Fareston 60 mg tablety – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fareston 60 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje toremifenum 60 mg (ve formě citrátu).

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 28,5 mg laktosy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bílé, oblé, ploché tablety se zkosenými hranami s označením TO 60 na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonální léčba první linie při hormon dependentním metastatickém karcinomu prsu u postmenopauzálních pacientek. Podávání přípravku Fareston se nedoporučuje u pacientek s nádory bez exprese estrogenních receptorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka činí 60 mg denně.

Snížená funkce ledvin:

U pacientek trpících renální nedostatečností není nutné upravovat dávkování.

Snížená funkce jater:

U pacientek se sníženou funkcí jater by se měl toremifen používat s opatrností.

(viz bod 5.2.).

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Fareston u pediatrické populace.

Způsob podání

Toremifen se užívá perorálně. Může být užíván s jídlem i bez jídla.

4.3 Kontraindikace

• přítomná hyperplazie endometria a těžká forma selhání jater jsou kontraindikacemi pro dlouhodobé podávání toremifenu.
• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. - jak v preklinickém hodnocení, tak v klinických studiích byly po expozici toremifenem sledovány elektrofyziologické změny, projevující se jako prolongace QT intervalu. Z důvodu bezpečnosti léku je proto toremifen kontraindikován u pacientů s:
• kongenitálním nebo prokázaným prodloužením QT intervalu
• elektrolytovou nerovnováhou, zvláště s nekorigovanou hypokalémií - klinicky relevantní bradykardií
• klinicky relevantním srdečním selháváním se sníženou ejekční frakcí levé komory - symptomatickou arytmií v anamnéze

Toremifen nesmí být užíván současně s dalšími léky prodlužujícími QT interval (viz bod 4.5.).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před léčbou toremifenem by měla být pacientka gynekologicky vyšetřena s mimořádným zřetelem na přítomnost abnormalit endometria. Gynekologické vyšetření by poté mělo být opakováno alespoň jednou ročně. Pečlivě by měly být monitorovány pacientky vykazující zvýšené riziko vzniku karcinomu endometria, např. pacientky trpící hypertenzí či diabetem, pacientky s vysokým BMI (>30) nebo pacientky již dříve užívající hormonální substituční terapii (viz též bod 4.8).

Byly hlášeny anémie, leukopenie a trombocytopenie. Během léčby přípravkem Fareston má být sledován počet červených krvinek, leukocytů a krevních destiček.

Při léčbě toremifenem byly hlášeny případy jaterního poškození, včetně zvýšení hladiny jaterních enzymů (více než 10krát vyšší než horní limit normálu), hepatitidy a žloutenky. Většina je vyskytla během prvních měsíců léčby. Jaterní poškození bylo většinou hepatocelulárního typu.

Pacientky s těžkým tromboembolickým onemocněním v anamnéze by obecně toremifenem léčeny být neměly (viz. též bod 4.8).

Fareston u některých pacientů prodloužil v závislosti na dávce QTc interval na EKG. Následující informace

o prodloužení QT intervalu je velmi důležitá (kontraindikace v bodu 4.3.)

QT klinická studie s 5 paralelními skupinami (placebo, moxifloxacin 400 mg, toremifen 20 mg, 80 mg a 300 mg) byla provedena u 250 pacientů mužského pohlaví s cílem definovat účinky toremifenu na délku QTc intervalu. Výsledky této studie prokázaly jasný pozitivní účinek toremifenu ve skupině užívající 80 mg s průměrným prodloužením 21–26 ms. U 20 mg skupiny byl tento účinek také signifikantní, podle ICH směrnic, s horním konfidenčním intervalem 10–12 ms. Tyto výsledky jasně prokazují důležitý na dávce závislý účinek. Jelikož ženy ve srovnání s muži mají sklon k delší základní hodnotě QTc intervalu, mohou být více citlivé na medikaci prodlužující QTc interval. Starší pacienti mohou být na léky spojované s prodloužením QT intervalu také více citliví

Fareston musí být používán s opatrností u pacientů s trvalým sklonem k arytmiím (zvláště u starších pacientů), např. akutní ischémií myokardu nebo prodloužením QT intervalu, jelikož tyto faktory mohou zvýšit riziko ventrikulárních arytmií (včetně Torsade de pointes) a srdeční zástavy (viz bod 4.3.) Pokud se subjektivní nebo objektivní příznaky související se srdeční arytmií objeví během léčby přípravkem Fareston, léčba musí být ukončena a musí být provedeno EKG.

Pokud je QTc je vyšší než 500 ms, přípravek Fareston nesmí být použit.

Pacientky s nekompenzovanou srdeční nedostatečností nebo těžkou formou anginy pectoris by měly být důkladně monitorovány.

Na začátku léčby toremifenem se u pacientek s kostními metastázami může vyskytnout hyperkalcémie a proto by stav těchto pacientek měl být důkladně monitorován.

Co se týká léčby pacientek s nestabilním diabetem, pacientek s výrazně sníženou výkonností a pacientek trpících srdečním selháním, nejsou k dispozici žádné systematické údaje.

Pomocné látky

Fareston tablety obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktúozy nemají tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Aditivní účinek na prodloužení QT intervalu přípravku Fareston a následujících léků a léčivých přípravků, které mohou QTc interval prodloužit, nemůže být vyloučen. Může dojít ke zvýšení rizika ventrikulární arytmie, včetně Torsade de pointes. Proto je současné užívání přípravku Fareston s jakýmkoli z následujících přípravků kontraindikováno (viz také bod 4.3.):

• antiarytmika třídy IA (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)
• antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• neuroleptika (např. fenothiaziny, pimozid, sertindol, haloperidol, sultoprid) - některé antimikrobiální léky (moxifloxacin, erytromycin i.v., pentamidin, antimalarika, zvláště halofantrin)
• některá antihistaminika (terfenadin, astemizol, mizolastin)
• jiné (cisaprid, vinkamin i.v., bepridil, difemanil).

Léky snižující vylučování vápníku ledvinami, např. thiazidová diuretika mohou zvyšovat riziko hyperkalcémie.

Látky indukující enzymatické systémy, jako např. fenobarbital, fenytoin a karbamazepin, mohou urychlovat metabolizmus toremifenu a snižovat tak jeho rovnovážné (steady-state) koncentrace v séru. V takových případech může být nutno zdvojnásobit denní dávku.

Jsou známy interakce mezi antiestrogeny a antikoagulancii typu warfarinu, které vedou k výraznému prodloužení krvácení. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání toremifenu s těmito léky.

Metabolizmus toremifenu bude teoreticky tlumen léčivy, která inhibují enzymatický systém CYP 3A, jenž by měl být zodpovědný za hlavní cestu metabolizace této látky. Příkladem takových látek mohou být imidazolová antimykotika (ketokonazol), další antimykotika (itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), inhibitory proteázy (rironavir, nelfinavir), makrolidy (klarithromycin, erythromycin, telithromycin). Kombinované podání těchto léků s toremifenem by se mělo důkladně zvážit.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání Farestonu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Fareston by neměl být podáván během těhotenství.

Kojení

U potkanů bylo v průběhu laktace pozorováno snížení přírůstku tělesné hmotnosti potomstva.

Fareston by neměl být podáván během kojení.

Fertilita

Toremifen je doporučen pro postmenopauzální pacientky.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Toremifen nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou návaly horka, pocení, děložní krvácení, leukorea, únava, nevolnost, vyrážky, svědění, závratě a deprese. Tyto reakce jsou obvykle mírné a většinou jdou na vrub hormonálnímu účinku toremifenu.

Nežádoucí reakce léčiv jsou seřazeny podle četnosti výskytu dle následující konvence: Velmi časté (≥ 1/10);

Časté (≥ 1/100 až < 1/10);

Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100);

Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000);

Velmi vzácné (< 1/10 000), neznámé (z dostupných údajů nelze odhadnout)

Mezi tromboembolické příhody patří hluboká žilní trombóza, tromboflebitida a plicní embolie (viz též bod 4.4.).

Léčba toremifenem byla spojena se změnami hladin jaterních enzymů (zvýšení hladin transamináz) a ve velmi vzácných případech se závažnějšími abnormalitami funkce jater (žloutenka).

Na začátku léčby toremifenem bylo u pacientek s kostními metastázami zaznamenáno několik případů hyperkalcémie.

Vzhledem k částečnému estrogennímu účinku toremifenu se v průběhu léčby může rozvinout hypertrofie endometria. Existuje také riziko zvýšeného výskytu změn na děložní sliznici, včetně hyperplázie, polypů a karcinomu. K tomuto efektu pravděpodobně dochází vlivem působení vedlejšího mechanizmu/estrogenní stimulace (viz též bod 4.4.).

Fareston prodlužuje QT interval v závislosti na dávce (viz také bod 4.4.).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V*.

4.9 Předávkování

Ve studiích se zdravými dobrovolníky bylo při denní dávce 680 mg zaznamenáno vertigo, bolesti hlavy a závratě. Při předávkování je třeba vzít v úvahu i možné na dávce závislé prodloužení QTc intervalu. Neexistuje žádné specifické antidotum a léčba je symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Endokrinní terapie, antiestrogenní látky, ATC kód: L02BA02.

Toremifen je nesteroidní derivát trifenyletylenu. Podobně jako další zástupci této skupiny (např. tamoxifen a klomifen), i toremifen se váže na estrogenní receptory a může vyvolávat estrogenní, antiestrogenní nebo obojí účinky, v závislosti na délce léčby, druhu zvířete, pohlaví, cílovém orgánu a zvolených parametrech. Obecně však mají nesteroidní deriváty trifenyletylenu u potkanů a člověka především antiestrogenní účinky a u myší účinky estrogenní.

U postmenopauzálních pacientek s karcinomem prsu je léčba toremifenem spojena se středně výrazným snížením sérové koncentrace cholesterolu a lipoproteinu s nízkou hustotou (LDL).

Toremifen se specificky váže na estrogenní receptory, o vazbu soutěží s estradiolem a inhibuje estrogenem indukovanou stimulaci syntézy DNA i buněčnou replikaci. U některých experimentálních nádorů a/nebo při léčbě vysokými dávkami vykazuje toremifen protinádorové účinky, které nemají estrogen dependentní charakter.

Protinádorový účinek toremifenu u karcinomu prsu je zprostředkován především jeho antiestrogenním efektem, ačkoli k tomuto jeho protinádorovému působení mohou přispívat i jiné mechanizmy (změny v onkogenní expresi, sekrece růstového faktoru, indukce apoptózy a ovlivnění kinetiky buněčného cyklu).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Toremifen je po perorálním podání snadno absorbován. Vrcholové koncentrace v séru je dosaženo v průběhu 3 (rozsah 2-5) hodin. Příjem potravy absorpci neovlivňuje, může však zpomalit dosažení vrcholových koncentrací v séru o 1,5-2 hodiny. Změny vlivem příjmu potravy nejsou klinicky významné. Distribuce

Křivka sérových koncentrací má biexponenciální charakter. Poločas první (distribuční) fáze činí 4 hodiny (rozsah 2–12 hod.) a druhé (eliminační) fáze 5 dní (rozsah 2–10 dní). Bazální parametry (CL a V) není možné odhadnout vzhledem k nedostupnosti údajů ze studií intravenózního podání. Toremifen se výrazně váže na bílkoviny séra (> 99,5 %), především na albumin. Při perorálně podaných denních dávkách v rozmezí 11– 680 mg vykazuje kinetika toremifenu v séru lineární charakter. Při doporučené dávce 60 mg denně činí průměrná hodnota koncentrace toremifenu v rovnovážném stavu 0,9 µg/ml (rozsah 0,6–1,3 µg/ml).

Biotransformace

Toremifen je do velké míry metabolizován. V lidském séru se nachází hlavní metabolit N-demetyltoremifen se středním poločasem eliminace 11 dní (rozsah 4–20 dní). V porovnání s mateřským léčivem jsou koncentrace tohoto metabolitu v rovnovážném stavu přibližně dvojnásobné. Má podobný antiestrogenní účinek jako toremifen, i když jeho protinádorová aktivita je nižší.

Tento metabolit se na bílkoviny plazmy váže ještě do větší míry než samotný toremifen, přičemž na proteiny je navázáno > 99,9 %. V lidském séru byly také nalezeny tři další méně významné metabolity -deaminohydroxytoremifen, 4-hydroxytoremifen a N,N-didemetyltoremifen. Ačkoli je jejich hormonální účinek z teoretického hlediska zajímavý, jejich koncentrace jsou v průběhu léčby toremifenem příliš nízké na to, aby mohly mít větší biologický význam.

Eliminace

Toremifen je vylučován především ve formě metabolitů stolicí. Je možné očekávat účast enterohepatálního oběhu. Přibližně 10% podané dávky se vylučuje močí v podobě metabolitů. Vzhledem k pomalé eliminaci je dosaženo rovnovážných koncentrací v séru v průběhu 4 až 6 týdnů.

Charakteristiky pacientek

Při podávání toremifenu v doporučené denní dávce 60 mg není mezi jeho klinickou protinádorovou účinností a sérovými koncentracemi žádná pozitivní korelace.

Co se týká polymorfního metabolizmu, žádné informace nejsou k dispozici. Enzymatický komplex, o němž je známo, že je u lidí zodpovědný za metabolizaci toremifenu, je cytochrom P450 dependentní jaterní oxidáza se smíšenou funkcí. Hlavní metabolický proces, N-demetylace, je zprostředkován především CYP 3A.

Farmakokinetika toremifenu byla zkoumána v nezaslepené studii se čtyřmi paralelními skupinami po 10 subjektech - zdraví jedinci, pacienti se sníženými funkcemi jater (střední hodnota AST 57 U/l - střední hodnota ALT 76 U/l - střední hodnota gama GT 329 U/l), pacienti s aktivovanými funkcemi jater (střední hodnota AST 25 U/l - střední hodnota ALT 30 U/l - střední hodnota gama GT 91 U/l - pacienti léčeni antiepileptiky) a pacienti se sníženými funkcemi ledvin (kreatinin: 176 µmol/l). V této studii nebyla kinetika toremifenu u pacientů s postiženými renálními funkcemi oproti zdravým jedincům významně změněna. Eliminace toremifenu a jeho metabolitů byla významně zvýšena u pacientů s aktivovanými funkcemi jater a naopak snížena u pacientů s nižší funkcí jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita toremifenu je nízká, LD-50 činí u potkanů a myší více než 2 000 mg/kg. V opakovaných studiích toxicity byla u potkanů příčinou úmrtí dilatace žaludku. V rámci studií akutní a chronické toxicity měla většina nálezů spojitost s hormonálními účinky toremifenu. Další zjištění nejsou z toxikologického hlediska významná. Toremifen nevykázal u potkanů žádné genotoxické působení ani karcinogenní účinky. U myší vyvolávají estrogeny nádory na vaječnících a varlatech, jakož i hyperostózu a vznik osteosarkomů. Toremifen má na myši druhově specifický, estrogenu podobný účinek a vyvolává podobné nádory. Pro bezpečnost použití toremifenu u člověka mají tato zjištění jen malý význam, jelikož toremifen účinkuje především jako antiestrogen.

Žádné klinické in vitro a in vivo studie neprokázaly potenciál toremifenu ani jeho metabolitu prodloužit srdeční repolarizaci, to může být přisouzeno blokádě hERG kanálů.

U opic in vivo vysoké plazmatické koncentrace způsobily 24% prodloužení QTc intervalu, to odpovídá zjištěným QTc výsledkům u člověka.

Cmax pozorovaná u opic (1 800 ng/ml) je dvojnásobná ve srovnání s průměrnou Cmax pozorovanou u člověka při denní dávce 60 mg.

Studie akčního potenciálu u izolovaných srdcí králíků prokázaly, že toremifen indukuje srdeční elektrofyzikální změny, které začínají při koncentraci přibližně 10x vyšší ve srovnání s vypočítanou volnou terapeutickou plazmatickou koncentrací u člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kukuřičný škrob

Monohydrát laktosy

Povidon

Sodná sůl karboxymethylškrobu

Magnesium-stearát

Mikrokrystalická celulosa

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Zelený PVC/Al blistr v kartónové krabičce.

Velikost balení: 30 a 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/96/004/001

EU/1/96/004/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. února 1996

Datum posledního prodloužení registrace: 2. února 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.