TAMOXIFEN 20 MG TABLETS - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tamoxifen 20 mg tablety.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje tamoxifeni citras 30,40 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 259,60 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety

Bílé, konvexní tablety s přibližným průměrem 9,5 mm, označení T20 najedná straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Tablety Tamoxifenu jsou indikovány pro:

. Léčbu karcinomu prsu.

. Léčbu anovulační neplodnosti.

4.2 Dávkování a způsob podání

Karcinom prsu

Dospělí: Doporučená denní dávka tamoxifenu je normálně 20 mg. Při použití vyšších dávek nebylo prokázáno delší přežití ani oddálení recidiv. Důležité důkazy podporující léčbu dávkami 30–40 mg za den nejsou k dispozici, přestože tyto dávky byly použity u pacientů s pokročilým onemocněním. Starší pacienti: Stejné denní dávkování tamoxifenu bylo použito u starších pacientů s karcinomem prsu a u některých pacientů mohl být tamoxifen jedinou léčbou.

Anovulační neplodnost

Před zahájením léčby, ať počáteční nebo navazující, musí být vyloučeno těhotenství.

U žen s pravidelnou menstruací, ale s anovulačními cykly, je počáteční dávkování 20 mg tamoxifenu denně, každý druhý, třetí, čtvrtý a pátý den menstruačního cy­klu.

Ukáže-li se počáteční průběh léčby podle záznamu bazálních teplot a hodnot preovulačního cervikálního hlenu jako neúspěšný, může být dávka během následné menstruace zvýšena na 40 mg a následně až na 80 mg denně.

U žen s nepravidelným menstruačním cyklem může být léčba zahájena kterýkoliv den. Pokud se nedostaví žádné známky ovulace, může být zahájen další cyklus léčby za 45 dnů, a to dávkou zvýšenou na 40 mg a následně až na 80 mg denně. Pokud pacientka reaguje menstruací, pak další léčbu zahajujeme druhý den cyklu.

Pediatrická populace: Použití Tamoxifenu u dětí se nedoporučuje vzhledem k tomu, že jeho bezpečnost a účinnost nebyla stanovena (viz bod 5.1a 5.2).

Tablety Tamoxifenu jsou určeny k perorálnímu podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Tamoxifen nesmí být podáván během těhotenství. Premenopauzální pacientky musí být před zahájením léčby karcinomu prsu nebo neplodnosti pečlivě vyšetřeny, aby byla vyloučena možnost těhotenství (viz také bod 4.6).

Současná terapie anastrozolem (viz bod 4.5).

Léčba neplodnosti: Pacientky s osobní nebo rodinnou anamnézou potvrzené idiopatické žilní tromboembolické příhody nebo známou genetickou disposicí.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U premenopauzálních žen užívajících Tamoxifen k léčbě karcinomu prsu může dojít k potlačení menstruace.

V souvislosti s léčbou Tamoxifenem byl hlášen zvýšený výskyt endometriálních změn, včetně hyperplazie, polypů, děložního karcinomu a sarkomu (většinou maligní smíšené Můllerovy nádory). Mechanismus vzniku není znám, ale může souviset s estrogenními účinky Tamoxifenu. Všechny pacientky, které užívají nebo dříve užívaly Tamoxifen, a u kterých se objeví abnormální gynekologické symptomy, zejména vaginální krvácení, poruchy menstruačního cyklu, vaginální výtok a příznaky, jako je pánevní bolest nebo tlak, by měly být ihned vyšetřeny.

Během klinických studií zaměřených na léčbu karcinomu prsu Tamoxifenem byl hlášen výskyt určitého počtu duplicitních nádorů v opačném prsu a v jiných lokalizacích než v endometriu.

Příčinná souvislost nebyla prokázána a klinický význam těchto pozorování je nejasný.

Žilní tromboembolismus (VTE – Venouš ThromboEmbolism):

U zdravých, tamoxifenem léčených žen, bylo prokázáno 2–3násobné zvýšení rizika VTE. (viz bod 4.8).

• U pacientů s rakovinou prsu by měl předepisující lékař získat od pacienta podrobné anamnestické údaje, včetně rodinné anamnézy VTE. Pokud existuje zvýšené riziko trombózy, měly by být u pacienta vyšetřeny trombofílické faktory. Pacienti s pozitivním testem by měli být s tímto rizikem seznámeni. Rozhodnutí o použití tamoxifenu u těchto pacientů by mělo být založeno na zhodnocení celkové rizika. U vybraných pacientů léčených tamoxifenem by měla být zvážena profylaktická antikoagulace (viz bod 4.5).
• Riziko VTE se zvyšuje při těžké obezitě, s rostoucím věkem a při přítomnosti jakýchkoliv dalších rizikových faktorů pro VTE. Před zahájením léčby by měl být u všech pacientů pečlivě zvážen poměr rizika a přínosu této léčby. U pacientů s rakovinou prsu je toto riziko ovlivněno i konkomitantní chemoterapií (viz bod 4.5). U pacientů s rakovinou prsu, kteří mají více rizikových faktorů pro VTE může být odůvodněná i dlouhodobá antikoagulační profylaxe.
• Chirurgické výkony a imobilita: U pacientek léčených pro neplodnost by mělo být podávání tamoxifenu přerušeno nejméně 6 týdnů před operací nebo dlouhodobou imobilizací (pokud je to možné) a znovu obnoveno, až pokud je pacientka opět plně mobilní. U pacientů s rakovinou prsu by léčba tamoxifen měla být zastavena pouze v případě, že riziko tamoxifenem indukované trombózy jasně převáží rizika související s přerušením léčby. U všech pacientů by měla být využívána odpovídající preventivní opatření, ta by měla zahrnovat kompresní punčochy po dobu hospitalizace, časnou mobilizaci, pokud je to možné, a antikoagulační léč­bu.
• Pokud se u kteréhokoliv pacienta vyskytnou příznaky VTE, podávání tamoxifenu by mělo být okamžitě zastaveno a je nutné zahájit vhodná antitrombotická opatření. U pacientek léčených pro neplodnost by léčba tamoxifenem neměla být znovu zahájena, pokud neexistují přesvědčivá alternativní vysvětlení pro jejich trombotické události. U pacientů léčených tamoxifenem pro karcinom prsu by rozhodnutí o znovu nasazení tamoxifenu mělo být provedeno s ohledem na celkové riziko pro pacienta. U některých pacientů s rakovinou prsu, kteří pokračují v užívání tamoxifenu může být odůvodněná i antikoagulační profylaxe.
• Všem pacientům by mělo být doporučeno, aby okamžitě kontaktovali lékaře, pokud zjistí jakékoli příznaky VTE.
• Tamoxifen může zvýšit riziko mikrovaskulárních komplikací u mikrochirurgické rekonstrukce prsu

V nekontrolované studii u heterogenní skupiny 28 dívek ve věku 2–10 let s McCune Albright Syndromem (MAS), které užívaly 20 mg jednou denně po dobu až 12 měsíců, se po 6 měsících zvětšila a na konci této jednoroční studie zdvojnásobila průměrná velikost dělohy. Ačkoliv toto zjištění odpovídá farmakodynamickým vlastnostem tamoxifenu, příčinná souvislost nebyla stanovena.

U pacientů s nízkou aktivitou enzymu CYP2D6 byly v literatuře ukázány snížené plasmatické hladiny endoxifenu, jednoho z nejdůležitějších aktivních metabolitů tamoxifenu (viz bod 5.2).

Současné užívání přípravků, které inhibují CYP2D6, může vést ke snížení hladiny aktivního metabolitů endoxifenu. Proto je vhodné vyhnout se podávání silných inhibitorů CYP2D6 (např. paroxetin, fluoxetin, chinidin, cinakalcet nebo bupropion) v průběhu léčby tamoxifenem (viz bod 4.5 a 5.2).

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, nedostatkem Lapp laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento přípravek užívat, protože obsahuje laktózu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pokud je tamoxifen užíván v kombinaci s antikoagulancii kumarinového typu, může dojít k signifikantnímu zvýšení antikoagulačního účinku. Pokud dojde k souběžnému podávání této kombinace léčiv, je doporučeno pečlivé sledování pacienta.

Při užívání tamoxifenu v kombinaci s cytotoxickými látkami pro léčbu rakoviny prsu existuje zvýšené riziko tromboembolických událostí. (Viz také bod 4.4 a 4.8). Vzhledem k zvýšení rizika VTE, by měla být u těchto pacientů po dobu konkomitantní chemoterapie zvážena profylaxe trombózy.

Užívání tamoxifenu v kombinaci s anastrozolem při adjuvantní terapii neprokázalo zlepšení účinnosti v porovnání se samotným tamoxifenem.

Tamoxifen je metabolizován převážně pomocí cytochromu P450 3A4, proto při současném podávání s léky, jako je rifampicin, které indukují tento enzym, může dojít ke snížení hladin tamoxifenu. Klinický význam tohoto snížení není znám.

V literatuře byly popsány farmakokinetické interakce s inhibitory CYP2D6, které vedou ke snížení plazmatické hladiny aktivního metabolitů tamoxifenu, 4-hydroxy-N-desmethyltamoxifenu (endoxifen). Význam této interakce pro klinickou praxi není znám.

Z literatury je známá farmakokinetická interakce s CYP2D6 inhibitory, vykazující 65–75% pokles plazmatických hladin jednoho z nejaktivnějších metabolitů, tj. endoxifenu. V některých studiích byla hlášena snížená účinnost tamoxifenu při současném použití některých SSRI antidepresiv (např. paroxetin). Snížení účinku tamoxifenu nelze vyloučit ani při současném podávání s dalšími silnými inhibitory CYP2D6 (např. paroxetin, fluoxetin, chinidin, cinakalcet nebo bupropion), proto je vhodné se těmto kombinacím vyhnout (viz bod 4.4 a 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Tamoxifen se nesmí podávat v těhotenství. U žen užívajících tamoxifen bylo hlášeno několik případů spontánních potratů, vrozených vad a úmrtí plodu, příčinná souvislost s užíváním tamoxifenu však nebyla prokázána.

Reprodukční toxikologické studie u potkanů, králíků a opic neprokázaly žádný teratogenní potenciál.

• V hlodavčích modelech vývoje reprodukčního traktu u plodu byl tamoxifen spojen se změnami podobnými těm, které byly způsobeny estradiolem, ethinylestradiolem, klomifenem a diethylstilbes­trolem (DES). Ačkoli klinický význam těchto změn není znám, některé z nich, zejména vaginální adenóza, jsou podobné těm, které byly pozorovány u mladých žen, které byly vystaveny DES v děloze a které mají riziko 1:1000 vzniku karcinomu vagíny nebo děložního čípku. Pouze malý počet těhotných žen byl vystaven působení tamoxifenu. Nebylo hlášeno, že tato expozice způsobuje následnou vaginální adenózu nebo karcinom vagíny nebo děložního čípku u mladých žen exponovaných tamoxifenu v děloze.

Ženám by mělo být doporučeno, aby během užívání tamoxifenu neotěhotněly a aby používaly bariérovou či jinou nehormonální antikoncepční metodu, jsou-li sexuálně aktivní. Ženy před menopauzou musí být před zahájením léčby pečlivě vyšetřeny, aby bylo vyloučeno těhotenství. Ženy by měly být informovány o potencionálním riziku, které hrozí plodu, pokud otěhotní během užívání tamoxifenu nebo v průběhu dvou měsíců po ukončení léčby.

Kojení

Není známo, zdaje tamoxifen vylučován do mateřského mléka, a proto se lék nedoporučuje během kojení. Při rozhodnutí, zda ukončit kojení nebo přerušit léčbu tamoxifenem je nutné vzít do úvahy význam léčby pro matku.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Je nepravděpodobné, že by Tamoxifen narušil schopnost pacientů řídit nebo obsluhovat stroje.

• V případě únavy, která byla hlášena v souvislosti s použitím Tamoxifenu, je nutná opatrnost při řízení nebo obsluze strojů, dokud tyto příznaky přetrvávají.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky mohou být klasifikovány buď jako důsledek farmakologického účinku léku, např. návaly horka, vaginální krvácení, vaginální výtok, pruritus vulvae a tumor flare, nebo jako celkové nežádoucí účinky, např. gastrointestinální intolerance, bolesti hlavy, závratě, retence tekutin a alopecie.

Byly hlášeny kožní vyrážky (včetně ojedinělých případů jako erythema multiforme, Stevens -Johnsonův syndrom, kožní vaskulitida, a bulózní pemfigoid) a běžně i reakce přecitlivělosti, včetně angiodemu.

Příležitostně se u malého počtu pacientů s kostními metastázami po zahájení léčby vyskytla hyperkalcémie.

U pacientů užívajících tamoxifen pro rakovina prsu byly hlášeny případy sníženého počtu krevních destiček, obvykle v rozmezí 80.000 – 90.000 trombocytů v 1 ml krve, občas ale i hodnoty nižší.

U pacientů léčených tamoxifenem byly popsány případy poruch zraku, časté retinopatie, vzácně i změny rohovky. V souvislosti s podáváním tamoxifenu byl hlášen zvýšený výskyt katarakty.

U pacientů užívajících tamoxifen byly hlášeny případy neuropatie a neuritidy optického nervu, v malém počtu případů došlo až ke vzniku slepoty. Existují důkazy o zvýšené incidenci ischemických cerebrovaskulárních příhod.

Nejčastěji byly u pacientů léčených tamoxifenem hlášeny smyslové poruchy (včetně parestezií a poruch chuti).

Byl hlášen výskyt děložních myomů, endometriózy a jiných změn endometria včetně hyperplazie a polypů.

U premenopauzálních žen léčených tamoxifenem byly příležitostně pozorovány cystické vaječníky.

Po podání tamoxifenu byla pozorována leukopenie, někdy ve spojení s anémií a/nebo trombocytopenií. Vzácně byla hlášena závažná neutropenie; toto může být někdy závažné a velmi vzácně byly hlášena případy agranulocytózy.

Existují důkazy o zvýšené incidenci ischemických cerebrovaskulárních příhod, tromboembolických příhod, včetně hluboké žilní trombózy, mikrovaskulární trombózy a plicní embolie v průběhu léčby tamoxifenem (viz body 4.3, 4.4 a 4.5). Pokud je tamoxifen užíván v kombinaci s cytotoxickými látkami, existuje zvýšené riziko tromboembolických příhod.

U pacientů léčených tamoxifenem byly běžně pozorovány křeče v nohou a bolesti svalů.

Příležitostně byly hlášeny případy intersticiální pneumonie.

Tamoxifen je spojován se změnami hladin jaterních enzymů i se závažnějšími jaterními abnormalitami, v některých případech až fatálními. Je popsán vznik steatosy jater, cholestázy,he­patitidy, selhání jater, cirhózy a hepatocelulámího poškození (včetně nekrózy jater).

Při použití tamoxifenu dochází běžně k elevaci hladin triglyceridů v séru, v některých případech s pankreatitidou.

V souvislosti s léčbou tamoxifenem byl příležitostně hlášen výskyt karcinomu endometria a ve vzácných případech děložní sarkom (většinou maligní smíšené Mullerovy nádory).

Vzácně byly u žen užívajících tamoxifen pozorovány vaginální polypy.

Velmi vzácně byl u pacientů užívajících tamoxifen pozorován kožní Lupus erythematodes.

Velmi vzácně byla u pacientů užívajících tamoxifen pozorována Porphyria cutanea tarda.

Velmi často byla u pacientů užívajících tamoxifen hlášena únava.

Následující kategorie frekvence nežádoucích účinků byly vypočteny z počtu hlášení z velké studie fáze III prováděné u 9366 postme­nopauzálních pacientek s operabilním karcinomem prsu léčených po dobu 5 let. Pokud není uvedeno jinak, byla vzata v úvahu i jejich frekvence v rámci srovnávací léčebné skupiny, nebo zda byl nežádoucí účinek považován za související s hodnoceným léčivem.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky pozorované při léčbě tamoxifenem

a Tento nežádoucí účinek nebyl hlášen v tamoxifenové větvi (n = 3094) výše uvedené studie; nicméně byl hlášen v jiných studiích nebo z jiných zdrojů. Frekvence byla vypočtena za použití horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro bodový odhad (na základě 3/X, kde X představuje celkovou velikost vzorku 3094). Vypočítá se jako 3/3094, což se rovná frekvenci kategorie „vzácné“.

b Případ nebyl pozorován v jiných velkých klinických studiích. Frekvence byla vypočtena za použití horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro bodový odhad (na základě 3/X, kde X představuje celkovou velikost vzorku 13,357 pacientů v hlavních klinických studiích). Vypočítá se jako 3/13,357 což se rovná frekvenci kategorie “velmi vzácné”.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Předávkování u lidí nebylo zaznamenáno. Teoreticky by předávkování vedlo k zesílení antiestrogenních nežádoucích účinků uvedených výše. Pozorování u zvířat ukazují, že extrémní předávkování (100 – 200násobek doporučené denní dávky) může vyvolat estrogenní účinky.

V literatuře je popsáno, že tamoxifen podávaný v dávce několikrát vyšší, než je běžná, může být spojen s prodloužením intervalu QT na EKG.

Neexistuje specifické antidotum pro případ předávkování a léčba musí být symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiestrogeny

ATC skupina: L02BA01

Farmakoterapeutická skupina- antiestrogeny

Tamoxifen je nesteroidní lék na bázi triphenylethylenu, který vykazuje komplexní spektrum farmakologických účinků estrogenních antagonistů a estrogenních agonistů v různých tkáních. U pacientů s rakovinou prsu působí tamoxifen na nádor především jako antiestrogen bránící vazbě estrogenu na estrogenní receptor. Při klinickém využití vede tamoxifen u žen po menopauze ke snížení hladiny celkového cholesterolu a snížení hladiny LDL o 10–20 %. Tamoxifen nemá nepříznivý vliv na minerální hustotu kostí.

Byla provedena nekontrolovaná studie u heterogenní skupiny 28 dívek ve věku 2 – 10 let s McCune Albright Syndromem (MAS), které užívaly 20 mg jednou denně po dobu až 12 měsíců. Pacientky, které uvedly vaginální krvácení v období před studií, u 62 % (13 z 21 pacientek) nebylo hlášeno žádné krvácení po 6 měsíčním období a u 33% (7 z 21 pacientek) nebylo hlášeno žádné vaginální krvácení po celou dobu léčby. Průměrný objem dělohy se po 6 měsících léčby zvětšil a na konci této jednoroční studie se zdvojnásobil. Ačkoliv toto zjištění odpovídá farmakodynamickým vlastnostem tamoxifenu, příčinná souvislost nebyla stanovena (viz bod 4.4). Nejsou k disposici žádné údaje o dlouhodobé bezpečnosti terapie tamoxifenem u dětí. Nebyly sledovány zejména dlouhodobé účinky tamoxifenu na růst, pubertu a celkový vývoj.

Polymorfísmus CYP2D6 může být spojen s variabilní klinickou odpovědí na tamoxifen. Pomalí metabolizátoři mohou vykazovat sníženou odpověď na léčbu. Důsledky těchto zjištění pro léčbu CYP2D6 pomalých metabolizátorů nebyly ještě plně stanoveny (viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

CYP2D6 genotyp

Dostupné klinické údaje naznačují, že pacienti, kteří jsou homozygoty pro nefunkční alely CYP2D6, mohou vykazovat snížený účinek tamoxifenu při léčbě karcinomu prsu.

Dostupné studie byly provedeny především u žen po menopauze (viz body 4.4 a 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tamoxifen je metabolizován především v játrech, maximální koncentrace v plazmě je dosažena po jedné dávce po 4 až 7 hodinách po podání. Eliminace je dvoufázová, první poločas je kolem 7 až 14 hodin, s následující sekundární fází trvající více, než 7 dnů. Většina účinné látky je metabolizována na konjugáty a hydroxylované deriváty, které jsou následně velmi pomalu vylučovány. Vylučuje se pomalu stolicí a pouze malé množství se objeví v moči.

Tamoxifen je metabolizován převážně pomocí CYP3A4 na N-desmethyl-tamoxifen, který je následně metabolizován pomocí CYP2D6 na jiný aktivní metabolit endoxifen. U pacientů s nízkou aktivitou enzymu CYP2D6 jsou koncentrace endoxifenu přibližně o 75% nižší, než u pacientů s normální aktivitou CYP2D6. Podávání silných inhibitorů CYP2D6 snižuje cirkulující hladiny endoxifenu v podobném rozsahu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Tamoxifen nevykázal mutagenní účinek v řadě studií mutagenity provedených in vitro a in vivo. V některých studiích genotoxicity provedených in vitro a in vivo na hlodavcích měl tamoxifen genotoxické účinky. V dlouhodobých studiích byl zaznamenán výskyt tumorů gonád u myší a tumorů jater u potkanů, kterým byl podáván tamoxifen. Klinická relevance těchto nálezů nebyla stanovena. Tamoxifen je lék, u kterého byly získány rozsáhlé klinické zkušenosti.

Další důležité informace pro předepisujícího lékaře obsahují ostatní části SPC.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Laktóza

Mikrokrystalická celulóza

Sodná sůl karmelosy

Povidon

Magnesium stearát

Voda

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před teplem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al fólie. Matná strana laminovaná 25 mikrometrovým nylonem. Lak lesklé strany laminovaný 60 mikrometro­vým uPVC.

Velikost balení: 30, 50 nebo 100 tablet.

Na trhu nemusí být dostupné všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek, nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy a požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Tillomed Laboratories Ltd

220 Butterfíeld, Great Marlings

Luton

LU2 8DL

UK

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

PL 11311/0059

Další informace o léčivu TAMOXIFEN 20 MG TABLETS

Jak se TAMOXIFEN 20 MG TABLETS podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 30