidem ve srovnání s vankomycinem/di­kloxacilinem/o­xacilinem [78/363 (21,5%) vs 58/363 (16,0%)].

Hlavním faktorem ovlivňujícím míra mortality byla výchozí grampozitivní infekce. Míra mortality byla obdobná u pacientů s infekcemi vyvolanými čistě grampozitivními organismy (poměr rizik 0,96; 95% interval spolehlivosti: 0,58–1,59), avšak byla významně vyšší (p=0,0162) ve skupině léčené linezolidem u pacientů s infekcemi vyvolanými jinými patogeny nebo u pacientů, u nichž nebyl prokázán kauzální infekční patogen, (poměr rizik 2,48; 95% interval spolehlivosti: 1,38–4,46). Největší rozdíl byl pozorován v průběhu léčby a během 7 dnů následujících po ukončení podávání hodnoceného léčiva Během studie byla ve skupině léčené linezolidem prokázána infekce vyvolaná gramnegativním patogenem u více pacientů a více pacientů zemřelo v důsledku gramnegativní či polymikrobiální infekce. Z toho důvodu má být linezolid podán pacientům s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou současnou infekcí gramnegativními organismy pouze tehdy, pokud nejsou dostupné alternativní možnosti léčby (viz bod 4.4). V těchto případech musí být současně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.

Průjem a kolitida související s antibiotiky

Průjem a kolitida související s antibiotiky, včetně pseudomembranózní kolitidy a průjmu vyvolávaných bakterií Clostridium difficile, byly zaznamenány při podávání téměř všech antibiotik včetně linezolidu. Jejich závažnost se může různit od mírného průjmu až po fatální kolitidu. Tuto diagnózu je proto důležité zvážit u pacientů, kteří trpí těžkým průjmem během používání linezolidu nebo po něm. V případě podezření na průjem či kolitidu související s antibiotiky nebo jejich potvrzení je třeba probíhající léčbu antibakteriálními přípravky včetně linezolidu vysadit a ihned zahájit vhodná léčebná opatření. V tomto případě jsou kontraindikována antiperistaltika.

Laktátová acidóza

Při podávání linezolidu byl hlášen výskyt laktátové acidózy. Pacienti, u kterých se během používání linezolidu rozvinou známky a příznaky metabolické acidózy včetně opakující se nauzey a zvracení, bolesti břicha, nízké hladiny hydrogenuhličitanu nebo hyperventilace, musí být neprodleně lékařsky ošetřeni. Dojde-li k laktátové acidóze, je třeba zvážit přínos další léčby linezolidem v porovnání s možnými riziky.

Mitochondriální dysfunkce

Linezolid inhibuje syntézu mitochondriálního proteinu. V důsledku toho může docházet k nežádoucím účinkům jako laktátové acidóze, anémii nebo neuropatii (optického nervu i periferní). Tyto příhody jsou častější, je-li léčivý přípravek používán déle než 28 dní.

Serotoninový syndrom

Zaznamenán byl také spontánní výskyt případů serotoninového syndromu při souběžném používání linezolidu a serotonergních látek, např. antidepresiv jako selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Proto je souběžné podávání linezolidu a serotonergních látek kontraindikováno (viz bod 4.3) kromě případů, kdy je podávání linezolidu souběžně s serotonergními látkami naprosto nezbytné. V takových případech musejí být pacienti bedlivě pozorováni, zda se u nich neprojevují známky a příznaky serotoninového syndromu, jako např. poruchy kognitivních funkcí, hyperpyrexie, hyperreflexie nebo porucha koordinace. Pokud se takové známky nebo příznaky objeví, má lékař zvážit vysazení jednoho nebo i obou přípravků. Po vysazení souběžně podávané serotonergní látky se mohou projevovat příznaky z vysazení.

Periferní a optická neuropatie

U pacientů léčených linezolidem byly hlášeny periferní a optická neuropatie a optická neuritida progredující někdy až ke ztrátě zraku. Tato hlášení zahrnovala především pacienty léčené po dobu delší, než je maximální doporučená délka trvání léčby 28 dní.

Všem pacientům musí být doporučeno, aby oznámili takové příznaky poruchy zraku, jako jsou změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo defekty zorného pole. V těchto případech se doporučuje okamžité zhodnocení stavu a je nezbytné vyšetření u očního specialisty. Pokud jakýkoliv pacient užívá přípravek Linezolid Aurovitas déle než doporučených 28 dní, musí být pravidelně kontrolovány jeho zrakové funkce.

Pokud se objeví periferní nebo optická neuropatie, další podávání přípravku Linezolid Aurovitas musí být posouzeno s ohledem na potenciální riziko.

Zvýšené riziko neuropatie při používání linezolidu může nastat i u pacientů léčených současně nebo v nedávné době antimykobakte­riálními přípravky k léčbě tuberkulózy.

Křeče

Byly hlášeny případy výskytu křečí u pacientů léčených linezolidem. Většina těchto pacientů měla záchvaty v anamnéze nebo u nich bylo hlášeno riziko záchvatu. Pacienti mají být poučeni o nutnosti informovat svého lékaře, pokud prodělali v minulosti záchvaty křečí.

Inhibitory monoaminooxidázy

Linezolid je reverzibilní neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (IMAO), nicméně v dávkách použitých k antibakteriální terapii nevykazuje antidepresivní účinek. K dispozici je jen velmi málo údajů z interakčních studií a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům s již existujícími stavy, které by je mohly vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO a/nebo se současnou medikací, která by je mohla vystavit témuž riziku. Proto se použití linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné bedlivé sledování a monitorování pacienta (viz body 4.3 a 4.5).

Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin

Pacienti mají být upozorněni, že nemají konzumovat velká množství potravy bohaté na tyramin (viz bod 4.5).

Superinfekce

Účinek linezolidu na běžnou střevní flóru nebyl v klinických studiích hodnocen.

Použití antibiotik může příležitostně způsobit superinfekci necitlivými mikroorganizmy. Například přibližně 3% pacientů léčených doporučenými dávkami linezolidu mělo v klinických studiích lékem způsobenou kandidózu. Pokud se během léčby objeví superinfekce, je nutné zavést odpovídající opatření.

Zvláštní populace

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin má být linezolid použit s velkou opatrností a pouze tehdy, když předpokládaný přínos léčby převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se linezolid doporučuje pouze tehdy, když předpokládaný přínos léčby převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha _ fertility

Linezolid reverzibilně snižuje fertilitu a indukuje abnormální morfologii spermatu u dospělých potkaních samců při hladinách přibližně stejných, jaké jsou očekávány u lidí. Možné účinky linezolidu na mužský reprodukční systém nejsou známy (viz bod 5.3).

Klinická hodnocení

Bezpečnost a účinnost linezolidu po podání delším než 28 dní nebyla stanovena.

Do kontrolovaných klinických studií nebyli zahrnuti pacienti s diabetickými lézemi nohy, dekubity nebo ischemickými lézemi, závažnými popáleninami nebo gangrénou. Zkušenosti s použitím linezolidu v léčbě těchto stavů jsou proto omezené.

Pomocné látky

• V 1 ml roztoku je obsaženo 45,7 mg glukózy (tj. 13,7 g/300 ml). Je nutno vzít v úvahu u pacientů s diabetem mellitem nebo jinými stavy spojenými s intolerancí glukózy.

• V 1 ml roztoku je též obsaženo 0,38 mg sodíku (tj. 114 mg/300 ml). Je nutno vzít v úvahu u pacientů, kteří podstupují dietu s kontrolovaným příjmem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory monoaminooxidázy

Linezolid je reverzibilní, neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (IMAO). K dispozici je jen velmi málo údajů z interakčních studií a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům se současnou medikací, která by je mohla vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO. Proto se použití linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné bedlivé sledování a monitorování pacienta (viz body 4.3 a 4.4).

Možná interakce vedoucí ke zvýšení krevního tlaku

U zdravých dobrovolníků s normálním krevním tlakem vyvolával linezolid další zvýšení krevního tlaku způsobené pseudoefedrinem nebo fenylpropanolamin-hydrochloridem. Současné podání linezolidu s pseudoefedrinem nebo fenylpropanolaminem vyvolalo průměrné zvýšení systolického krevního tlaku řádově o 30 – 40 mm Hg, v porovnání s nárůstem o 11 – 15 mm Hg u samotného linezolidu, 14 – 18 mm Hg u pseudoefedrinu nebo fenylpropanolaminu a 8 – 11 mm Hg u placeba. Obdobné studie u pacientů s hypertenzí nebyly provedeny. K dosažení požadované odezvy u léčivých přípravků s vazopresivním účinkem (včetně dopaminergních látek) se doporučuje pečlivá titrace dávek, pokud jsou podávány současně s linezolidem.

Potenciální interakce se serotonergními látkami

Možná léková interakce s dextromethorfanem byla studována u zdravých dobrovolníků. Zkoumaným subjektům byl podán dextromethorfan (dvě dávky 20 mg v odstupu 4 hodin) současně s linezolidem nebo bez něho. U zdravých dobrovolníků dostávajících linezolid a dextromethorfan nebyly pozorovány projevy serotoninového syndromu (zmatenost, delirium, neklid, třes, zrudnutí, pocení a hyperpyrexie).

Zkušenosti po uvedení na trh: Byl zaznamenán jeden případ, kdy se při současném užívání linezolidu a dextromethorfanu projevily u pacienta účinky podobné serotoninovému syndromu. Tyto účinky odezněly po přerušení podávání obou přípravků.

Během klinického použití linezolidu se serotonergními látkami, včetně antidepresiv jako jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), byly hlášeny případy serotoninového syndromu. Přestože je jejich souběžné podávání kontraindikováno (viz bod 4.3), je v bodě 4.4 popsáno, jak postupovat u pacientů, u nichž je souběžná léčba linezolidem a serotonergními látkami nezbytná.

Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin

U osob, které dostávaly současně linezolid a méně než 100 mg tyraminu, nebyla pozorována signifikantní presorická odpověď. To naznačuje, že je nutné se vyhnout současné konzumaci nadměrného množství potravin a nápojů s vysokým obsahem tyraminu (jako zrající sýry, kvasnicové extrakty, nedestilované alkoholické nápoje a fermentované produkty ze sójových bobů, jako je sójová omáčka).

Léčivé přípravky metabolizované cytochromem P450

Linezolid není detekovatelně metabolizován prostřednictvím enzymatického systému cytochromu P450 (CYP) a neinhibuje aktivity klinicky významných lidských izoforem CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Obdobně, linezolid neindukuje izoenzymy P450 u potkanů. Proto se neočekává interakce s léky indukovanými CYP 450 a linezolidem.

Rifampicin

Účinek rifampicinu na farmakokinetické parametry linezolidu byl zkoumán u šestnácti zdravých dospělých dobrovolníků mužského pohlaví, kterým bylo dvakrát denně po dobu 2,5 dne podáváno 600 mg linezolidu spolu se 600 mg rifampicinu jednou denně po dobu 8 dnů a bez podání rifampicinu. Rifampicin snížil hodnotu Cmax a AUC u linezolidu v průměru o 21 % [interval spolehlivosti 90 % CI, 15–27], resp. v průměru o 32 % [interval spolehlivosti 90 % 27–37]. Mechanismus této interakce ani její klinická významnost nejsou známy.

Warfarin

Pokud byl podán pacientům léčeným linezolidem po dosažení rovnovážného stavu warfarin, došlo k 10% snížení průměrné maximální hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru protrombinového času (INR) a 5% snížení AUC INR. Pro hodnocení klinického významu těchto nálezů nejsou k dispozici dostatečné údaje o pacientech, kteří užívali linezolid a warfarin.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Odpovídající údaje o použití linezolidu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie prováděné na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka existuje.

Linezolid nemá být podáván v těhotenství, pokud není jeho podání zcela nezbytné, tj. pouze v případě, že očekávaný přínos léčby převýší možné riziko.

Kojení

Údaje získané na základě studií prováděných na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského mléka, a proto má být kojení před zahájením léčby a během ní přerušeno.

Fertilita

Linezolid snížil fertilitu a reprodukční výkonnost samců potkanů při hladinách expozice přibližně rovných hodnotám očekávaným u lidí. U psů léčených po dobu jednoho měsíce byly zřejmé změny v hmotnosti prostaty, varlat a nadvarlat (viz bod 5.3).

Není známo, zda tyto nálezy mají vliv na lidskou fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni na možnost výskytu závratí nebo příznaků zhoršení zraku (viz body 4.4 a 4.8) během používání linezolidu a má jim být doporučeno neřídit motorová vozidla nebo neobsluhovat stroje, pokud se u nich některý z těchto příznaků objeví.

4.8    Nežádoucí účinky

Níže uvedená tabulka poskytuje přehled nežádoucích účinků s četností vycházející ze všech kauzálních dat z klinických studií, během nichž více než 2 000 dospělých pacientů dostávalo doporučené dávky linezolidu po dobu max. 28 dnů.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly průjem (8,4 %), bolest hlavy (6,5 %), nauzea (6,3 %) a zvracení (4,0 %).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky se vztahem k přípravku, které vedly k přerušení léčby, byly bolesti hlavy, průjem, nauzea a zvracení. Kvůli výskytu nežádoucích účinků působených přípravkem zhruba 3 % pacientů přerušila léčbu.

Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh, jsou uvedeny v tabulce s kategorií četnosti „není známo“, protože skutečnou frekvenci nelze z dostupných údajů určit.

Během léčby linezolidem byly s níže uvedenou frekvencí pozorovány a zaznamenány tyto nežádoucí účinky: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1000 až <1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

*Viz bod 4.4

viz body 4.3 a 4.5

fviz níže

Následující nežádoucí účinky související s používáním linezolidu byly ve vzácných případech hodnoceny jako závažné: lokalizovaná bolest břicha, tranzitorní ischemická ataka a hypertenze.

t V kontrolovaných klinických studiích, kde byl linezolid podáván nejvýše 28 dnů, byla anémie hlášena u méně než 2,0 % pacientů. V klinických hodnoceních zvláštní povahy (compassionate use) u pacientů s život ohrožujícími infekcemi a současnými komorbiditami se anémie rozvinula u 2,5 % pacientů (33/1326) při používání linezolidu po dobu méně než 28 dnů, oproti 12,3 % pacientů (53/430) léčených po dobu delší než 28 dnů. Podíl případů hlášených jako s přípravkem související závažná anémie a vyžadující transfuzi krve byl 9 % (3/33) u pacientů léčených méně než 28 dní a 15 % (8/53) u pacientů léčených déle než 28 dnů.

Pediatrická populace

Z údajů o bezpečnosti získaných z klinických hodnocení, jichž se účastnilo víc než 500 pediatrických pacientů (ve věku od narození do 17 let) nevyplývá, že by se bezpečnostní profil linezolidu u pediatrické populace lišil od bezpečnostního profilu u dospělých pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Není známo specifické antidotum.

Předávkování nebylo hlášeno. Přesto může být užitečná následující informace:

Doporučena je podpůrná léčba spolu s udržováním glomerulární filtrace.

Přibližně 30% z dávky linezolidu se odstraní po tříhodinové hemodialýze, ale nejsou dostupné údaje o odstraňování linezolidu peritoneální dialýzou nebo hemoperfuzí. Dva primární metabolity linezolidu jsou též do jisté míry odstranitelné hemodialýzou.

Příznaky toxicity u potkanů po dávce linezolidu 3000 mg/kg/den byly snížená aktivita a ataxie, zatímco u psů dávka 2000 mg/kg/den vyvolala zvracení a třes.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, jiná antibakteriální léčiva.

ATC kód: J01XX08

Všeobecné vlastnosti

Linezolid je syntetická antibakterální látka, která patří do nové třídy antibiotik, oxazolidinonů. In vitro působí proti aerobním grampozitivním bakteriím a anaerobním mikroorganizmům. Selektivně potlačuje syntézu bakteriálních bílkovin jedinečným mechanizmem účinku.

Linezolid se specificky váže na místo bakteriálního ribozomu (23S podjednotky 50S) a zabraňuje vzniku funkčního 70S iniciačního komplexu, který je nepostradatelnou součástí translačního procesu.

Postantibiotický efekt (PAE) linezolidu in vitro pro bakterii Staphylococcus aureus byl přibližně 2 hodiny. Pokud se měřil na zvířecích modelech, byl PAE in vivo 3,6 až 3,9 hodin pro bakterie Staphylococcus aureus a Streptococcus pneumoniae. Ve studiích na zvířatech byla klíčovým farmakodynamickým ukazatelem účinnosti doba, kdy plazmatická hladina linezolidu převýšila minimální inhibiční koncentraci (MIC) infikujícího mikroorganismu.

Hraniční hodnoty („breakpoints“)

Hraniční hodnoty MIC (Minimum inhibitory concentration – minimální inhibiční koncentrace) stanovené Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) jsou uvedeny níže:

Hraniční hodnoty MIC pro linezolid dle EUCAST (2017–03–13, v 7.1)

* Druhově nespecifické hraniční hodnoty MIC pro rozlišení nespecifických kmenů byly stanoveny především na základě údajů FK/FD a jsou nezávislé na hladinách MIC pro specifické kmeny. Používají se pouze u patogenů, pro které nebyly stanoveny specifické hodnoty a nikoliv u kmenů, pro které není test citlivosti doporučen.

Citlivost

Prevalence získané rezistence se může u vybraných druhů lišit geograficky a v čase, proto je nutné získat místní informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Pokud je četnost místního výskytu taková, že je přinejmenším u některých typů infekcí sporné, zda je tento léčivý přípravek vhodný, doporučuje se podle nutnosti konzultace s odborníkem.

Citlivé organismy

Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Staphylococcus aureus Koaguláza-negativní stafylokoky Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptokoky skupiny C Streptokoky skupiny G

Grampozitivní anaeroby: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus species

Údaje z klinických studií

Klinické studie u pediatrické populace:

• V otevřené klinické studii byla u dětí ve věku od narození do 11 let porovnávána účinnost linezolidu (10 mg/kg každých 8 hodin) s vankomycinem (10–15 mg/kg každých 6–24 hodin) při léčbě infekcí vyvolaných suspektními nebo prokázanými rezistentními grampozitivními patogeny (zahrnující nozokomiální pneumonie, komplikované infekce kůže a měkkých tkání, bakteriemie související se zavedením katetru, bakteriemie neznámého původu a jiné infekce). Léčebné výsledky při klinických testech u hodnocené populace byly 89,3 % (134/150) a 84,5 % (60/71) pro linezolid a vankomycin, v daném pořadí (95% interval spolehlivosti: –4,9; 14,6). (viz bod 4.2)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Linezolid Aurovitas obsahuje převážně (s)-linezolid, který je biologicky aktivní a je metabolizován na inaktivní deriváty.

Absorpce

Linezolid je rychle a výrazně absorbován po perorálním podání. Maximální plazmatické koncentrace se dosahuje do dvou hodin od podání. Absolutní biologická dostupnost linezolidu (perorální a intravenózní podání ve zkřížené studii) je úplná (přibližně 100%). Absorpce není významně ovlivněna příjmem potravy a absorpce z perorální suspenze je podobná té, které je dosaženo u potahovaných tablet.

Plazmatické hodnoty C max a Cmin linezolidu (průměr a [směrodatná odchylka]) v rovnovážném stavu po intravenózním podání dávky 600 mg dvakrát denně byly 15,1 [2,5] mg/l a 3,68 [2,68] mg/l. V jiné studii po perorálním podání 600 mg dvakrát denně do dosažení rovnovážného stavu byly zjištěny hodnoty C max a Cmin 21,2 [5,8] mg/l a 6,15 [2,94] mg/l. Rovnovážného stavu se dosahuje druhý den podávání.

Distribuce

Distribuční objem v rovnovážném stavu je u zdravých dospělých kolem 40–50 l a přibližuje se objemu celkové tělesné vody. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 31% a nezávisí na koncentraci. Koncentrace linezolidu byly stanovené v různých tekutinách u určitého počtu zdravých dobrovolníků po opakovaném podávání. Poměr linezolidu ve slinách a potu k plazmě byl 1,2:1,0 a 0,55:1,00. Poměr v tekutině epiteliální výstelky a alveolárních buňkách plic byl 4,5:1,0, případně 0,15:1,0, kdy se měření Cmax uskutečnilo v rovnovážném sta­vu.

• V malé studii u pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), zejména bez zánětu mozkových blan, byl po opakovaném podání při Cmax poměr linezolidu v cerebrospinálním moku k plazmě 0,7:1,0.

Biotransformace

Linezolid se primárně metabolizuje oxidací morfolinového kruhu, přičemž vznikají dva neaktivní deriváty kyseliny karboxylové s otevřeným kruhem, metabolit kyseliny aminoetoxyoctové (PNU-142300) a hydroxyethyl glycinu (PNU-142586). Metabolit hydroxyethyl-glycin (PNU-142586) je hlavním lidským metabolitem a předpokládá se, že je vytvářen neenzymatickým procesem. Metabolit kyseliny aminoetoxyoctové (PNU-142300) se vyskytuje méně. Byly popsány i jiné, méně zastoupené inaktivní metabolity.

Eliminace

• V rovnovážném stavu se linezolid u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin vylučuje převážně močí jako PNU-142586 (40%), původní látka (30%) a PNU-142300 (10%). Ve stolici prakticky nebyla zjištěna původní látka, zatímco přibližně 6% a 3% z každé dávky se objevuje jako metabolit PNU-142586 a PNU-142300. Eliminační poločas linezolidu je v průměru 5–7 hodin.

Na extrarenální clearance připadá přibližně 65% z celkové clearance linezolidu. Se zvyšováním dávky linezolidu se clearance stává mírně nelineární. To je zřejmě způsobeno sníženou renální a extrarenální clearance při vyšších koncentracích linezolidu. Nicméně rozdíl v clearance je malý a nemá vliv na zdánlivý eliminační poločas.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Po podání jednotlivé dávky 600 mg byl pozorován 7–8násobný nárůst expozice dvěma primárním metabolitům linezolidu v plazmě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr <30 ml/min). Nicméně, nárůst AUC původní látky nebyl pozorován. Ačkoliv jsou hlavní metabolity linezolidu do jisté míry odstranitelné hemodialýzou, plazmatické hladiny metabolitů po jednotlivé dávce 600 mg jsou po dialýze stále ještě zřetelně vyšší než jejich koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin.

U 24 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, z nichž 21 bylo pravidelně hemodialyzováno, dosahovaly nejvyšší plazmatické koncentrace dvou hlavních metabolitů po několika dnech podávání zhruba desetinásobku hodnot u pacientů s normální funkcí ledvin. Nejvyšší plazmatické hladiny linezolidu se nezměnily.

Klinický význam těchto pozorování nebyl stanoven, protože jsou k dispozici pouze omezené bezpečnostní údaje (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater

Dílčí údaje naznačují, že farmakokinetika linezolidu, PNU-142586 a PNU-142300 není ovlivněna u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (tj Child-Pugh třída A nebo B). Farmakokinetika linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída C) nebyla hodnocena. Nicméně poněvadž linezolid je metabolizován neenzymaticky, neočekává se, že by porucha jaterních funkcí významně ovlivňovala metabolizmus linezolidu (viz body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace (do 18 let věku)

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti linezolidu u dětí a dospívajících do 18 let věku, a proto není doporučeno použití linezolidu v této věkové skupině (viz bod 4.2). Je zapotřebí provést další klinická hodnocení ke stanovení doporučení bezpečného a účinného dávkování. Farmakokinetické studie po jednotlivé a opakované dávce u dětí (1 týden až 12 let věku) svědčí o tom, že clearance linezolidu (podle tělesné hmotnosti) je větší u dětských pacientů než u dospělých, ale snižuje se se vzrůstajícím věkem.

U dětí od 1 týdne do 12 let věku podání dávky 10 mg/kg každých 8 hodin vede k expozici přibližující se hodnotě dosažené u dospělých při dávkování 600 mg dvakrát denně.

U novorozenců do 1 týdne věku během prvního týdne života rapidně narůstá systémová clearance linezolidu (podle kg tělesné hmotnosti). Z toho důvodu budou mít novorozenci, používající denní dávku 10 mg/kg každých 8 hodin, největší systémovou expozici v prvním dnu po narození. Nicméně se s tímto dávkovacím režimem neočekává nadměrná akumulace během prvního týdne života, neboť clearance rapidně vzrůstá během tohoto období.

U dospívajících (12 až 17 let věku) je farmakokinetika linezolidu obdobná jako u dospělých po dávce 600 mg. Z toho důvodu bude expozice dospívajících při dávkování 600 mg každých 12 hodin obdobná jako u dospělých užívajících stejnou dávku.

U pediatrických pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), kterým byl podáván linezolid v dávce 10 mg/kg po 12 hodinách nebo 8 hodinách, byly pozorovány různé koncentrace linezolidu v mozkomíšním moku (CSF) po jednorázovém nebo opakovaném podávání linezolidu. Terapeutické koncentrace nebyly rovnoměrně dosažené nebo nepřetrvávaly rovnoměrně v CSF. Proto se použití linezolidu v empirické léčbě dětských pacientů s infekcemi centrálního nervového systému nedoporučuje.

Starší pacienti:

Farmakokinetika linezolidu není významně ovlivněna u pacientů ve věku 65 let a starších.

Ženy

Ženy mají mírně nižší distribuční objem než muži a průměrná clearance je snížena přibližně o 20 % v přepočtu na tělesnou hmotnost. Plazmatické koncentrace jsou u žen vyšší, což může být částečně způsobeno rozdíly v tělesné hmotnosti. Protože se průměrný poločas linezolidu významně neliší u mužů a žen, neočekává se, že plazmatická koncentrace u žen převýší tu, která je dobře tolerována, a proto není nutná úprava dávkování.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Linezolid snižuje fertilitu a reprodukční schopnost samců potkanů při vystavení přibližně stejným hladinám, jaké jsou očekávány u lidí. U pohlavně zralých zvířat jsou tyto účinky reverzibilní. Tyto účinky však nejsou reverzibilní u mladých zvířat léčených linezolidem téměř po celou dobu jejich pohlavního dospívání. Byla pozorována abnormální morfologie spermatu ve varlatech dospělých potkaních samců a hypertrofie buněk epitelu a hyperplazie v nadvarlatech. Linezolid pravděpodobně ovlivňuje zrání potkaních spermatozoí. Podávání testosteronu nemělo vliv na linezolidem působené účinky na fertilitu. Hypertrofie nadvarlat nebyla pozorována u psů léčených 1 měsíc, ačkoliv změny v hmotnosti prostaty, varlat a nadvarlat byly zřejmé.

Studie reprodukční toxicity u myší a potkanů neprokázaly žádný teratogenní vliv při vystavení hladině 4× vyšší nebo ekvivalentní hladině očekávané u lidí. Stejné koncentrace linezolidu působily toxicky na březí samice myší a souvisela s nimi zvýšená úmrtnost embryí včetně úplné ztráty vrhu, snížení tělesné hmotnosti plodu a exacerbace normální genetické predispozice na změny hrudní kosti u myší. U potkanů byla pozorována mírná toxicita pro samice při expozicích nižších, než jsou předpokládané klinické expozice. Byla pozorována mírná fetální toxicita, která se projevovala snížením hmotnosti plodu, sníženou osifikací hrudních obratlů, sníženým přežíváním mláďat a mírným zpomalením vývoje. Při páření vykazovala stejná zvířata reverzibilní, na dávce závislé zvýšení preimplantačních ztrát s odpovídajícím poklesem fertility. U králíků se objevily případy snížení tělesné hmotnosti plodu při toxicitě u matky (klinické příznaky, snížený přírůstek tělesné hmotnosti a spotřeby potravy) při nízkých hladinách expozice 0,06násobku v porovnání s expozicí hladině očekávané u lidí odvozené od AUC. Je známo, že tento druh je citlivý na účinky antibiotik.

Linezolid a jeho metabolity se vylučují do mléka kojících potkanů a nalezené koncentrace v mléku byly vyšší než hladiny v plazmě matky.

U potkanů i psů způsoboval linezolid reverzibilní myelosupresi.

U potkanů, kterým byl podáván linezolid perorálně po dobu 6 měsíců v dávce 80 mg/kg/den, byla pozorována ireverzibilní minimální až mírná axonální degenerace sedacího nervu. Minimální degenerace sedacího nervu při této dávce byla rovněž prokázána u 1 samce při nekropsii provedené ve 3. měsíci. Bylo prováděno senzitivní morfologické hodnocení perfundovaných tkání, aby byly prokázány degenerativní změny optického nervu. Minimální až středně závažná degenerace očního nervu byla patrná u 2 ze 3 samců potkanů po 6měsíčním podávání, ale přímý vztah k léčbě linezolidem byl nejednoznačný z důvodu akutní povahy nálezu a jeho asymetrického rozložení. Pozorovaná degenerace očního nervu byla mikroskopicky srovnatelná se spontánní unilaterální degenerací očního nervu u starších potkanů a může se jednat o zhoršení změn bazálního stavu.

Předklinické údaje založené na konvenčních studiích toxicity po opakovaných dávkách a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka, kromě rizik zmiňovaných v jiných bodech tohoto souhrnu údajů o přípravku. Studie karcinogenity a onkogenity nebyly prováděny vzhledem ke krátké době podávání a nezjištěné genotoxicitě ve standardní sérii studií.

6.1    Seznam pomocných látek

Monohydrát glukózy

Dihydrát natrium-citrátu

Monohydrát kyseliny citronové

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Voda pro injekci

6.2    Inkompatibility

Do roztoku se nesmějí přidávat žádné přísady. Jestliže má být linezolid podán spolu s jiným léčivým přípravkem, každý z nich musí být podán odděleně v souladu s pokyny pro jejich použití. Obdobně, je-li použita stejná intravenózní souprava pro následnou infuzi několika léků, musí se souprava propláchnout před a po podání linezolidu kompatibilním infuzním roztokem (viz bod 6.6).

Je známo, že linezolid ve formě infuzního roztoku je fyzikálně inkompatibilní s následujícími látkami: amfotericin B, chlorpromazin-hydrochlorid, diazepam, pentamidin-diisotionát, erythromycin-laktobionát, sodná sůl fenytoinu a sulfamethoxazol/tri­methoprim. Navíc je chemicky inkompatibilní se sodnou solí ceftriaxonu.

6.3    Doba použitelnosti

Před otevřením: 2 roky

Po otevření: Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření nevyloučí riziko mikrobiální kontaminace, má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání léčivého přípravku po prvním otevření viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

K jednorázovému použití, připravené k použití, infuzní vaky z dvojitě vinutého vícevrstevého polypropylenu.

Infuzní vak je tvořen dvojitě vinutou vícevrstvou polypropylenovou fólií s dvěma polypropylenovými hadičkami, z nichž jedna hadička je uzavřena polypropylenovým otáčecím portem a druhá hadička vstřikovacím portem z polykarbonátu a opatřena zátkou z isoprenové pryže. Infuzní vak je dále vložen do sáčku z třívrstvé fólie.

Infuzní vak obsahuje 300 ml roztoku a je uzavřen v krabici.

Jedna krabice obsahuje 1, 5, 10 a 25 infuzních vaků.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze k jednorázovému použití.

Odstraňte vnější přebal až tehdy, kdy jste připraveni přípravek použít. Pevným stlačením vaku zkontrolujte, zda roztok nevytéká. Vytéká-li roztok, nepoužívejte jej, jeho sterilita může být narušena. Před použitím vizuálně zkontrolujte roztok, smí být použit pouze čirý roztok bez částic. Nepoužívejte tyto vaky v sériovém propojení. Veškerý nepoužitý roztok musí být zlikvidován. Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Částečně použitý vak znovu nepřipojujte.

Přípravek Linezolid Aurovitas infuzní roztok je kompatibilní s následujícími roztoky:

• – 5% roztok glukosy pro intravenózní infuzi,

• – 0,9% roztok chloridu sodného pro intravenózní infuzi,

• – Ringer-laktátový roztok (Hartmannův roztok).

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍO REGISTRACI

Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.

Sokratesa 13D/27

01–909 Varšava

Polsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

15/533/16-C

9.   DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7.3.2018

Další informace o léčivu LINEZOLID AUROVITAS

Jak se LINEZOLID AUROVITAS podává: intravenózní podání - infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Vak
Velikost balení: 1X300ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o., Warszawa
E-mail: vpois@pharmazet.com
Telefon: +420 774 695 209, 281 910 140