Xuvelex – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xuvelex 500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Xuvelex 750 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Xuvelex 1000 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Xuvelex 500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 500 mg metformin-hydrochloridu, což odpovídá 389,938 mg metforminu.

Xuvelex 750 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 750 mg metformin-hydrochloridu, což odpovídá 584,907 mg metforminu.

Xuvelex 1000 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 1000 mg metformin-hydrochloridu, což odpovídá 779,876 mg metforminu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

Xuvelex 500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety, na jedné straně s vyraženým číslem „500“ a na druhé straně hladké. Průměr tablet je přibližně 12,15 mm.

Xuvelex 750 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Bílé až téměř bílé bikonvexní tablety ve tvaru tobolky, na jedné straně s vyraženým číslem „750“ a na druhé straně hladké. Tablety mají délku přibližně 20,0 mm a šířku 9,6 mm.

Xuvelex 1000 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Bílé až téměř bílé bikonvexní tablety ve tvaru tobolky, na jedné straně s vyraženým číslem „1000“ a na druhé straně hladké. Tablety mají délku přibližně 22,6 mm a šířku 10,6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba diabetu mellitu typu 2 u dospělých, zejména u pacientů s nadváhou, jestliže dietní opatření a cvičení samy o sobě nevedou k adekvátní kontrole glykemie. Xuvelex tablety s prodlouženým uvolňováním lze užívat jako monoterapii nebo v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky nebo s inzulínem.

Bylo prokázáno snížení diabetických komplikací u obézních dospělých pacientů s diabetem 2. typu léčených metforminem v léčbě první volby po selhání dietních opatření (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR ≥90 ml/min)

Monoterapie při diabetu mellitu typu 2 a kombinace s jinými perorálními antidiabetiky

• Doporučená zahajovací dávka je 500 mg jednou denně.
• Po 10 až 15 dnech musí být dávka upravena na základě měření hladiny glukosy v krvi. Pomalé zvyšování dávky může zlepšit gastrointestinální snášenlivost. Maximální doporučená dávka je 2000 mg denně.
• Zvyšování dávky má být prováděno v dávkových intervalech 500 mg každých 10-15 dnů, až do maximální dávky 2000 mg jednou denně s večerním jídlem. V případě, že kontrola glykemie není dosažena při podání dávky 2000 mg metforminu s prodlouženým uvolňováním jednou denně, má být zváženo podání přípravku Xuvelex 1000 mg s prodlouženým uvolňováním dvakrát denně, obě dávky mají být podány spolu s jídlem. Pokud není ani po tomto opatření dosaženo správné kontroly glykemie, pacienti mají být převedeni na standardní tablety metforminu s maximální dávkou 3000 mg denně.
• U pacientů, kteří jsou již léčeni metforminem ve formě tablet, má úvodní dávka přípravku Xuvelex odpovídat denní dávce metforminu s okamžitým uvolňováním. U pacientů léčených metforminem v dávce vyšší než 2000 mg denně, se převedení na přípravek Xuvelex, tablety metformin-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním, nedoporučuje.
• Pokud bude pacient převeden z jiného antidiabetického přípravku, je nutné přerušit užívání tohoto jiného přípravku a zahájit léčbu přípravkem Xuvelex podle doporučení pro dávkování uvedeného výše.
• Přípravky Xuvelex 750 mg a Xuvelex 1000 mg jsou určeny pro pacienty, kteří jsou již léčeni tabletami metforminu (s prodlouženým nebo okamžitým uvolňováním).
• Dávka přípravku Xuvelex 750 mg nebo Xuvelex 1000 mg má odpovídat denní dávce tablet metforminu (s prodlouženým nebo okamžitým uvolňováním), až do maximální dávky 1500 mg nebo 2000 mg, v uvedeném pořadí, podávané s večerním jídlem.

Kombinace s inzulínem

Metformin a inzulín lze podávat v kombinované terapii k dosažení lepší regulace hladiny glukosy v krvi. Doporučená počáteční dávka přípravku Xuvelex je jedna 500mg tableta jednou denně, zatímco dávka inzulínu se upravuje na základě měření hladiny glukosy v krvi.

U pacientů, kteří již byli léčeni metforminem a inzulínem v kombinované léčbě, má dávka přípravku Xuvelex 750 mg nebo Xuvelex 1000 mg odpovídat denní dávce tablet metforminu až do maximální dávky 1500 mg nebo 2000 mg, podané s večerním jídlem, zatímco dávkování inzulínu se upravuje na základě měření hladiny glukosy v krvi.

Starší pacienti

Vzhledem k možnosti snížení renálních funkcí u pacientů vyššího věku má být dávkování metforminu upraveno podle renálních funkcí. Je nutné provádět pravidelné hodnocení renálních funkcí (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby přípravky s obsahem metforminu a následně minimálně každý rok. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy funkce ledvin a u starších pacientů má být renální funkce vyšetřována častěji, např. každých 3-6 měsíců.

Pediatrická populace

Vzhledem k absenci dostupných údajů se metformin-hydrochlorid nemá používat u dětí a dospívajících.

Způsob podání

Perorální podání.

Tablety se polykají celé, bez drcení nebo žvýkání, a zapíjejí se sklenicí vody.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na metformin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Jakýkoli typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza).
• Diabetické prekoma.
• Závažná porucha funkce ledvin (GFR <30 ml/min).

• Akutní onemocnění s možností narušení renálních funkcí, například:

  • dehydratace,
  • závažné infekce,
  • šok.

• Onemocnění, která mohou způsobit tkáňovou hypoxii (zejména akutní nebo zhoršující se chronické onemocnění), například:

  • dekompenzované srdeční selhání,
  • respirační selhání,
  • nedávný infarkt myokardu,
  • šok.
• Jaterní insuficience, akutní alkoholová intoxikace, alkoholismus.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. K akumulaci metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím se pak zvyšuje riziko laktátové acidózy.

V případě dehydratace (závažný průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) má být metformin dočasně vysazen a doporučuje se kontakt se zdravotnickým odborníkem.

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou antihypertenziva, diuretika a NSAID), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno s opatrností. Další rizikové faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience, nedostatečně kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně jako souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz body 4.3 a 4.5).

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií následovanou kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit užívání metforminu a vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve (<7,35), zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (>5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru a poměr laktát/pyruvát.

Pacienti se známými nebo suspektními mitochondriálními onemocněními:

U pacientů se známými mitochondriálními onemocněními, jako je syndrom mitochondriální encefalopatie s laktátovou acidózou a epizodami podobnými cévní mozkové příhodě (MELAS) a maternálně dědičný diabetes a hluchota (MIDD), se metformin nedoporučuje vzhledem k riziku exacerbace laktátové acidózy a neurologických komplikací, jež mohou vést ke zhoršení onemocnění.

Pokud se po užití metforminu objeví známky a příznaky poukazující na syndrom MELAS nebo MIDD, je třeba léčbu metforminem okamžitě ukončit a neprodleně provést diagnostické hodnocení.

Renální funkce

Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby a následně v pravidelných intervalech, viz bod 4.2. Metformin je kontraindikován u pacientů s GFR <30 ml/min a má být dočasně vysazen při výskytu stavů, které mění renální funkci, viz bod 4.3.

Srdeční funkce

U pacientů se srdečním selháním je větší riziko hypoxie a poruchy funkce ledvin. Pacienti se stabilním chronickým srdečním selháním mohou užívat metformin pouze tehdy, jsou-li pravidelně monitorovány jejich srdeční a renální funkce.

U pacientů s akutním a nestabilním srdečním selháním je metformin kontraindikován (viz bod 4.3).

Podání jódových kontrastních látek

Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní látkou s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Metformin má být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní, viz body 4.2 a 4.5.

Operace

Podávání metforminu musí být ukončeno v době operace v celkové, spinální nebo epidurální anestézii. Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální výživy a za předpokladu, že renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno, že je stabilní.

Jiná opatření

Všichni pacienti musí pokračovat v dietě s adekvátním rozložením příjmu uhlohydrátů v průběhu dne. Pacienti s nadváhou musí pokračovat v dietě s omezením příjmu energie.

Pravidelně musí být prováděny obvyklé laboratorní testy, sloužící k monitorování diabetu mellitu.

Metformin může snižovat sérové hladiny vitaminu B12. Riziko nízkých hladin vitaminu B12 se zvyšuje se zvyšující se dávkou metforminu, délkou léčby a/nebo u pacientů s rizikovými faktory, o nichž je známo, že způsobují nedostatek vitaminu B12. V případě podezření na nedostatek vitaminu B12 (např. anémie nebo neuropatie) je třeba sledovat sérové hladiny vitaminu B12. U pacientů s rizikovými faktory způsobujícími nedostatek vitaminu B12 může být nutné pravidelné sledování vitaminu B12. Léčba metforminem by měla pokračovat tak dlouho, dokud je tolerována a není kontraindikována, a měla by být zajištěna vhodná korekční léčba nedostatku vitaminu B12 v souladu s aktuálními klinickými pokyny.

Metformin sám nikdy nezpůsobuje hypoglykemii, i když při jeho použití v kombinaci s inzulínem nebo ostatními perorálními antidiabetiky (např. deriváty sulfonylurey nebo meglitinidy) je vhodná opatrnost.

Obal tablety se může objevit ve stolici. Pacienti mají být informováni, že je to normální.

Přípravek Xuvelex obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě s prodlouženým uvolňováním, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kombinace, které se nedoporučují

Alkohol

Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech hladovění nebo při malnutrici nebo poruše funkce jater.

Jódové kontrastní látky

Metformin musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní, viz body 4.2 a 4.4.

Kombinace vyžadující opatrnost při použití

Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko laktátové acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, ACE inhibitory, antagonisté receptoru pro angiotenzin II a diuretika, zvláště kličková. Při zahájení nebo užívání takových přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé monitorování renální funkce.

Léčivé přípravky s vnitřní hyperglykemickou aktivitou (např. glukokortikoidy [systémové a místní podání], a sympatomimetika)

Může být vyžadováno častější sledování hladiny glukosy v krvi, zejména na začátku léčby. V případě potřeby upravte dávkování metforminu během léčby jiným přípravkem a po jeho vysazení.

Transportéry pro organické kationty (OCT)

Metformin je substrátem pro oba transportéry OCT1 a OCT2.

Souběžné podávání metforminu s

• inhibitory OCT1 (jako je verapamil) mohou snížit účinnost metforminu
• induktory OCT1 (jako je rifampicin) mohou zvýšit gastrointestinální absorpci a účinnost metforminu
• inhibitory OCT2 (jako je cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimethoprim, vandetanib, isavukonazol) mohou snížit renální vylučování metforminu, což povede ke zvýšení koncentrace metforminu v plazmě
• inhibitory obou OCT1 a OCT2 (jako krizotinib, olaparib) mohou ovlivnit účinnost a renální eliminace metforminu.

Opatrnost je proto doporučována, a to zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, kdy tyto léky jsou podávány současně s metforminem, protože koncentrace metforminu v plazmě se může zvýšit. Jestliže je potřebné, úprava dávky metforminu může být zvažována, jelikož inhibitory/induktory OTC mohou mít vliv na účinnost metforminu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nekontrolovaná hyperglykémie v perikoncepční fázi a během těhotenství je spojena se zvýšeným rizikem vrozených vad, potratu, hypertenze vyvolané těhotenstvím, preeklampsie a perinatální úmrtnosti. Během těhotenství je důležité udržovat hladinu glukosy v krvi co nejblíže normálu, aby se snížilo riziko nepříznivých následků hyperglykémie pro matku a její dítě.

Metformin prochází placentou a dosahuje stejně vysokých hladin jako u matky.

Velké množství údajů u těhotných žen (více než 1000 výsledků expozice) z kohortové studie založené na registru a z publikovaných údajů (metaanalýzy, klinické studie a registry) nenaznačuje zvýšené riziko vrozených abnormalit nebo fetální/neonatální toxicity po expozici metforminu v perikoncepční fázi a/nebo během těhotenství.

Existují omezené a neprůkazné důkazy o vlivu metforminu na dlouhodobý výsledek tělesné hmotnosti dětí exponovaných in utero. Zdá se, že metformin neovlivňuje motorický a sociální vývoj do 4 let věku dětí exponovaných během těhotenství, ačkoli údaje o dlouhodobých výsledcích jsou omezené.

Pokud je to z klinického hlediska nezbytné, lze zvážit použití metforminu během těhotenství a v perikoncepční fázi jako doplňku nebo alternativy k inzulínu.

Kojení

Metformin je vylučován do mateřského mléka. U kojených novorozenců/dětí nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Nicméně vzhledem k omezenému množství dat se používání metforminu během kojení nedoporučuje. Je nutné rozhodnout, zda ukončit kojení s přihlédnutím k přínosu kojení a potenciálnímu riziku nežádoucích účinků na dítě.

Fertilita

Fertilita samců nebo samic potkanů nebyla metforminem ovlivněna, když byl podáván v dávkách 600 mg/kg/den, které jsou při srovnání plochy povrchu těla přibližně trojnásobkem maximální doporučené denní dávky pro člověka.

Některé klinické studie naznačují, že metformin může zvýšit ovulaci u žen se syndromem polycystických ovarií (PCOS). Dosud však neexistuje žádný důkaz, že metformin zvyšuje počet živě narozených dětí u žen se syndromem polycystických ovarií (PCOS).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Metformin v monoterapii nezpůsobuje hypoglykemii, a proto nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nicméně pacienti mají být upozorněni na riziko hypoglykemie v případě užívání metforminu v kombinaci s jinými antidiabetiky (např. deriváty sulfonylurey, inzulín nebo meglitinidy).

4.8 Nežádoucí účinky

V postmarketingových datech a v kontrolovaných klinických studiích byly hlášené nežádoucí účinky u pacientů léčených metforminem ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním podobné povahy a závažnosti jako u pacientů léčených metforminem s okamžitým uvolňováním.

Nejčastější nežádoucí účinky během zahájení léčby jsou nevolnost, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu, které ve většině případů spontánně vymizí.

Při léčbě metforminem se mohou objevit následující nežádoucí účinky.

Frekvence výskytu je rozlišena následovně: velmi časté: ≥1/10; časté:≥1/100 až <1/10; méně časté: ≥1/1000 až <1/100; vzácné: ≥1/10000 až <1/1,000; velmi vzácné <1/10000, není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

• Snížení/nedostatek vitamínu B12 (viz bod 4.4.)

Velmi vzácné

• laktátová acidóza (viz bod 4.4.).

Poruchy nervového systému

Časté

• poruchy chuti.

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

• gastrointestinální poruchy jako nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu. Tyto nežádoucí účinky se nejčastěji vyskytují na začátku léčby a ve většině případů samovolně vymizí. Pomalé zvyšování dávky rovněž může zlepšit gastrointestinální snášenlivost.

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné

• Jednotlivě hlášené případy abnormalit jaterních funkčních testů nebo hepatitida, odeznívající po vysazení metforminu.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné

• kožní reakce jako je erytém, pruritus, kopřivka.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Hypoglykemie nebyla při dávce metformin-hydrochloridu do 85 g pozorována, ačkoli laktátová acidóza se za uvedených okolností vyskytla. Vysoké předávkování metforminem nebo doprovodná rizika mohou vést k laktátové acidóze. Laktátovou acidózu je třeba považovat za náhlou příhodu a léčit ji za hospitalizace. Nejúčinnější metodou pro odstranění laktátu a metforminu je hemodialýza.

5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, kromě inzulínů, biguanidy.

ATC kód: A10BA02.

Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, který snižuje bazální i postprandiální hladinu glukosy v krevní plasmě. Nestimuluje sekreci inzulínu, a proto nezpůsobuje hypoglykemii.

Mechanismus účinku

Metformin může účinkovat třemi mechanismy:

• snížením produkce glukosy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy,
• zlepšením periferního vychytávání glukosy a využití glukosy ve svalech zvýšením citlivosti na inzulín
• a zpožděním absorpce glukosy ve střevech.

Metformin stimuluje intracelulární syntézu glykogenu účinkem na glykogensyntázu.

Metformin zvyšuje transportní kapacitu všech typů membránových transportérů glukosy (GLUT).

Farmakodynamické účinky

V klinických studiích bylo užívání metforminu spojeno se stabilní tělesnou hmotností nebo s mírným váhovým úbytkem.

U lidí, má metformin s okamžitým uvolňováním příznivé účinky na metabolismus lipidů, nezávislé na jeho účinku na glykemii. Tyto účinky byly prokázány v terapeutických dávkách v kontrolovaných střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin s okamžitým uvolňováním snižuje hladinu celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů. Podobný účinek nebyl prokázán u metforminu s prodlouženým uvolňováním, pravděpodobně v důsledku podání dávky večer. Může se vyskytnout vzestup hladiny triglyceridů.

Klinická účinnost a bezpečnost:

Léčba diabetu mellitu typu 2

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) prokázala dlouhodobý přínos intenzivní kontroly glukosy v krvi u pacientů s nadváhou a diabetem typu 2 léčených metforminem s okamžitým uvolňováním jako terapií první volby po selhání diety.

Analýza výsledků studie u obézních pacientů léčených metforminem, kde pouze předepsaná dieta nestačí udržet glykemii, prokázala:

• signifikantní snížení absolutního rizika komplikací souvisejících s diabetem mellitem ve skupině, které byl podáván metformin (29,8 případů/1000 pacientoroků) oproti skupině se samotnou dietou (43,3 případů/1000 pacientoroků), p=0,0023, a oproti kombinovaným skupinám léčeným deriváty sulfonylurey a inzulínem v monoterapii (40,1 případů/1000 pacientoroků), p=0,0034;
• signifikantní snížení absolutního rizika úmrtnosti spojené s diabetem mellitem: metformin 7,5 případů/1000 pacientoroků, pouze dieta: 12,7 případů/1000 pacientoroků, p=0,017;
• signifikantní snížení absolutního rizika celkové úmrtnosti: metformin 13,5 případů/1000 pacientoroků oproti samostatné dietě 20,6 případů/1000 pacientoroků (p=0,011) a oproti kombinovaným skupinám léčeným deriváty sulfonylurey a inzulínem v monoterapii 18,9 případů/1000 pacientoroků (p=0,021);
• signifikantní snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 případů/1000 pacientoroků, pouze dieta: 18 případů/1000 pacientoroků (p=0,01).

V klinických výsledcích nebyl přínos užívání metforminu jako sekundární léčby v kombinaci s deriváty sulfonylurey prokázán.

U diabetu prvního typu byla kombinace metforminu a inzulínu použita u vybraných pacientů, klinický význam této kombinace však dosud nebyl formálně stanoven.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:

Po perorálním podání tablety s prodlouženým uvolňováním je absorpce metforminu významně prodloužena ve srovnání s tabletami s okamžitým uvolňováním účinné látky. T_max je dosaženo za 7 hodin (T_max u tablety s okamžitým uvolňováním je 2,5 hodiny).

V ustáleném stavu, podobně jako u tablety s okamžitým uvolněním účinné látky, nedochází k úměrnému zvýšení hodnoty C_max a AUC v závislosti na podané dávce. AUC je po jednorázovém perorálním podání dávky 2000 mg metforminu u tablet s prodlouženým uvolňováním účinné látky podobné jako při podání dávky 1000 mg metforminu u tablet s okamžitým uvolňováním účinné látky dvakrát denně.

Individuální variabilita C_max a AUC u tablet metforminu s prodlouženým uvolňováním účinné látky je srovnatelná s variabilitou u tablet metforminu s okamžitým uvolňováním účinné látky.

Po podání tablety s prodlouženým uvolňováním na lačno dojde ke snížení AUC o 30 % (bez vlivu na C_max ani T_max).

Průměrná absorpce metforminu z tablety s prodlouženým uvolňováním účinné látky není ovlivněna složením potravy.

Po opakovaném podávání dávky 2000 mg metforminu v tabletách s prodlouženým uvolňováním účinné látky nebyla pozorována akumulace.

Po jednorázovém perorálním podání 1500 mg metformin-hydrochloridu jako tablet s prodlouženým uvolňováním 750 mg se dosáhne průměrné maximální plazmatické koncentrace 1193 ng/ml se střední hodnotou 5 hodin a rozmezím 4 až 12 hodin.

Bylo prokázáno, že tableta s obsahem metformin-hydrochloridu 750 mg s prodlouženým uvolňováním je bioekvivalentní s tabletou s prodlouženým uvolňováním metformin-hydrochloridu 500 mg v dávce 1500 mg s ohledem na C_max a AUC u zdravých jedinců po jídle i na lačno.

Po jednorázovém perorálním podání jedné tablety s 1000 mg metformin-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním po jídle je dosaženo průměrné maximální plazmatické koncentrace 1214 ng/ml s mediánem času 5 hodin (rozmezí 4 až 10 hodin).

Byla prokázána biologická ekvivalence tablety 1000 mg metformin-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním s tabletou 500 mg metformin-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním v dávce 1000 mg na základě analýzy C_max a AUC u zdravých jedinců po jídle a nalačno.

Při podávání tablet s prodlouženým uvolňováním 1000 mg po jídle dochází ke zvýšení AUC o 77 % (C_max se zvýší o 26 % a T_max se mírně prodlouží o asi 1 hodinu).).

Distribuce:

Vazba na plazmatické proteiny je zanedbatelná. Metformin přechází do erytrocytů. Maximální hladiny v krvi jsou nižší než maximální hladiny v plazmě a objevují se přibližně ve stejnou dobu. Erytrocyty představují s největší pravděpodobností sekundární distribuční kompartment. Průměrný distribuční objem (Vd) byl v intervalu 63-276 l.

Biotransformace:

Metformin je vylučován močí v nezměněné formě. U člověka nebyly identifikovány žádné metabolity.

Eliminace:

Renální clearance metforminu je >400 ml/min, což naznačuje, že metformin je vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání je zdánlivý terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny.

Při poruše funkce ledvin je snížená renální clearance v poměru ke kreatininu, a proto je eliminační poločas prodloužený, což vede ke zvýšeným hladinám metforminu v plazmě.

Charakteristiky u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce ledvin

Dostupné údaje týkající se pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou vzácné a v této podskupině nelze spolehlivě určit systémovou expozici metforminu na rozdíl od subjektů s normálními renálními funkcemi. Proto je třeba přizpůsobit dávkování s přihlédnutím ke klinické účinnosti/snášenlivosti (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Povidon K90

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Sodná sůl karmelosy 2500-3500 mPa.s

Hypromelosa 2208/100000

Mikrokrystalická celulosa, (Ceolus KG-1000)

Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Xuvelex 500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: Tablety jsou dostupné v blistrech [pevný PVC film potažený PVdC 90gsm Pharma Grade (čirý) a hliníková folie] po 20, 30, 60, a 90 tabletách.

Xuvelex 750 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: Tablety jsou dostupné v blistrech [pevný PVC film potažený PVdC 90gsm Pharma Grade (čirý) a hliníková folie] po 20, 30, 60, a 90 tabletách.

Xuvelex 1000 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: Tablety jsou dostupné v blistrech [pevný PVC film potažený PVdC 90gsm Pharma Grade (čirý) a hliníková folie] po 10, 30, 60, a 90 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC

1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Xuvelex 500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním R.Č.: 18/017/22-C

Xuvelex 750 mg tablety s prodlouženým uvolňováním R.Č.: 18/018/22-C

Xuvelex 1000 mg tablety s prodlouženým uvolňováním R.Č.: 18/019/22-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. 1. 2023

Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU:

1. 17. 3. 2025