1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Langerin 500 mg potahované tablety

Langerin 850 mg potahované tablety

Langerin 1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Langerin 500 mg potahované tablety:

Jedna potahovaná tableta obsahuje metformini hydrochloridum 500 mg (což odpovídá metforminum 390 mg).

Langerin 850 mg potahované tablety:

Jedna potahovaná tableta obsahuje metformini hydrochloridum 850 mg (což odpovídá metforminum 662,9 mg).

Langerin 1000 mg potahované tablety:

Jedna potahovaná tableta obsahuje metformini hydrochloridum 1000 mg (což odpovídá metforminum 780 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Langerin 500 mg potahované tablety: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 12 mm. Langerin 850 mg potahované tablety: bílé, oválné potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně a rozměrech 18×9 mm. Půlící rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

Langerin 1000 mg potahované tablety: bílé, oválné potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách a rozměrech 22 × 11 mm. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba diabetu mellitu 2. typu zvláště u pacientů s nadváhou tam, kde samotné dietní opatření a cvičení nestačí udržet přiměřenou glykemii.

• Dospělí: Přípravek Langerin může být užíván v monoterapii nebo v kombinaci s ostatními perorálními antidiabetiky nebo s inzulinem.
• Děti od 10 let věku a dospívající: Přípravek Langerin může být užíván v monoterapii nebo v kombinaci s inzulinem.

Bylo prokázáno snížení diabetických komplikací u dospělých pacientů s nadváhou a diabetes 2. typu léčených metforminem jako první volbou po selhání dietních opatření (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR> 90 ml/min)

Monoterapie a kombinace s jinými perorálními antidiabetiky

• Obvyklá úvodní dávka je 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu 2× nebo 3× denně podávaná v průběhu jídla či po jídle.
• Po 10 až 15 dnech by měla být dávka upravena podle stanovení koncentrace glukosy v krvi. Pomalé zvyšování dávky může zlepšit gastrointestinální snášenlivost.
• U pacientů užívajících vysoké dávky metformin-hydrochloridu (2 až 3 gramy denně) je možné nahradit 2 potahované 500mg tablety metformin-hydrochloridu 1 potahovanou 1 000mg tabletou. Maximální doporučená dávka metformin-hydrochloridu je 3 g denně, užívaná ve 3 dílčích dávkách.
• Pokud se zvažuje převedení z jiného perorálního antidiabetika, je třeba přerušit jeho užívání a zahájit léčbu metforminem v dávkách určených výše.

Pro dosažení lepší kontroly glykemie mohou být metformin a inzulin používány v kombinaci. Obvyklá počáteční dávka metformin-hydrochloridu je 500 mg nebo 850 mg 2 nebo 3× denně, zatímco dávkování inzulinu se upraví podle stanovení koncentrace glukosy v krvi.

Starší pacienti

Vzhledem k možnosti snížení renálních funkcí u starších pacientů má být dávkování metforminu podle renálních funkcí upraveno. Je nutné provádět pravidelné hodnocení renálních funkcí (viz ”Porucha funkce ledvin” níže a bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby přípravky s obsahem metforminu a následně minimálně každý rok. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy funkce ledvin a u starších pacientů má být renální funkce vyšetřována častěji, např. každých 3–6 měsíců.

Pediatrická populace

Monoterapie a kombinace s inzulinem

• Langerin mohou užívat děti od 10 let věku a dospívající.
• Obvyklá počáteční dávka je 1 tableta 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu jednou denně podávána během jídla nebo po jídle.
• Po 10 až 15 dnech by měla být dávka upravena podle stanovení koncentrace glukosy v krvi. Pomalé zvyšování dávky může zlepšit gastrointestinální snášenlivost. Maximální doporučovaná dávka metformin-hydrochloridu je 2 g denně, užívaná ve 2 nebo 3 dílčích dávkách.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Jakýkoli typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza), diabetické prekóma.
• Závažné renální selhání (GFR < 30 ml/min) nebo renální dysfunkce.
• Akutní stavy s rizikem poruchy renálních funkcí, jako jsou:
• dehydratace
• závažná infekce
• šok
• Onemocnění, která mohou vyvolat tkáňovou hypoxii (zejména akutní nebo zhoršující se chronické onemocnění), jako jsou:
• dekompenzované srdeční selhání, respirační selhání
• nedávný infarkt myokardu
• šok
• Jaterní nedostatečnost, akutní otrava alkoholem, alkoholismus

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. K akumulaci metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím se pak zvyšuje riziko laktátové acidózy.

V případě dehydratace (závažný průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) má být metformin dočasně vysazen a doporučuje se kontakt se zdravotnickým odborníkem.

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou antihypertenziva, diuretika a NSAID), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno s opatrností. Další rizikové faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience, nedostatečně kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně jako souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz body 4.3 a 4.5).

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií následovanou kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit užívání metforminu a vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve (< 7,35), zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru a poměr laktát/pyruvát.

Renální funkce Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby a následně v pravidelných intervalech, viz bod 4.2. Metformin je kontraindikován u pacientů s GFR < 30 ml/min a má být dočasně vysazen při výskytu stavů, které mění renální funkci, viz bod 4.3.

Snížení funkce ledvin u starších pacientů je časté a asymptomatické.

U pacientů se srdečním selháním je větší riziko hypoxie a poruchy funkce ledvin. Pacienti se stabilním chronickým srdečním selháním mohou užívat metformin pouze tehdy, jsou-li pravidelně monitorovány jejich srdeční a renální funkce.

U pacientů s akutním a nestabilním srdečním selháním je metformin kontraindikován (viz bod 4.3).

Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní látkou s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Metformin má být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní, viz body 4.2 a 4.5.

Podávání přípravku Langerin musí být ukončeno během operace v celkové, spinální nebo epidurální anestézii. Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální výživy a za předpokladu, že renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno, že je stabilní.

Před zahájením léčby metforminem by měla být diagnóza diabetu mellitu 2. typu potvrzena.

V kontrolovaných klinických studiích trvajících jeden rok nebyl prokázán žádný účinek metforminu na růst a pubertu, avšak nejsou k dispozici dlouhodobější údaje týkající se těchto specifických období. Proto je tedy doporučováno pečlivé sledování účinku metforminu na tyto parametry u dětí léčených metforminem, zvláště u dětí v prepubertě.

Do kontrolovaných klinických studií provedených u dětí a dospívajících bylo zařazeno pouze 15 jedinců ve věku 10–12 let. Ačkoli se účinnost a bezpečnost metforminu u těchto dětí nelišila od účinnosti a bezpečnosti u starších dětí a dospívajících, je doporučována zvláštní opatrnost při předepisování metforminu dětem ve věku mezi 10–12 lety.

• Všichni pacienti by měli pokračovat v dietních opatřeních s pravidelným rozložením příjmu cukru v průběhu dne. Pacienti s nadváhou by měli pokračovat v dietě omezující příjem energie.
• Obvyklé laboratorní testy ke sledování diabetu by měly být pravidelně prováděny.
• Samotný metformin nevyvolává hypoglykemii, je však doporučována opatrnost při jeho používání v kombinaci s inzulinem nebo dalšími perorálními antibiabetiky (např. deriváty sulfonylmočoviny nebo meglitinidy).
• Dlouhodobá léčba metforminem souvisí s poklesem hladin vitaminu B12 v séru, což může způsobovat periferní neuropatii. Doporučuje se monitorovat hladinu vitaminu B12.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Alkohol

Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech hladovění, při malnutrici nebo poruše funkce jater.

Vyhněte se konzumaci alkoholu a léčivých přípravků obsahujících alkohol.

Jódové kontrastní látky

Metformin musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní, viz body 4.2 a 4.4.

Léčivé přípravky ovlivňující funkci ledvin:

Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko laktátové acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, ACE inhibitory, antagonisté receptoru pro angiotenzin II a diuretika, zvláště kličková. Při zahájení nebo užívání takových přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé monitorování renální funkce.

Léčivé přípravky s vnitřní hyperglykemickou aktivitou (např. glukokortikoidy (systémové a lokální) a sympatomimetika):

Může být potřeba provádět častější stanovování koncentrace glukosy v krvi, zejména na začátku léčby.

• V případě nutnosti upravte dávkování metforminu během léčby s příslušným léčivým přípravkem a při jeho vysazení.

Transportéry pro organické kationty (OCT)

Metformin je substrátem pro oba transportéry OCT1 a OCT2.

Souběžné podávání metforminu s

• inhibitory OCT1 (jako je verapamil) může snížit účinnost metforminu.
• induktory OCT1 (jako je rifampicin) může zvýšit gastrointestinální absorpci a účinnost metforminu.
• inhibitory OCT2 (jako je cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimethoprim, vandetanib, isavukonazol) může snížit renální vylučování metforminu, což povede ke zvýšení koncentrace metforminu v plazmě.
• inhibitory obou OCT1 a OCT2 (jako krizotinib, olaparib) může ovlivnit účinnost a renální eliminaci metforminu.

Opatrnost je proto doporučována, a to zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, kdy tyto léky jsou podávány současně s metforminem, protože koncentrace metforminu v plazmě se může zvýšit. Jestliže je potřebné, úprava dávky metforminu může být zvažována, jelikož inhibitory OCT/induktory mohou mít vliv na účinnost metforminu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nekontrolovaný diabetes během těhotenství (těhotenský nebo trvalý) je spojován se zvýšeným rizikem vrozených abnormalit a perinatální mortality.

Omezené množství údajů o použití metforminu u těhotných žen nenaznačuje zvýšené riziko vrozených abnormalit. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na těhotenství, embryonální nebo fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Kojení

Metformin je u lidí vylučován do mateřského mléka. Žádné nežádoucí účinky nebyly pozorovány u kojených novorozenců/dětí. Protože jsou však k dispozici pouze omezené údaje, kojení se během léčby metforminem nedoporučuje. Rozhodnutí zda přerušit kojení by mělo být provedeno při zvážení přínosu kojení a možného rizika nežádoucích účinků na dítě.

Fertilita

Fertilita samců nebo samiček potkanů nebyla metforminem ovlivněna při podávaných dávkách dosahujících 600 mg/kg/den, což je přibližně trojnásobek maximální doporučené denní dávky u člověka založené na porovnání plochy povrchu těla.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Monoterapie metforminem nevyvolává hypoglykemii, a proto nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Pacienti by však měli být upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud je metformin užíván v kombinaci s jinými antidiabetiky (např. deriváty sulfonylmočoviny, inzulin nebo meglitinidy).

4.8    Nežádoucí účinky

• V průběhu zahájení léčby jsou nejčastějšími nežádoucími účinky nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k jídlu, které ve většině případů spontánně ustoupí. Aby se zabránilo těmto nežádoucím účinkům, doporučuje se užívat metformin ve dvou nebo třech denních dávkách a zvyšovat dávky pomalu.

Při léčbě metforminem se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté > 1/10; časté > 1/100 až < 1/10; méně časté > 1/1 000 až < 1/100: vzácné > 1/10 000 až < 1/1 000: velmi vzácné < 1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Velmi vzácné:

• laktátová acidóza (viz bod 4.4.).
• Snížená absorpce vitaminu B12 a pokles jeho plasmatických hladin při dlouhodobém užívání metforminu. Je doporučeno zvážit tuto etiologii u pacientů s megaloblastickou anémií.

Časté:

• poruchy chuti.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Langerin 500 mg potahované tablety

Langerin 850 mg potahované tablety

Langerin 1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Langerin 500 mg potahované tablety:

Jedna potahovaná tableta obsahuje metformini hydrochloridum 500 mg (což odpovídá metforminum 390 mg).

Langerin 850 mg potahované tablety:

Jedna potahovaná tableta obsahuje metformini hydrochloridum 850 mg (což odpovídá metforminum 662,9 mg).

Langerin 1000 mg potahované tablety:

Jedna potahovaná tableta obsahuje metformini hydrochloridum 1000 mg (což odpovídá metforminum 780 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Langerin 500 mg potahované tablety: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 12 mm. Langerin 850 mg potahované tablety: bílé, oválné potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně a rozměrech 18×9 mm. Půlící rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

Langerin 1000 mg potahované tablety: bílé, oválné potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách a rozměrech 22 × 11 mm. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba diabetu mellitu 2. typu zvláště u pacientů s nadváhou tam, kde samotné dietní opatření a cvičení nestačí udržet přiměřenou glykemii.

• Dospělí: Přípravek Langerin může být užíván v monoterapii nebo v kombinaci s ostatními perorálními antidiabetiky nebo s inzulinem.
• Děti od 10 let věku a dospívající: Přípravek Langerin může být užíván v monoterapii nebo v kombinaci s inzulinem.

Bylo prokázáno snížení diabetických komplikací u dospělých pacientů s nadváhou a diabetes 2. typu léčených metforminem jako první volbou po selhání dietních opatření (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR> 90 ml/min)

Monoterapie a kombinace s jinými perorálními antidiabetiky

• Obvyklá úvodní dávka je 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu 2× nebo 3× denně podávaná v průběhu jídla či po jídle.
• Po 10 až 15 dnech by měla být dávka upravena podle stanovení koncentrace glukosy v krvi. Pomalé zvyšování dávky může zlepšit gastrointestinální snášenlivost.
• U pacientů užívajících vysoké dávky metformin-hydrochloridu (2 až 3 gramy denně) je možné nahradit 2 potahované 500mg tablety metformin-hydrochloridu 1 potahovanou 1 000mg tabletou. Maximální doporučená dávka metformin-hydrochloridu je 3 g denně, užívaná ve 3 dílčích dávkách.
• Pokud se zvažuje převedení z jiného perorálního antidiabetika, je třeba přerušit jeho užívání a zahájit léčbu metforminem v dávkách určených výše.

Kombinace s inzulinem

Pro dosažení lepší kontroly glykemie mohou být metformin a inzulin používány v kombinaci. Obvyklá počáteční dávka metformin-hydrochloridu je 500 mg nebo 850 mg 2 nebo 3× denně, zatímco dávkování inzulinu se upraví podle stanovení koncentrace glukosy v krvi.

Starší pacienti

Vzhledem k možnosti snížení renálních funkcí u starších pacientů má být dávkování metforminu podle renálních funkcí upraveno. Je nutné provádět pravidelné hodnocení renálních funkcí (viz ”Porucha funkce ledvin” níže a bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby přípravky s obsahem metforminu a následně minimálně každý rok. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy funkce ledvin a u starších pacientů má být renální funkce vyšetřována častěji, např. každých 3–6 měsíců.

Pediatrická populace

Monoterapie a kombinace s inzulinem

• Langerin mohou užívat děti od 10 let věku a dospívající.
• Obvyklá počáteční dávka je 1 tableta 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu jednou denně podávána během jídla nebo po jídle.
• Po 10 až 15 dnech by měla být dávka upravena podle stanovení koncentrace glukosy v krvi. Pomalé zvyšování dávky může zlepšit gastrointestinální snášenlivost. Maximální doporučovaná dávka metformin-hydrochloridu je 2 g denně, užívaná ve 2 nebo 3 dílčích dávkách.
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Jakýkoli typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza), diabetické prekóma.
• Závažné renální selhání (GFR < 30 ml/min) nebo renální dysfunkce.
• Akutní stavy s rizikem poruchy renálních funkcí, jako jsou:
• dehydratace
• závažná infekce
• šok
• Onemocnění, která mohou vyvolat tkáňovou hypoxii (zejména akutní nebo zhoršující se chronické onemocnění), jako jsou:
• dekompenzované srdeční selhání, respirační selhání
• nedávný infarkt myokardu
• šok
• Jaterní nedostatečnost, akutní otrava alkoholem, alkoholismus

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. K akumulaci metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím se pak zvyšuje riziko laktátové acidózy.

V případě dehydratace (závažný průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) má být metformin dočasně vysazen a doporučuje se kontakt se zdravotnickým odborníkem.

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou antihypertenziva, diuretika a NSAID), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno s opatrností. Další rizikové faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience, nedostatečně kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně jako souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz body 4.3 a 4.5).

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií následovanou kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit užívání metforminu a vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve (< 7,35), zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru a poměr laktát/pyruvát.

Renální funkce Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby a následně v pravidelných intervalech, viz bod 4.2. Metformin je kontraindikován u pacientů s GFR < 30 ml/min a má být dočasně vysazen při výskytu stavů, které mění renální funkci, viz bod 4.3.

Snížení funkce ledvin u starších pacientů je časté a asymptomatické.

Srdeční funkce

U pacientů se srdečním selháním je větší riziko hypoxie a poruchy funkce ledvin. Pacienti se stabilním chronickým srdečním selháním mohou užívat metformin pouze tehdy, jsou-li pravidelně monitorovány jejich srdeční a renální funkce.

U pacientů s akutním a nestabilním srdečním selháním je metformin kontraindikován (viz bod 4.3).

Podávání jódových kontrastních látek

Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní látkou s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Metformin má být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní, viz body 4.2 a 4.5.

Operace

Podávání přípravku Langerin musí být ukončeno během operace v celkové, spinální nebo epidurální anestézii. Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální výživy a za předpokladu, že renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno, že je stabilní.

Pediatrická populace

Před zahájením léčby metforminem by měla být diagnóza diabetu mellitu 2. typu potvrzena.

V kontrolovaných klinických studiích trvajících jeden rok nebyl prokázán žádný účinek metforminu na růst a pubertu, avšak nejsou k dispozici dlouhodobější údaje týkající se těchto specifických období. Proto je tedy doporučováno pečlivé sledování účinku metforminu na tyto parametry u dětí léčených metforminem, zvláště u dětí v prepubertě.

Děti ve věku 10–12 let

Do kontrolovaných klinických studií provedených u dětí a dospívajících bylo zařazeno pouze 15 jedinců ve věku 10–12 let. Ačkoli se účinnost a bezpečnost metforminu u těchto dětí nelišila od účinnosti a bezpečnosti u starších dětí a dospívajících, je doporučována zvláštní opatrnost při předepisování metforminu dětem ve věku mezi 10–12 lety.

Další upozornění

• Všichni pacienti by měli pokračovat v dietních opatřeních s pravidelným rozložením příjmu cukru v průběhu dne. Pacienti s nadváhou by měli pokračovat v dietě omezující příjem energie.
• Obvyklé laboratorní testy ke sledování diabetu by měly být pravidelně prováděny.
• Samotný metformin nevyvolává hypoglykemii, je však doporučována opatrnost při jeho používání v kombinaci s inzulinem nebo dalšími perorálními antibiabetiky (např. deriváty sulfonylmočoviny nebo meglitinidy).
• Dlouhodobá léčba metforminem souvisí s poklesem hladin vitaminu B12 v séru, což může způsobovat periferní neuropatii. Doporučuje se monitorovat hladinu vitaminu B12.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Soubežné použití se nedoporučuje

Alkohol

Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech hladovění, při malnutrici nebo poruše funkce jater.

Vyhněte se konzumaci alkoholu a léčivých přípravků obsahujících alkohol.

Jódové kontrastní látky

Metformin musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní, viz body 4.2 a 4.4.

Kombinace vyžadující opatrnost při použití

Léčivé přípravky ovlivňující funkci ledvin:

Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko laktátové acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, ACE inhibitory, antagonisté receptoru pro angiotenzin II a diuretika, zvláště kličková. Při zahájení nebo užívání takových přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé monitorování renální funkce.

Léčivé přípravky s vnitřní hyperglykemickou aktivitou (např. glukokortikoidy (systémové a lokální) a sympatomimetika):

Může být potřeba provádět častější stanovování koncentrace glukosy v krvi, zejména na začátku léčby.

• V případě nutnosti upravte dávkování metforminu během léčby s příslušným léčivým přípravkem a při jeho vysazení.

Transportéry pro organické kationty (OCT)

Metformin je substrátem pro oba transportéry OCT1 a OCT2.

Souběžné podávání metforminu s

• inhibitory OCT1 (jako je verapamil) může snížit účinnost metforminu.
• induktory OCT1 (jako je rifampicin) může zvýšit gastrointestinální absorpci a účinnost metforminu.
• inhibitory OCT2 (jako je cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimethoprim, vandetanib, isavukonazol) může snížit renální vylučování metforminu, což povede ke zvýšení koncentrace metforminu v plazmě.
• inhibitory obou OCT1 a OCT2 (jako krizotinib, olaparib) může ovlivnit účinnost a renální eliminaci metforminu.

Opatrnost je proto doporučována, a to zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, kdy tyto léky jsou podávány současně s metforminem, protože koncentrace metforminu v plazmě se může zvýšit. Jestliže je potřebné, úprava dávky metforminu může být zvažována, jelikož inhibitory OCT/induktory mohou mít vliv na účinnost metforminu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nekontrolovaný diabetes během těhotenství (těhotenský nebo trvalý) je spojován se zvýšeným rizikem vrozených abnormalit a perinatální mortality.

Omezené množství údajů o použití metforminu u těhotných žen nenaznačuje zvýšené riziko vrozených abnormalit. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na těhotenství, embryonální nebo fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

V období, kdy pacientka plánuje otěhotnět a během těhotenství, se nedoporučuje, aby byl diabetes léčen metforminem, ale pro udržení normálních hladin glykemie (jak jen je možné) by měl být používán inzulin, aby bylo sníženo riziko malformací plodu.

Kojení

Metformin je u lidí vylučován do mateřského mléka. Žádné nežádoucí účinky nebyly pozorovány u kojených novorozenců/dětí. Protože jsou však k dispozici pouze omezené údaje, kojení se během léčby metforminem nedoporučuje. Rozhodnutí zda přerušit kojení by mělo být provedeno při zvážení přínosu kojení a možného rizika nežádoucích účinků na dítě.

Fertilita

Fertilita samců nebo samiček potkanů nebyla metforminem ovlivněna při podávaných dávkách dosahujících 600 mg/kg/den, což je přibližně trojnásobek maximální doporučené denní dávky u člověka založené na porovnání plochy povrchu těla.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Monoterapie metforminem nevyvolává hypoglykemii, a proto nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Pacienti by však měli být upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud je metformin užíván v kombinaci s jinými antidiabetiky (např. deriváty sulfonylmočoviny, inzulin nebo meglitinidy).

4.8 Nežádoucí účinky

• V průběhu zahájení léčby jsou nejčastějšími nežádoucími účinky nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k jídlu, které ve většině případů spontánně ustoupí. Aby se zabránilo těmto nežádoucím účinkům, doporučuje se užívat metformin ve dvou nebo třech denních dávkách a zvyšovat dávky pomalu.

Při léčbě metforminem se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté > 1/10; časté > 1/100 až < 1/10; méně časté > 1/1 000 až < 1/100: vzácné > 1/10 000 až < 1/1 000: velmi vzácné < 1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti.

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi vzácné:

• laktátová acidóza (viz bod 4.4.).
• Snížená absorpce vitaminu B12 a pokles jeho plasmatických hladin při dlouhodobém užívání metforminu. Je doporučeno zvážit tuto etiologii u pacientů s megaloblastickou anémií.

Poruchy nervového systému

Časté:

• poruchy chuti.

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

gastrointestinální poruchy, jako jsou nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k jídlu. Tyto nežádoucí účinky se nejčastěji objevují v průběhu zahájení léčby a ve většině případů spontánně ustoupí. Aby se zabránilo těmto obtížím, doporučuje se užívat metformin ve dvou nebo třech denních dávkách během jídla nebo po jídle. Pomalé zvyšování dávky může též zlepšit gastrointestinální snášenlivost.

Velmi vzácné:

• jednotlivé případy abnormalit jaterních funkčních testů nebo hepatitidy, které se upravují po vysazení metforminu.

Velmi vzácné:

• kožní reakce, jako jsou erytém, svědění (pruritus) a kopřivka.

• V publikovaných a postmarketingových datech a v kontrolovaných klinických studiích u limitované pediatrické populace ve věku 10–16 let léčené po dobu 1 roku byl zaznamenaný výskyt nežádoucích účinků podobný, co se týká povahy a závažnosti, jako u dospělých pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky:

4.9 Předávkování

Ani při dávkách až do 85 g metformin-hydrochloridu nebyla pozorována hypoglykemie; nicméně za těchto okolností se vyskytla laktátová acidóza. Výrazné předávkování metforminem nebo současný výskyt rizikových faktorů může vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza je naléhavý zdravotní stav vyžadující lékařskou péči a musí být léčen v nemocnici. Nejúčinnější metodou je odstranění laktátu a metforminu pomocí hemodialýzy.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky snižující hladinu glukosy v krvi, kromě inzulinu; biguanidy

ATC kód: A10BA02

Mechanismus účinku

Metformin je biguanid s antihypergly­kemickými účinky snižující jak bazální, tak postprandiální hladinu glukosy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulinu a nevyvolává tudíž hypoglykemii.

Metformin může působit třemi mechanismy:

• 1. snížením tvorby glukosy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy,

• 2. ve svalu zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením vychytávání a utilizace periferní glukosy,

• 3. zpomalením absorpce glukosy ze střeva.

Metformin stimuluje syntézu glykogenu v buňkách působením na glykogensyntházu. Metformin zvyšuje transportní kapacitu všech typů glukosových membránových přenašečů (GLUT) známých k dnešnímu dni.

Farmakodynamické účinky

V klinických studiích bylo užití metfominu spojeno buď se stabilní tělesnou hmotností, nebo s mírným poklesem tělesné hmotnosti.

U lidí má metformin příznivý vliv na lipidový metabolismus, a to nezávisle na účinku na glykemii. V kontrolovaných, střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích bylo prokázáno, že metformin v terapeutických dávkách snižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů.

Klinická účinnost

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) prokázala dlouhodobý přínos intenzivní kontroly hladiny glukosy v krvi u dospělých pacientů s diabetem typu 2.

Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání samotné diety prokázala:

• významné snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem ve skupině užívající metformin (29,8 příhod/1 000 pa­cientů za rok) oproti skupině léčené samotnou dietou (43,3 příhod/1 000 pa­cientů za rok), p=0,0023, a oproti kombinovaným skupinám léčeným deriváty sulfonylmočoviny a inzulinem v monoterapii (40,1 příhod/1 000 pa­cientů za rok), p=0,0034;
• významné snížení absolutního rizika mortality související s diabetem: metformin 7,5 příhod/1 000 pa­cientů za rok, samotná dieta 12,7 příhod/1 000 pa­cientů za rok, p=0,017;
• významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1 000 pa­cientů za rok oproti skupině léčené samotnou dietou 20,6 příhod/1 000 pa­cientů za rok (p=0,011) a oproti kombinovaným skupinám léčeným deriváty sulfonylmočoviny a inzulinem
• významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 000 pa­cientů za rok, samotná dieta 18 příhod/1 000 pa­cientů za rok (p=0,01).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podání perorální dávky metformin-hydrochloridu v tabletě je maximální plazmatické koncentrace (C max ) dosaženo přibližně za 2,5 hodiny (tmax). Absolutní biologická dostupnost 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu v tabletách je u zdravých dobrovolníků přibližně 50–60%. Po perorálním podání činila neabsorbovaná část vyloučená stolicí 20–30 %.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární. V doporučených dávkách metforminu a při doporučeném dávkovacím schématu je dosaženo ustálených plazmatických koncentrací za 24–48 hodin a hodnoty jsou obvykle nižší než 1 ^g/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesahovala maximální plazmatická koncentrace metforminu (Cmax) 5 ^g/ml, a to ani při maximálních dávkách. Jídlo snižuje rozsah absorpce metforminu a mírně ji zpomaluje. Po perorálním podání dávky 850 mg v tabletě bylo pozorováno 40% snížení maximální plazmatické koncentrace, 25% snížení AUC (plocha pod křivkou) a prodloužení času nutného k dosažení maximální plazmatické koncentrace o 35 minut. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Distribuce

Vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelná. Část metforminu vstupuje do erytrocytů. Maximální hladina v krvi je nižší než maximální plazmatická hladina a obě se objevují přibližně ve stejnou dobu. Červené krvinky nejpravděpodobněji představují sekundární distribuční kompartment. Průměrný distribuční objem (Vd) se pohybuje v rozmezí 63–276 litrů.

Biotransformace

Metformin je vylučován v nezměněné formě močí. U člověka nebyly nalezeny žádné metabolity.

Eliminace

Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, z čehož lze usoudit, že metformin je vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání dávky činí zdánlivý terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny.

Při poškozené funkci ledvin je renální clearance snížena úměrně clearance kreatininu. Eliminační poločas je proto prodloužen, což vede ke zvýšeným hladinám metforminu v plazmě.

Charakteristiky u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce ledvin

Dostupné údaje týkající se pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin jsou vzácné a v této podskupině nelze spolehlivě určit systémovou expozici metforminu na rozdíl od subjektů s normálními renálními funkcemi. Proto je třeba přizpůsobit dávkování s přihlédnutím ke klinické účinnosti/sná­šenlivosti (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Studie s podáním jedné dávky: po podání jednotlivé dávky 500 mg metformin-hydrochloridu pediatrickým pacientům byl prokázán podobný farmakokinetický profil jako u zdravých dospělých.

Studie s opakovanou dávkou: data jsou omezena pouze jednou studií. Po opakovaném podávání dávky 500 mg dvakrát denně po dobu 7 dní došlo u pediatrických pacientů ke snížení maximální plazmatické koncentrace (Cmax) o 33 % a snížení systémového vystavení (AUC0-t) o 40 % ve srovnání s dospělými diabetiky, kteří užívali opakovanou dávku 500 mg dvakrát denně po dobu 14 dní. Jelikož je dávka titrována individuálně na základě kontroly glykemie, je klinický význam omezený.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií bezpečnosti, farmakologie, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Povidon K30 (E1201)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Kukuřičný škrob

Magnesium-stearát (E572)

Potahová vrstva tablety:

Makrogol 6 000

Potahová soustava Sepifilm 752 bílá obsahující:

Hypromelosa (E464)

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Makrogol-2 000-stearát (E431)

Oxid titaničitý (E171)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

5 let

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Obal: PVC/PE/PVDC/Al blistr, krabička.

Velikost balení: 30, 60 a 90 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.   DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, a. s., Einsteinova 24, 851 01 Bratislava, Slovenská republika

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Langerin 500 mg: 18/023/12-C

Langerin 850 mg: 18/024/12-C

Langerin 1000 mg: 18/025/12-C

9.   

Datum první registrace: 11. 1. 2012

Datum posledního prodloužení registrace: 23. 1. 2018

Další informace o léčivu LANGERIN

Jak se LANGERIN podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 90

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Zentiva a.s., Bratislava
E-mail: zentiva.cz@zentiva.cz
Telefon: +420267 241 111