Dexmedetomidine Noridem 100 mikrogramů/ml koncentrát pro infuzní roztok – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dexmedetomidine Noridem 100 mikrogramů/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje dexmedetomidin-hydrochlorid v množství odpovídajícím 100 mikrogramům dexmedetomidinu.

Jedna 2ml ampulka obsahuje 200 mikrogramů dexmedetomidinu.

Jedna 4ml injekční lahvička obsahuje 400 mikrogramů dexmedetomidinu.

Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje 1 000 mikrogramů dexmedetomidinu.

Koncentrace konečného roztoku po naředění má být 4 mikrogramy/ml, nebo 8 mikrogramů/ml.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden ml obsahuje 3,54 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).

Koncentrát je čirý, bezbarvý roztok bez viditelných částic.

pH 4,5 – 7,0.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

K sedaci dospělých pacientů na jednotce intenzivní péče (JIP), u kterých je vyžadován stupeň sedace ne hlubší než probuzení v reakci na verbální stimulaci (odpovídající stupni 0 až -3 podle RASS (Richmond Agitation-Sedation Scale)).

K sedaci neintubovaných dospělých pacientů před a/nebo během diagnostických nebo chirurgických zákroků vyžadujících sedaci, tj. procedurální sedace/sedace při vědomí (awake sedation).

4.2 Dávkování a způsob podání

K sedaci dospělých pacientů na jednotce intenzivní péče (JIP), u kterých je vyžadován stupeň sedace ne hlubší než probuzení v reakci na verbální stimulaci (odpovídající stupni 0 až -3 podle RASS (Richmond Agitation-Sedation Scale)).

Pouze k nemocničnímu použití. Dexmedetomidin musí podávat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů vyžadujících intenzivní péči.

Dávkování

Pacienti, kteří jsou již intubováni a sedováni, mohou být převedeni na dexmedetomidin s počáteční rychlostí infuze 0,7 mikrogramu/kg/h, kterou lze pak postupně upravovat v rozmezí dávky 0,2 až 1,4 mikrogramů/kg/h, aby bylo dosaženo požadovaného stupně sedace v závislosti na odpovědi pacienta. U křehkých pacientů je třeba zvážit nižší počáteční rychlost infuze. Dexmedetomidin je velmi silný a rychlost infuze se uvádí za hodinu. Po úpravě dávky může trvat dosažení nového ustáleného stavu sedace až jednu hodinu.

Maximální dávka

Maximální dávka 1,4 mikrogramů/kg/h nesmí být překročena. Pacienti, u kterých se nedosáhne adekvátního stupně sedace s maximální dávkou dexmedetomidinu, musí být převedeni na alternativní sedativum.

Použití nasycovací dávky přípravku Dexmedetomidine Noridem při sedaci na JIP se nedoporučuje a je spojeno se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků. V případě potřeby lze podat propofol nebo midazolam, dokud se neprojeví klinické účinky dexmedetomidinu.

Délka používání

Neexistují žádné zkušenosti s používáním přípravku Dexmedetomidine Noridem po dobu delší než 14 dní. Používání přípravku Dexmedetomidine Noridem po dobu delší, než toto období, je nutné pravidelně přehodnocovat.

K sedaci neintubovaných dospělých pacientů před a/nebo během diagnostických nebo chirurgických zákroků vyžadujících sedaci, tj. procedurální sedace/sedace při vědomí (awake sedation).

Přípravek Dexmedetomidine Noridem musí být podáván pouze lékařem se zkušenostmi s vedením anestezie u pacientů na operačním sále nebo během diagnostických výkonů. Pokud se přípravek Dexmedetomidine Noridem podává k sedaci při vědomí, musí být pacienti nepřetržitě monitorováni osobami, které se neúčastní provádění diagnostického nebo chirurgického zákroku. Pacienti musí být nepřetržitě monitorováni, zda nevykazují časné známky hypotenze, hypertenze, bradykardie, respirační deprese, obstrukce dýchacích cest, apnoe, dyspnoe a/nebo poruchy saturace kyslíkem (viz bod 4.8).

Podání kyslíku musí být okamžitě dostupné a v případě indikace okamžitě zahájené. Saturace kyslíkem musí být monitorována pulsním oxymetrem.

Přípravek Dexmedetomidine Noridem se podává jako nasycovací infuze následovaná udržovací infuzí. V závislosti na výkonu může být k dosažení požadovaného klinického účinku zapotřebí současně podaná lokální anestezie nebo analgezie. V případě bolestivých procedur nebo pokud je nutné prohloubení sedace, se doporučuje doplňková analgezie nebo sedativa (např. opioidy, midazolam nebo propofol). Farmakokinetický distribuční poločas přípravku Dexmedetomidine Noridem byl odhadnut na přibližně 6 minut, což je spolu s účinkem dalších podaných léčiv nutné brát v úvahu při posuzování vhodné doby potřebné pro dosažení požadovaného klinického účinku přípravku Dexmedetomidine Noridem.

Zahájení procedurální sedace:

• Nasycovací infuze dávkou 1,0 mikrogram/kg podávaná po dobu 10 minut. U méně invazivních procedur, jako je oční chirurgie, může být dostatečná nasycovací infuze dávkou 0,5 mikrogramu/kg podávaná po dobu 10 minut.

Udržování procedurální sedace:

• Udržovací infuze je obvykle zahajována dávkou 0,6–0,7 mikrogramu/kg/h a titruje se tak, aby bylo dosaženo požadovaného klinického účinku dávkami v rozmezí 0,2 až 1 mikrogram/kg/hodinu. Rychlost udržovací infuze má být upravena tak, aby bylo dosaženo požadovaného stupně sedace.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů většinou není potřebné přizpůsobovat dávku (viz bod 5.2). U starších pacientů může být vyšší riziko hypotenze (viz bod 4.4), ale omezené údaje dostupné z procedurální sedace nenaznačují přímou závislost na dávce.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin se nevyžaduje žádná úprava dávkování.

Porucha funkce jater

Dexmedetomidin se metabolizuje v játrech a u pacientů s poruchou funkce jater se musí používat s opatrností. Lze zvážit snížení udržovací dávky (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost dexmedetomidinu u dětí ve věku od 0 do 18 let nebyly dosud stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Přípravek Dexmedetomidine Noridem má být podáván pouze jako naředěná intravenózní infuze pomocí kontrolovaného infuzního přístroje. Návod k naředění léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pokročilý srdeční blok (stupeň 2 nebo 3) bez zajištění kardiostimulací.

Nekontrolovaná hypotenze.

Akutní cerebrovaskulární příhoda.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Monitorování

Dexmedetomidin je určen k použití na jednotce intenzivní péče, na operačním sále a během diagnostických procedur. Používání v jiném prostředí se nedoporučuje. U všech pacientů se během infuze dexmedetomidinu musí provádět nepřetržité monitorování srdeční činnosti. U neintubovaných pacientů je zapotřebí kvůli riziku respirační deprese a v některých případech apnoe monitorovat respiraci (viz bod 4.8).

Doba zotavení po použití dexmedetomidinu byla hlášena v délce přibližně jedné hodiny. Při použití u ambulantních pacientů je nutné pacienta pečlivě sledovat nejméně jednu hodinu (nebo déle, v závislosti na individuálním stavu pacienta) a lékařský dohled má pokračovat nejméně další hodinu, aby se zajistila bezpečnost pacienta.

Obecná opatření

Dexmedetomidin se nesmí podávat jako bolusová dávka a na JIP se nedoporučuje podávat nasycovací dávku. Podávající lékaři musí být proto připraveni na použití alternativního sedativa k akutní kontrole agitovanosti nebo během procedur, zvláště v několika prvních hodinách léčby. Během procedurální sedace může být použit malý bolus jiného sedativa, pokud se požaduje rychlé zvýšení stupně sedace.

U některých pacientů, kteří dostávali dexmedetomidin, byly při stimulaci pozorovány probuditelnost a bdělost. To samo se nemá považovat za důkaz nedostatečného účinku, nejsou-li přítomné další klinické známky a příznaky.

Dexmedetomidin obvykle nezpůsobuje hlubokou sedaci a pacienti mohou být snadno probuzeni. Dexmedetomidin proto není vhodný u pacientů, kteří tento profil účinků netolerují, například u pacientů vyžadujících nepřetržitou hlubokou sedaci.

Dexmedetomidin se nesmí používat jako přípravek k indukci celkové anestezie při intubaci ani k zajištění sedace při použití myorelaxancia.

Dexmedetomidin nemá antikonvulzivní účinek jako některá jiná sedativa, a tak nebude potlačovat probíhající epileptickou aktivitu.

Je třeba dbát opatrnosti při kombinování dexmedetomidinu s jinými látkami se sedativními nebo kardiovaskulárními účinky, neboť se mohou projevit aditivní účinky.

Dexmedetomidin není určen pro pacientem řízenou sedaci. Odpovídající údaje nejsou k dispozici.

Jestliže se dexmedetomidin používá u ambulantních pacientů, pacienti mají být obvykle propuštěni do péče vhodné osoby. Pacienty je třeba poučit, aby se vyhnuli po určitou dobu řízení dopravních prostředků nebo dalším nebezpečným činnostem a aby neužívali jiné přípravky, které mohou vyvolat sedaci (např. benzodiazepiny, opioidy, alkohol), a to po dobu odpovídající pozorovaným účinkům dexmedetomidinu, konkrétnímu výkonu, současně podané medikaci, věku a stavu pacienta.

Opatrnosti je třeba při podávání dexmedetomidinu starším pacientům. Pacienti starší 65 let mohou být náchylnější k hypotenzi při podání dexmedetomidinu, včetně nasycovací dávky, k procedurální sedaci. Je třeba zvážit snížení dávky. Viz bod 4.2.

Mortalita u pacientů ve věku ≤ 65 let na JIP

V pragmatické randomizované kontrolované studii SPICE III s 3 904 kriticky nemocnými dospělými pacienty na JIP byl dexmedetomidin použit jako primární sedativum a porovnán s obvyklou péčí. Nebyl zaznamenán žádný celkový rozdíl v 90denní mortalitě mezi skupinou s dexmedetomidinem a skupinou s obvyklou péčí (mortalita 29,1 % v obou skupinách), ale byla pozorována heterogenita vlivu věku na mortalitu. Dexmedetomidin byl spojen se zvýšenou mortalitou ve věkové skupině ≤ 65 let (poměr šancí 1,26; 95% interval spolehlivosti 1,02 až 1,56) ve srovnání s alternativními sedativy. Ačkoli mechanismus není jasný, tato heterogenita vlivu věku na mortalitu byla nejvýraznější u pacientů přijatých z jiných důvodů než pooperační péče a zvyšovala se s rostoucím skóre APACHE II a s klesajícím věkem. Tyto nálezy je třeba porovnat s očekávaným klinickým přínosem dexmedetomidinu ve srovnání s alternativními sedativy u mladších pacientů.

Kardiovaskulární účinky a opatření

Dexmedetomidin snižuje srdeční frekvenci a krevní tlak prostřednictvím centrální sympatolýzy, ale při vyšších koncentracích způsobuje periferní vasokonstrikci vedoucí k hypertenzi (viz bod 5.1). Dexmedetomidin proto není vhodný u pacientů s těžkou kardiovaskulární nestabilitou.

Při podávání dexmedetomidinu pacientům s již existující bradykardií je třeba dbát opatrnosti. Údaje o účincích dexmedetomidinu u pacientů se srdeční frekvencí < 60 jsou velmi omezené a těmto pacientům je třeba věnovat mimořádnou péči. Bradykardie obvykle nevyžaduje léčbu, ale běžně reagovala na anticholinergika nebo na snížení dávky tam, kde je to nutné. Pacienti s výbornou fyzickou kondicí a pomalou klidovou srdeční frekvencí mohou být obzvláště citliví na bradykardické účinky agonistů alfa-2 receptorů a byly hlášeny případy přechodné sinusové zástavy. Byly také hlášeny případy srdeční zástavy, často po předchozí bradykardii nebo atrioventrikulární blokádě (viz bod 4.8).

Hypotenzní účinky dexmedetomidinu mohou mít větší význam u pacientů s preexistující hypotenzí (obzvláště nereagují-li na vazopresiva), hypovolemií, chronickou hypotenzí nebo sníženou funkční rezervou, jako jsou pacienti s těžkou ventrikulární dysfunkcí a starší osoby, a v těchto případech je nutná zvláštní péče (viz bod 4.3). Hypotenze obvykle nevyžaduje specifickou léčbu, ale v případě potřeby musí být podávající lékaři připraveni zasáhnout pomocí snížení dávky, podání tekutin a/nebo vazopresiv.

U pacientů s poruchou periferní autonomní aktivity (např. v důsledku poranění míchy) se mohou po zahájení podávání dexmedetomidinu projevit mnohem výraznější hemodynamické změny a proto je třeba na léčbu důsledně dohlížet.

Přechodná hypertenze byla pozorována především během nasycovací dávky v souvislosti s periferními vazokonstrikčními účinky dexmedetomidinu a nasycovací dávka se při sedaci pacientů na JIP nedoporučuje. Léčba hypertenze obvykle nebyla nutná, ale může být vhodné snížit rychlost kontinuální infuze.

Lokální vasokonstrikce při vyšší koncentraci může mít větší význam u pacientů s ischemickou srdeční chorobou nebo těžkou cerebrovaskulární chorobou, které je nutné pozorně monitorovat. Snížení dávky nebo vysazení léčby je třeba zvážit u pacientů, u nichž se objeví známky srdeční nebo cerebrální ischémie.

Vzhledem k možnému zvýšení rizika hypotenze nebo bradykardie je třeba opatrnosti při používání dexmedetomidinu spolu se spinální nebo epidurální anestezií.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je třeba postupovat s opatrností, protože nadměrné dávky mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků, nadměrné sedace nebo prodlouženého účinku v důsledku snížené clearance dexmedetomidinu.

Pacienti s neurologickými poruchami

Zkušenosti s dexmedetomidinem u těžkých neurologických poruch, jako je poranění hlavy a stav po neurochirurgickém výkonu, jsou omezené, a proto musí být v těchto případech používán s opatrností, zejména je-li vyžadována hluboká sedace. Dexmedetomidin může snížit průtok krve mozkem a intrakraniální tlak, což je třeba zohlednit při volbě terapie.

Ostatní

Agonisté alfa-2 receptorů se při náhlém vysazení po dlouhém používání vzácně pojí s abstinenčními reakcemi. Tuto možnost je třeba zvážit, pokud se u pacienta krátce po vysazení dexmedetomidinu objeví agitovanost a hypertenze.

Dexmedetomidin může indukovat hypertermii, která může být rezistentní na obvyklé metody chlazení. Léčba dexmedetomidinem musí být ukončena v případě přetrvávající nevysvětlitelné horečky a nedoporučuje se u pacientů citlivých na maligní hypertermii.

V souvislosti s léčbou dexmedetomidinem byl hlášen diabetes insipidus. Pokud dojde k polyurii, doporučuje se přerušit léčbu dexmedetomidinem a zkontrolovat sérovou hladinu sodíku a osmolalitu moči.

Pomocné látky

Jeden ml obsahuje 3,54 mg sodíku, což odpovídá 0,18 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Současné podávání dexmedetomidinu s anestetiky, sedativy, hypnotiky a opioidy pravděpodobně povede k zesílení účinků, včetně účinků sedativních, anestetických a kardiorespiračních.

Specifické studie potvrdily zvýšené účinky při podání s isofluranem, propofolem, alfentanilem a midazolamem.

Nebyly prokázány žádné farmakokinetické interakce mezi dexmedetomidinem a isofluranem, propofolem, alfentanilem a midazolamem. Vzhledem k možným farmakodynamickým interakcím však při současném podávání s dexmedetomidinem může být nutné snížit dávkování dexmedetomidinu nebo doprovodného anestetika, sedativa, hypnotika nebo opioidů.

Inhibice CYP enzymů, včetně CYP2B6, dexmedetomidinem byla hodnocena na inkubovaných lidských jaterních mikrozomech. Studie in vitro naznačuje, že existuje interakční potenciál in vivo mezi dexmedetomidinem a látkami s dominantním metabolizmem CYP2B6.

Indukce dexmedetomidinu in vitro byla pozorována na CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP3A4 a nelze vyloučit indukci in vivo. Klinický význam není známý.

Možnost zvýšených hypotenzních a bradykardických účinků se musí zvážit u pacientů, kteří dostávají jiné léčivé přípravky, jež tyto účinky vyvolávají, např. betablokátory, i když další účinky ve studii interakcí s esmololem byly mírné.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání dexmedetomidinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Dexmedetomidin nemá být podáván v těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu dexmedetomidinem.

Kojení

Dexmedetomidin se vylučuje do lidského mateřského mléka, avšak jeho hladiny budou 24 hodin po ukončení léčby pod limitem detekce. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Je třeba se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo léčbu dexmedetomidinem, s přihlédnutím k přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro ženu.

Fertilita

Ve studii fertility na potkanech neměl dexmedetomidin žádný vliv na samčí nebo samičí fertilitu. Údaje o fertilitě u člověka nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být poučeni, aby po dostatečně dlouhou dobu po procedurální sedaci přípravkem Dexmedetomidine Noridem neřídili dopravní prostředky, ani neprováděli jiné nebezpečné činnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Sedace dospělých pacientů na JIP (jednotce intenzivní péče)

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky dexmedetomidinu na jednotce intenzivní péče jsou hypotenze, hypertenze a bradykardie, které se vyskytují přibližně u 25 %, 15 % a 13 % pacientů. Hypotenze a bradykardie byly také nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky souvisejícími s dexmedetomidinem, které se vyskytly u 1,7 % a 0,9 % randomizovaných pacientů na jednotce intenzivní péče (JIP).

Procedurální sedace/sedace při vědomí

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky dexmedetomidinu při procedurální sedaci/sedaci při vědomí jsou uvedeny níže (protokoly klinických studií fáze III obsahovaly předdefinované prahové hodnoty pro hlášení změn krevního tlaku, dechové frekvence a srdeční frekvence jako nežádoucích účinků).

• Hypotenze (55 % ve skupině s dexmedetomidinem vs. 30 % ve skupině s placebem, která dostávala záchrannou léčbu midazolam a fentanyl).
• Respirační deprese (38 % ve skupině s dexmedetomidinem vs. 35 % ve skupině s placebem, která dostávala záchranný midazolam a fentanyl).
• Bradykardie (14 % ve skupině s dexmedetomidinem vs. 4 % ve skupině s placebem, která dostávala záchrannou léčbu midazolam a fentanyl).

Přehled nežádoucích účinků v tabulkové formě

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 byly shromážděny ze souhrnných údajů z klinických studií na jednotkách intenzivní péče.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle četnosti, nejčastější jsou uvedeny jako první, podle následující konvence: Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1. Nežádoucí účinky

Endokrinní poruchy

Není známo:

Diabetes insipidus

Poruchy metabolismu a výživy

Časté:

Hypoglykemie, hypoglykemie

Méně časté:

Metabolická acidóza, hypoalbuminemie

Psychiatrické poruchy

Časté:

Agitovanost

Méně časté:

Halucinace

Srdeční poruchy

Velmi časté:

Bradykardie^1,2

Časté:

Ischemie nebo infarkt myokardu, tachykardie

Méně časté:

Atrioventrikulární blokáda¹, snížený srdeční výdej, srdeční zástava¹

Cévní poruchy

Velmi časté:

Hypotenze^1,2, hypertenze^1,2

Respirační, hrudní a emdiastinální poruchy

Velmi časté:

Respirační deprese^2,3

Časté:

Dyspnoe, apnoe

Gastrointestinální poruchy

Časté:

Nauzea², zvracení, sucho v ústech²

Méně časté:

Abdominální distenze

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté:

Abstinenční syndrom, hypertermie

Méně časté:

Neúčinnost přípravku, žízeň

¹ Viz odstavec “popis vybraných nežádoucích účinků”

² Nežádoucí účinek pozorovaný také ve studiích procedurální sedace

³ Frekvence výskytu „časté“ ve studiích se sedací na JIP

Popis vybraných nežádoucích účinků

Klinicky významná hypotenze nebo bradykardie mají být léčeny podle popisu v bodě 4.4.

U relativně zdravých subjektů mimo JIP, léčených dexmedetomidinem, vedla bradykardie příležitostně k sinusové zástavě nebo pauze. Symptomy reagovaly na elevaci dolních končetin a podání anticholinergika, jako je atropin nebo glykopyrronium-bromid. V ojedinělých případech u pacientů s preexistující bradykardií progredovala bradykardie do období asystolie. Byly také hlášeny případy srdeční zástavy, často po předchozí bradykardii nebo atrioventrikulární blokádě.

Hypertenze rovněž souvisela s použitím nasycovací dávky a tuto reakci lze snížit vyhnutím se takové nasycovací dávce nebo snížením rychlosti infuze nebo velikosti nasycovací dávky.

Pediatrická populace

Byla hodnocena léčba dětí starších než 1 měsíc, převážně po operaci, probíhající po dobu až 24 hodin na JIP. U těchto dětí byl prokázán podobný bezpečnostní profil jako u dospělých. Údaje u novorozenců (28.–44. gestační týden) jsou velmi omezené a týkají se pouze udržovacích dávek ≤ 0,2 mikrogramu/kg/h. V literatuře se uvádí jediný případ hypotermické bradykardie u novorozence.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48 100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Příznaky

V klinických studiích i v rámci poregistračního sledování bylo hlášeno několik případů předávkování dexmedetomidinem. Ohlášená nejvyšší rychlost infuze dexmedetomidinu v těchto případech dosáhla až 60 µg/kg/h po dobu 36 minut u 20měsíčního dítěte a 30 µg/kg/h po dobu 15 minut u dospělého. Mezi nejčastější nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s předávkováním patří bradykardie, hypotenze, hypertenze, nadměrná sedace, respirační deprese a srdeční zástava.

Léčba

V případě předávkování s klinickými příznaky je nutné infuzi dexmedetomidinu omezit nebo ukončit. Očekávané účinky jsou především kardiovaskulární a mají být léčeny jako klinicky indikované (viz bod 4.4). Při vysoké koncentraci může být hypertenze nápadnější než hypotenze. V klinických studiích se případy sinusové zástavy buď spontánně zvrátily nebo reagovaly na léčbu atropinem a glykopyrronium-bromidem. V ojedinělých případech silného předávkování vedoucího k srdeční zástavě byla nutná resuscitace.

1. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, jiná hypnotika a sedativa, ATC kód: N05CM18

Dexmedetomidin je selektivní agonista alfa-2 receptorů s širokou škálou farmakologických vlastností. Má sympatolytický účinek zprostředkovaný snižováním uvolňování norepinefrinu v sympatických nervových zakončeních. Sedativní účinky jsou zprostředkovány snížením neuronální aktivity (firing) z locus coeruleus, dominantního noradrenergního jádra, které se nachází v mozkovém kmeni. Dexmedetomidin má analgetické a anesteticko/analgetické šetřící účinky. Kardiovaskulární účinky závisí na dávce; při nižších rychlostech infuze převládají centrální účinky, které vedou ke snížení srdeční frekvence a krevního tlaku. Při vyšších dávkách převládají periferní vasokonstrikční účinky, které vedou ke zvýšení systémové vaskulární rezistence a krevního tlaku, dále zdůrazněn bradykardický účinek. Dexmedetomidin má jen minimální respiračně depresivní účinky při podávání zdravým subjektům v monoterapii.

Sedace dospělých pacientů na jednotce intenzivní péče (JIP)

V placebem kontrolovaných studiích populace na pooperační JIP, nejdříve intubované a sedované midazolamem nebo propofolem, dexmedetomidin významně snížil potřebu záchranného sedativa (midazolam nebo propofol), tak opioidů v průběhu sedace po dobu až 24 hodin. Většina pacientů léčených dexmedetomidinem nevyžadovala žádnou dodatečnou sedativní léčbu. Pacienti mohli být úspěšně extubováni bez přerušení infuze dexmedetomidinu. Studie v prostředí mimo JIP potvrdily, že dexmedetomidin lze bezpečně podávat pacientům bez endotracheální intubace za předpokladu, že je zajištěno odpovídající monitorování.

Dexmedetomidin se podobal midazolamu (poměr 1,07; 95% CI 0,971, 1,176) a propofolu (poměr 1,00; 95% CI 0,922, 1,075) v cílovém rozmezí sedace u převážně léčené populace z hlediska času požadovaného k prodloužené lehké až střední sedaci (RASS 0 až -3) na JIP po dobu až 14 dnů, zkrátil trvání mechanické ventilace ve srovnání s midazolamem a zkrátil dobu do extubace ve srovnání s midazolamem a propofolem. Ve srovnání s propofolem i midazolamem byli pacienti snadněji probuzeni, lépe spolupracovali a dokázali lépe vyjádřit, zda mají či nemají bolesti.

Pacienti léčení dexmedetomidinem měli častěji hypotenzi a bradykardii, ale méně často tachykardii ve srovnání s pacienty léčenými midazolamem, a častěji tachykardii, ale podobnou hypotenzi jako pacienti léčení propofolem. Ve srovnání s midazolamem se delirium měřené stupnicí CAM-ICU ve studii snížilo a nežádoucí účinky související s deliriem byly u dexmedetomidinu ve srovnání s propofolem nižší. Pacienti, kteří byli vyřazeni z důvodu nedostatečné sedace, byli převedeni buď na propofol nebo midazolam. Riziko nedostatečné sedace bylo zvýšeno u pacientů s obtížnou sedací standardní léčbou bezprostředně před změnou léčby.

Účinnost u pediatrických pacientů byla prokázána ve studii s kontrolovanou dávkou na JIP u dětí ve věku 1 měsíc až ≤ 17 let, které byly většinou po operaci. Přibližně 50 % pacientů léčených dexmedetomidinem nevyžadovalo záchrannou léčbu midazolamem během střední doby léčby 20,3 hodin, nepřesahující 24 hodin. Údaje o léčbě delší než 24 hodin nejsou k dispozici. Údaje u novorozenců (28.–44. gestační týden) jsou velmi limitované a jsou omezené pouze na nízké dávky (≤ 0,2 mikrogramů/kg/h) (viz body 5.2 a 4.4). Novorozenci mohou být obzvláště citliví na bradykardické účinky dexmedetomidinu v přítomnosti hypotermie a v podmínkách srdečního výdeje závislého na srdečním frekvenci.

Ve dvojitě zaslepené srovnávací kontrolované studii na JIP byl výskyt suprese kortizolu u pacientů léčených dexmedetomidinem (n=778) 0,5 % ve srovnání s 0 % pacientů léčených midazolamem (n=338) nebo propofolem (n=275). Tato příhoda byla hlášena jako lehká v 1 případě a středně těžká ve 3 případech.

Procedurální sedace/sedace při vědomí

Účinnost a bezpečnost dexmedetomidinu při sedaci neintubovaných pacientů před a/nebo během chirurgických a diagnostických výkonů byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných multicentrických klinických studiích.

• Studie 1 randomizovala pacienty, kteří podstupovali elektivní chirurgické zákroky/procedury pod monitorovanou anesteziologickou péčí pod lokální/regionální anestezií na podání buď nasycovací infuze dexmedetomidinu v dávce 1 μg/kg (n=129) nebo 0,5 μg/kg (n=134) nebo placebo (fyzilogický roztok) (n=63) podanou během 10 minut a následovanou udržovací infuzí zahájenou dávkou 0,6 μg/kg/h. Udržovací infuze studovaného léku mohla být titrovány od 0,2 µg/kg/h do 1 µg/kg/h. Podíl pacientů, kteří dosáhli cílové úrovně sedace (Observer´s Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤ 4) bez nutnosti záchranné léčby midazolem, byl 54 % u pacientů, kteří dostávali dexmedetomidin 1 µg/kg, a 40 % u pacientů, kteří dostávali dexmedetomidin v dávce 0,5 µg/kg, ve srovnání s 3 % u pacientů, kteří dostávali placebo. Rozdíl rizika v poměru subjektů randomizovaných do skupin s dávkou dexmedetomidinem 1 μg/kg a skupiny s dexmedetomidinem 0,5 μg/kg, kteří nepotřebovali záchranný midazolam, byl 48 % (95% CI: 37 –57 %) a 40 % (95% CI: 28–48 %) ve srovnání s placebem. Střední čas záchranné dávky midazolamu byl 1,5 (0,5–7,0) mg u skupiny pacientů s dexmedetomidinem v dávce 1,0 µg/kg, 2,0 (0,5–8,0) mg ve skupině s dexmedetomidinem v dávce 0,5 µg/kg a 4,0 (0,5–14,0) mg ve skupině s placebem. Rozdíl ve středních dávkách záchranné léčby midazolem ve skupině s dexmedetomidinem v dávce 1 μg/kg a ve skupině s dexmedetomidinem 0,5 μg/kg byl ve srovnání s placebem -3,1 mg (95% CI: -3,8 – -2,5) a -2,7 mg (95% CI: -3,3 – -2,1), což hovoří ve prospěch dexmedetomidinu. Střední čas pro první záchrannou dávku byl 114 minut ve skupině s dexmedetomidinem v dávce 1,0 µg/kg, 40 minut ve skupině s dexmedetomidinem v dávce 0,5 µg/kg a 20 minut ve skupině užívající placebo.
• Ve studii 2 byli randomizováni pacienti, kteří při vědomí podstupovali intubaci s optickými vlákny při lokální anestezii, aby dostali nasycovací infuzi dexmedetomidinu v dávce 1 μg/kg (n=55) nebo placebo (fyziologický roztok) (n=50) podanou během 10 minut a následnou fixní udržovací infuzí 0,7 μg/kg/h. Pacientům bylo umožněno dostat záchrannou léčbu midazolamem, pokud to bylo potřeba pro dosažení a/nebo udržení požadované úrovně sedace podle Ramsayho stupnice sedace ≥2 (Ramsay Sedation Scale) 53 % pacientů dostávajících dexmedetomidin nevyžadovalo záchrannou léčbu midazolamem v porovnání s 14 % pacientů dostávajících placebo. Rozdíl v riziku u randomizovaných pacientů patřících do skupiny s dexmedetomidinem, kteří nepotřebovali záchrannou dávku midazolamu, byl 43% (95 % CI: 23–57%) ve srovnání s placebem. Průměrná záchranná dávka midazolamu byla 1,1 mg ve skupině s podávaným dexmedetomidinem a 2,8 mg ve skupině s placebem. Rozdíl v průměrné dávce záchranné dávky midazolamu byl -1,8 mg (95% CI: -2,7 – -0,86) ve prospěch dexmedetomidinu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dexmedetomidinu byla hodnocena po krátkodobém intravenózním podání zdravým dobrovolníkům a po dlouhodobé infuzi pacientům na JIP.

Distribuce

Dexmedetomidin se projevuje jako dvoukompartmentový dispoziční model. U zdravých dobrovolníků se projevuje rychlou distribuční fází s centrálním odhadem poločasu distribuce (t_1/2α) přibližně 6 minut. Průměrný odhad poločasu konečné eliminace (t_1/2) je přibližně 1,9 až 2,5 hodiny (min. 1,35, max. 3,68 hodiny) a průměrný odhad objemu distribuce v ustáleném stavu (Vss) je přibližně

1,16 až 2,16 l/kg (90 až 151 litrů). Plazmatická clearance (Cl) má střední odhadovanou hodnotu 0,46 až 0,73 l/h/kg (35,7 až 51,1 l/h). Průměrná tělesná hmotnost spojená s těmito odhady Vss a Cl byla 69 kg. Plazmatická farmakokinetika dexmedetomidinu je obdobná v populaci na JIP po infuzi > 24 h. Odhadované farmakokinetické parametry jsou: t_1/2 přibližně 1,5 hodiny, Vss přibližně 93 litrů a Cl přibližně 43 l/h. Farmakokinetika dexmedetomidinu je lineární v rozmezí dávkování od 0,2 do 1,4 µg/kg/h a neakumuluje se u léčby trvající 14 dní. Dexmedetomidin se v 94 % váže na plazmatické proteiny. Vazba na plazmatické proteiny je konstantní v rozmezí koncentrace od 0,85 do 85 ng/ml. Dexmedetomidin se váže jak na albumin v lidském séru, tak na alfa-1-kyselý glykoprotein s albuminem v séru jako hlavní vazební protein dexmedetomidinu v plazmě.

Biotransformace a eliminace

Dexmedetomidin se eliminuje extenzivním metabolismem v játrech. Existují tři typy počátečních metabolických reakcí: přímá N-glukuronidace, přímá N-metylace a cytochromem P450 katalyzovaná oxidace. Nejhojnějšími cirkulujícími metabolity dexmedetomidinu jsou dva izomerické N-glukuronidy. Metabolit H-1, N-methyl-3-hydroxymetyldexmedetomidin-O-glukuronid, je také hlavním cirkulujícím produktem biotransformace dexmedetomidinu. Cytochrom P-450 katalyzuje tvorbu dvou vedlejších cirkulujících metabolitů, 3-hydroxymethyldexmedetomidinu vytvořeného hydroxylací ve 3-metylové skupině dexmedetomidinu a H-3 vznikajícího oxidací v imidazolovém kruhu. Dostupné údaje naznačují, že tvorba oxidovaných metabolitů je zprostředkována několika formami CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 a CYP2C19). Tyto metabolity mají zanedbatelnou farmakologickou aktivitu.

Po intravenózním podání radioaktivně značeného dexmedetomidinu se v průměru 95 % radioaktivity vyloučilo močí a 4 % stolicí po devíti dnech. Hlavními metabolity v moči jsou dva izomerní N-glukuronidy, které společně představovaly přibližně 34 % dávky, a N-methyl-3-hydroxymetyl-dexmedetomidin-O-glukuronid, který představoval 14,51 % dávky. Vedlejší metabolity dexmedetomidinu, kyselina karboxylová, 3-hydroxymethyldexmedetomidin a jeho O-glukuronid tvořily individuálně 1,11 až 7,66 % dávky. Méně než 1 % nezměněného výchozího léčiva bylo vyloučeno močí. Přibližně 28 % močových metabolitů jsou neidentifikované vedlejší metabolity.

Zvláštní populace

Na základě pohlaví nebo věku nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické rozdíly.

Vazba dexmedetomidinu na plazmatické proteiny je u pacientů s poruchou funkce jater snížena v porovnání se zdravými subjekty. Průměrný procentuální podíl nevázaného dexmedetomidinu v plazmě se pohybovaly od 8,5 % u zdravých subjektů do 17,9 % u subjektů s těžkou poruchou funkce jater. U subjektů s různým stupněm poruchy funkce jater (třída A, B nebo C podle Childa a Pugha) měly sníženou hepatální clearance dexmedetomidinu a prodlouženou plazmatickou eliminaci t_1/2. Průměrné hodnoty plazmatické clearance nevázaného dexmedetomidinu u subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater činily 59 %, 51 % a 32 % hodnot pozorovaných u normálních zdravých subjektů. Průměrná hodnota t_1/2 u subjektů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou jater byla prodloužena na 3,9, 5,4 a 7,4 hodiny. Ačkoli se dexmedetomidin podává podle účinku, může být u pacientů s poruchou funkce jater nutné zvážit snížení počáteční/udržovací dávky v závislosti na stupni poruchy funkce a na odpovědi.

Farmakokinetika dexmedetomidinu u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) se v porovnání se zdravými subjekty nemění.

Údaje u novorozenců (28.–44. gestační týden) a dětí až do věku 17 let jsou omezené. Poločas dexmedetomidinu u dětí (1 měsíc až 17 let) je podobný jako u dospělých, ale u novorozenců (do 1 měsíce věku) je delší. Ve věkových skupinách 1 měsíc až 6 let byla plazmatická clearance vzhledem k tělesné hmotnosti vyšší, ale u starších dětí klesala. Plazmatická clearance vzhledem k tělesné hmotnosti novorozenců (mladších než 1 měsíc) je nižší (0,9 l/h/kg) než u starších věkových skupin z důvodu nezralosti. Dostupné údaje jsou shrnuty v následující tabulce:

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po jednorázovém a opakovaném podání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve studiích reprodukční toxicity neměl dexmedetomidin žádný vliv na samčí a samičí fertilitu u potkanů a ani u králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. Ve studii u králíků vedlo intravenózní podání maximální dávky 96 µg/kg/den k expozicím podobným těm, které byly pozorovány v klinické praxi. U potkanů subkutánní podání maximální dávky 200 µg/kg/den vyvolalo zvýšení embryofetálních úmrtí a snížení fetální tělesné hmotnosti. Tyto účinky se pojily s výraznou mateřskou toxicitou. Snížení fetální tělesná hmotnosti bylo pozorováno také ve studii fertility potkanů při dávce 18 µg/kg/den a bylo doprovázeno opožděnou osifikací při dávce 54 µg/kg/den. Pozorované úrovně působení u potkanů jsou nižší než rozsah klinického působení.

2. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Studie kompatibility prokázaly potenciální adsorpci dexmedetomidinu na určité typy přírodní pryže. Ačkoli je dexmedetomidin dávkován podle účinku, doporučuje se používat komponenty s těsněními ze syntetické nebo potažené přírodní pryže.

6.3 Doba použitelnosti

Skleněná ampulka: 3 roky

Skleněná injekční lahvička: 3 roky

Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 25 °C za umělého osvětlení nebo při teplotě 2 °C až 8 °C po naředění injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), injekčním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%), Ringerovým infuzním roztokem s natrium-laktátem a mannitolem o koncentraci 200 mg/ml (20%).

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Skleněná ampulka.

Skleněná injekční lahvička s brombutylovou gumovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem.

Velikost balení

Jedno balení obsahuje 5 ampulek obsahujících 2 ml v papírové krabičce.

Jedno balení obsahuje 10 injekčních lahviček obsahujících 4 ml v papírové krabičce

Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku obsahujících 10 ml v papírové krabičce.

Jedno balení obsahuje 10 injekčních lahviček obsahujících 10 ml v papírové krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Ampulky a injekční lahvičky jsou určeny pouze k jednorázovému použití.

Příprava roztoku

Přípravek Dexmedetomidine Noridem lze naředit v injekčním roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%), Ringerově infuzním roztoku s natrium-laktátem, mannitolu o koncentraci 200 mg/ml (20%) nebo v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), aby se před podáním dosáhlo požadované koncentrace buď 4 mikrogramy/ml nebo 8 mikrogramů/ml. Viz následující tabulka s objemy potřebnými k přípravě infuze.

Je-li požadovaná koncentrace 4 mikrogramy/ml:

Je-li požadovaná koncentrace 8 mikrogramů/ml:

Roztok se má zlehka protřepat, aby se dobře promísil.

Před podáním se musí přípravek Dexmedetomidine Noridem vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice nebo zda nedošlo ke změně barvy.

Bylo prokázáno, že přípravek Dexmedetomidine Noridem je kompatibilní při podání s následujícími intravenózními roztoky a léčivými přípravky:

Ringerův infuzní roztok s natrium-laktátem, injekční roztok glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%), injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), mannitol o koncentraci 200 mg/ml (20%), sodná sůl thiopentalu, etomidát, vekuronium-bromid, pankuronium-bromid, suxamethonium, atrakurium-besilát, mivakurium-chlorid, rokuronium-bromid, glykopyrronium-bromid, fenylefrin-hydrochlorid, atropin-sulfát, dopamin, norepinefrin, dobutamin, midazolam, morfin-sulfát, fentanyl-citrát a náhrady plazmy.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

3. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Noridem Enterprises Limited

Makariou & Evagorou 1,

Mitsi Building 3, Office 115,

1065 Nicosia, Kypr

4. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Reg. č.: 57/544/24-C

5. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 6. 2026

6. DATUM REVIZE TEXTU

1. 18. 6. 2026