VONCENTO - Souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Voncento 250 IU FVIII/600 IU VWF (5 ml rozpouštědlo) prášek a rozpouštědlo pro injekční/infuzní roztok

Voncento 500 IU FVIII/1200 IU VWF (10 ml rozpouštědlo) prášek a rozpouštědlo pro injekční/infuzní roztok

Voncento 500 IU FVIII/1200 IU VWF (5 ml rozpouštědlo) prášek a rozpouštědlo pro injekční/infuzní roztok

Voncento 1000 IU FVIII/2400 IU VWF (10 ml rozpouštědlo) prášek a rozpouštědlo pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Voncento 250 IU FVIII/600 IU VWF prášek a rozpouštědlo pro injekční/infuzní roztok Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje nominálně:

• factor VIII coagulationis humanus 250 IU* (lidský koagulační faktor VIII** (FVIII)) - factor von Willebrand humanus 600 IU*** (lidský von Willebrandův faktor** (VWF)) Po rekonstituci v 5 ml vody pro injekci roztok obsahuje 50 IU/ml FVIII a 120 IU/ml VWF.

Voncento 500 IU FVIII/1200 IU VWF prášek a rozpouštědlo pro injekční/infuzní roztok Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje nominálně:

• factor VIII coagulationis humanus 500 IU* (lidský koagulační faktor VIII** (FVIII)) - factor von Willebrand humanus 1200 IU*** (lidský von Willebrandův faktor** (VWF)) Po rekonstituci v 10 ml vody pro injekci roztok obsahuje 50 IU/ml FVIII a 120 IU/ml VWF.

Voncento 500 IU FVIII/1200 IU VWF prášek a rozpouštědlo pro injekční/infuzní roztok Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje nominálně:

• factor VIII coagulationis humanus 500 IU* (lidský koagulační faktor VIII** (FVIII)) - factor von Willebrand humanus 1200 IU*** (lidský von Willebrandův faktor** (VWF)) Po rekonstituci v 5 ml vody pro injekci roztok obsahuje 100 IU/ml FVIII a 240 IU/ml VWF.

Voncento 1000 IU FVIII/2400 IU VWF prášek a rozpouštědlo pro injekční/infuzní roztok Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje nominálně:

• factor VIII coagulationis humanus 1000 IU* (lidský koagulační faktor VIII** (FVIII)) - factor von Willebrand humanus 2400 IU*** (lidský von Willebrandův faktor** (VWF)) Po rekonstituci v 10 ml vody pro injekci roztok obsahuje 100 IU/ml FVIII a 240 IU/ml VWF.

Pomocná látka se známým účinkem:

Přípravek Voncento obsahuje přibližně 128,2 mmol/l (2,95 mg/ml) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

_________________________________________

* Účinnost FVIII (IU) je stanovena chromogenní metodou podle Evropského lékopisu the European Pharmacopoeia chromogenic assay. Specifická aktivita FVIII přípravku Voncento, před přidáním stabilizátorů, je přibližně 70 IU FVIII/mg proteinu.

** vyrobeno z plazmy lidských dárců

*** VWF aktivita se stanovuje pomocí stadardu WHO pro VWF. Specifická aktivita VWF přípravku Voncento, před přidáním stabilizátorů, je přibližně 100 IU VWF/mg proteinu.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční/infuzní roztok.

Bílý prášek a čiré, bezbarvé rozpouštědlo pro injekční/infuzní roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Voncento lze použít pro všechny věkové skupiny.

von Willebrandova choroba (VWD)

Profylaxe a léčba hemoragie nebo krvácení během chirurgických zákroků u pacientů trpících VWD v případech, kdy je léčba samotným desmopresinem (DDAVP) neúčinná nebo kontraindikovaná.

Hemofilie A (vrozený deficit FVIII)

Profylaxe a léčba krvácení u pacientů trpících hemofilií A.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba VWD a hemofilie A se má provádět pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou poruch hemostázy.

Rozhodnutí o využití přípravku u domácí léčby při krvácení u pacientů s VWD a s hemofilií A má být provedeno ošetřujícím lékařem, který zajistí odpovídající vyškolení v podávání přípravku a toto podávání kontroluje v pravidelných intervalech.

Poměr mezi FVIII:C a VWF:RCo v injekční lahvičce je přibližně 1:2,4.

Monitorování léčby

Během léčby se doporučuje náležitá kontrola hladin FVIII kvůli stanovení dávky, která má být podávaná, a frekvenci opakovaných infuzí. U jednotlivých pacientů může být odpověď na léčbu faktorem VIII rozdílná, v závislosti na odlišných hladinách in vivo recovery a různém biologickém poločasu. V případě velkých chirurgických zákroků je nezbytný přesný monitoring substituční terapie prostřednictvím koagulační analýzy (aktivity plazmatického FVIII).

Dávkování

von Willebrandova choroba

Je důležité výpočem stanovit dávku na základě specifikovaného počtu IU VWF:RCo. 1 IU/kg VWF:RCo obvykle zvýší hladinu VWF:RCo v oběhu o 0,02 IU/ml (2 %).

Je třeba dosáhnout hladiny VWF:RCo > 0,6 IU/ml (60 %) a hladiny FVIII:C > 0,4 IU/ml (40 %).

Požadovaná léčba

K dosažení hemostázy se obyčejně doporučuje 40 - 80 IU/kg von Willebrandova faktoru (VWF:RCo), což odpovídá 20 - 40 IU FVIII:C/kg tělesné hmotnosti (BW).

Úvodní dávka 80 IU/kg VWF:RCo může být potřebná zejména u pacientů s VWD typu 3, kde k udržení adekvátních hladin mohou být nutné vyšší dávky než v případě jiných typů VWD. Prevence krvácení během chirurgického zákroku

K prevenci masivního krvácení během nebo po chirurgickém zákroku se má přípravek začít podávat 1 – 2 hodiny před chirurgickým zákrokem.

Příslušná dávka se má podávat opakovaně každých 12 – 24 hodin. Dávka a trvání léčby závisí na klinickém stavu pacienta, na typu a závažnosti krvácení a na hladinách VWF:RCo a FVIII:C.

Při používání přípravku s VWF obsahujícího FVIII si má být ošetřující lékař vědom toho, že pokračování v léčbě může zapříčinit nadměrný vzestup hladin FVIII:C. Po 24 – 48 hodinách léčby se má zvážit snížení dávek a/nebo prodloužení intervalu mezi dávkami nebo použití přípravku s VWF obsahující nízkou hladinu FVIII, aby se zabránilo nadměrnému vzestupu hladiny FVIII:C (viz bod 5.2).

Profylaktická léčba

Při dlouhodobé profylaxi u pacientů s VWD má být zvažována dávka 25-40 IU VWF:RCo/kg tělesné hmotnosti při frekvenci 1-3 krát týdně. U pacientů s gastrointestinálním krvácení nebo menoragií mohou být nezbytné kratší intervaly nebo vyšší dávky. Dávka a trvání léčby bude záviset na klinickém stavu pacienta, jakož i plazmatických hladinách VWF:RCo a FVIII:C.

Pediatrická populace s VWD

Léčba krvácení

U pediatrických pacientů se obvykle doporučuje pro léčbu krvácení 40 až 80 IU/kg von Willebrandova faktoru (VWF:RCo), odpovídající 20 až 40 IU FVIII:C/kg tělesné hmotnosti (BW).

Profylaktická léčba

Pacienti ve věku 12 až 18 roků: Dávkování je založeno na stejných pokynech jako pro dospělé. Pacienti ve věku <12 let: Na základě výsledků z klinické studie s pediatrickými pacienty do 12 let, ve které bylo prokázáno, že mají nižší expozici VWF, má být uvažováno profylaktické rozmezí dávek 40 - 80 IU VWF:RCo/kg tělesné hmotnosti 1 až 3x týdně. (viz bod 5.2).

Dávka a trvání léčby bude záviset na klinickém stavu pacienta, jakož i plazmatických hladinách VWF:RCo a FVIII:C.

Hemofilie A

Je důležité výpočem stanovit dávku na základě specifikovaného počtu IU FVIII:C. Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti deficitu faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Počet podávaných jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units – IU), které jsou stanovené oproti současnému standardu WHO pro léčivé přípravky obsahující koncentrát faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (vzhledem k normální lidské plazmě) nebo přednostně v mezinárodních jednotkách (vzhledem k mezinárodnímu standardu pro faktor VIII v plazmě).

1 IU aktivity faktoru VIII odpovídá množství faktoru VIII v 1 ml normální lidské plazmy.

Požadovaná léčba

Výpočet požadované dávky faktoru VIII vychází z empirického předpokladu, že podání 1 mezinárodní jednotky (IU) faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti zvýší plazmatickou aktivitu faktoru VIII v plazmě

o přibližně 2 % normální aktivity (in vivo recovery 2 IU/dl). Požadovaná dávka se stanoví podle následujícího vzorce:

Požadovaný počet jednotek = tělesná hmotnost [kg] x požadovaný vzestup faktoru VIII [% nebo IU/dl] x 0,5

Množství, které se má podat, a frekvence podávání mají vždy směřovat ke klinické účinnosti v individuálních případech.

V případě následujících hemoragických příhod nemá aktivita faktoru VIII během daného období klesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka může posloužit jako návod pro stanovení dávky v případech krvácení a při chirurgických výkonech:

Profylaktická léčba

V případě dlouhodobé profylaxe u pacientů s těžkou formou hemofilie A se obyčejně doporučuje dávka 20 až 40 IU faktoru VIII na kilogram tělesné hmotnosti v intervalech 2 až 3 dní. V některých případech, zejména u mladších pacientů, může být nutný kratší interval mezi dávkami nebo vyšší dávky.

Pediatrická populace s hemofilií A

Dávkování u hemofilie A u dětí a dospívajících ve věku ˂ 18 let je založeno na tělesné hmotnosti, a proto pro něj platí stejná doporučení jako u dospělých. V některých případech je nezbytný kratší interval dávek nebo vyšší dávky. Frekvence podávání má být v každém jednotlivém případě vždy zaměřená na klinickou účinnost.

V současné době dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8 a 5.2.

Starší pacienti

U starších pacientů není potřebná žádná úprava dávek.

Způsob podání

Intravenózní podání.

Pokyny k rekonstituci léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6. Rekonstituovaný přípravek se podává pomalu intravenózně injekcí/infuzí rychlostí příjemnou pro pacienta. Rychlost podávání injekce nebo infuze nemá přesáhnout 6 ml za minutu. Pacienta je nutno sledovat, zda nemá bezprostřední reakci. Jestliže se vyskytne jakákoli reakce v souvislosti s podávaním přípravku Voncento, musí se podle klinického stavu pacienta rychlost podávání přípravku snížit nebo podávání zastavit (viz rovněž bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Důrazně se doporučuje zaznamenat název a číslo šarže při každém podání přípravku Voncento pacientovi, aby se udržel záznam o propojení mezi pacientem a šarží léčivého přípravku.

Hypersenzitivita

Jsou možné hypersenzitivní reakce alergického typu. Pokud se objeví příznaky hypersenzitivity, pacienti mají být poučeni, aby okamžitě přerušili používání léčivého přípravku a kontaktovali svého lékaře. Pacienti mají být informováni o prvních známkách hypersenzitivních reakcí jako je kopřivka, generalizovaná vyrážka, pocit tísně na hrudi, sípot, hypotenze a anafylaxe. V případě šoku je nutné dodržovat všeobecné lékařské postupy pro léčbu šoku.

Virová bezpečnost

Ke standardním opatřením k prevenci infekcí, které jsou následkem používání přípravků vyrobených z lidské krve nebo plazmy, patří výběr dárců, kontrola jednotlivých odběrů a plazmatických poolů zaměřená na specifické markery infekce a provedení efektivních výrobních kroků k inaktivaci/odstranění virů. Navzdory těmto opatřením není možné úplně vyloučit možnost přenosu infekčních agens, pokud podávané přípravky pocházejí z lidské krve nebo plazmy. Toto platí i pro neznámé nebo nové viry a další patogeny.

Tato opatření se považují za účinná pro obalené viry, jako jsou virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV) a virus hepatitidy C (HCV) a neobalený virus hepatitidy A (HAV).

Provedená opatření mohou mít jen omezenou účinnost proti neobaleným virům, jako je parvovirus B19.

Infekce způsobená parvovirem B19 může být závažná u těhotných žen (infekce plodu) a jedinců s imunodeficiencí nebo zvýšenou erytropoézou (např. hemolytická anemie).

U pacientů, kteří pravidelně/opakovaně dostávají přípravky s faktorem VIII/VWF vyrobené z lidské plazmy, je třeba zvážit možnosti vhodného očkování (hepatitida A a B).

von Willebrandova choroba

Existuje riziko vzniku trombóz zejména u pacientů se známými klinickými nebo laboratorními rizikovými faktory. Rizikoví pacienti musí být proto sledováni kvůli zachycení prvních příznaků trombózy. Mají být provedena profylaktická opatření proti venózním trombózám v souladu s aktuálními doporučeními.

Při léčbě přípravkem s VWF obsahujícím FVIII má mít ošetřující lékař na paměti, že pokračování v léčbě může zapříčinit nadměrný vzestup FVIII:C. U pacientů, kteří dostávají přípravek s VWF obsahující FVIII, musí být sledovány hladiny FVIII:C v plazmě kvůli tomu, aby nebyly hladiny FVIII:C v plazmě dlouhodobě vysoké, což by mohlo zvýšit riziko výskytu trombóz, a současně je potřebné zvážit zavedení protitrombotických opatření (viz též bod 5.2).

U pacientů s VWD, zejména typu 3, se mohou vytvořit neutralizační protilátky (inhibitory) proti VWF. Jestliže se nedaří dosáhnout očekávanou hladinu aktivity VWF:RCo v plazmě nebo jestliže krvácení není kontrolované vhodnou dávkou, je potřebné uskutečnit odpovídající analýzu kvůli stanovení přítomnosti inhibitoru VWF. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru může být terapie nejen neúčinná, ale může vést i k anafylaktoidní reakci a je třeba uvažovat o jiných možnostech léčby.

Hemofilie A

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 50 dnů expozice, ale pokračuje po celý život, i když je riziko méně časté.

Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru představují menší riziko nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Léčba takových pacientů má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o pacienty s hemofilií a inhibitory faktoru VIII.

Kardiovaskulární příhody

U pacientů s existujícími kardiovaskulárními rizikovými faktory může substituční terapie s FVIII zvýšit kardiovaskulární riziko.

Komplikace související s katetrem

Jestliže je třeba použít zařízení pro centrální žilní přístup (CVAD), je třeba zvážit riziko vzniku komplikací souvisejících s CVAD, včetně lokálních infekcí, bakteriemie a trombózy v místě vstupu katetru.

Obsah sodíku

Balení s 250 IU FVIII/600 IU VWF (5 ml rozpouštědla) a 500 IU FVIII/1200 IU VWF (5 ml rozpouštědla):

obsahuje až 14,75 mg (0,64 mmol) sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,74 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Balení s 500 IU FVIII/1200 IU VWF (10 ml rozpouštědla) a 1000 IU FVIII/2400 IU VWF (10 ml rozpouštědla):

obsahuje až 29,50 mg (1,28 mmol) sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 1,48 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Pediatrická populace

Uvedená upozornění a opatření se vztahují jak na dospělé tak na pediatrické pacienty.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly studovány žádné interakce VWF a FVIII s jinými léčivými přípravky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

S přípravkem Voncento se neprováděly reprodukční studie na zvířatech.

von Willebrandova choroba

Zkušenosti s léčbou těhotných nebo kojících žen nejsou k dispozici. Přípravek Voncento má být podáván těhotným nebo kojícím ženám s deficitem VWF pouze tehdy, pokud je jasně indikován, přičemž je nutno brát v úvahu, že porod představuje zvýšené riziko krvácivých příhod u těchto pacientek.

Hemofilie A

Vzhledem ke vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou dostupné zkušenosti týkající se léčby během těhotenství a v období kojení. Proto má být přípravek Voncento používán během těhotenství a v období kojení pouze tehdy, pokud je jasně indikován.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné údaje týkající se fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Voncento nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Následující nežádoucí účinky se mohou vyskytnout během léčby přípravkem Voncento: hypersenzitivita nebo alergické reakce, tromboembolické příhody, pyrexie, bolest hlavy, dysgeuzie a abnormální hladiny testů jaterních funkcí. Navíc se mohou u pacientů vyvinout inhibitory FVIII a VWF.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka uvedená níže je podle klasifikace orgánových systémů MedDRA.

Frekvence byly hodnoceny podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 1 / 10000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

* Nežádoucí účinky hodnocené ve vztahu k podávání přípravku Voncento.

**Frekvence vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti“ *** Zaznamenané v postmarketingovém sledování, nebyly pozorovány v klinických studiích

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypersenzitivita (alergické reakce)

Hypersenzitivita nebo alergické reakce (které mohou zahrnovat angioedém, pálení a bolest v místě infuze, zimnici, zarudnutí, generalizovanou kopřivku, bolest hlavy, vyrážku, hypotenzi, letargii, nauzeu, neklid, tachykardii, tíseň na hrudi (včetně bolesti na hrudi a hrudního diskomfortu), bolest zad, parestezie, zvracení, sípot), byly pozorovány a mohou se v některých případech rozvinout do závažné anafylaxe (včetně šoku).

Inhibice FVIII

K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni faktorem VIII, včetně přípravku Voncento. Pokud se takové inhibitory objeví, může se tento stav projevit jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum.

Inhibice VWF

U pacientů s VWD, zejména typu 3, se mohou vytvořit neutralizační protilátky (inhibitory) proti VWF. Jestliže takové inhibitory vzniknou, tento stav se projeví jako nedostatečná klinická odpověď.Tyto protilátky jsou precipitační a může dojít současně k anafylaktické reakci. Proto pacienti, u kterých se vyskytla anafylaktická reakce, mají být vyšetřeni na přítomnost inhibitorů. Ve všech těchto případech se doporučuje vyhledat specializované pracoviště k léčbě hemofilie.

Tromboembolické příhody

U pacientů s VWD existuje riziko vzniku tromboembolických příhod, zejména u pacientů se známými klinickými nebo laboratorními rizikovými faktory.

Pacientům, kterým se podávají přípravky s VWF obsahující FVIII se může výrazně zvýšit hladina FVIII:C v plazmě, čímž se zvyšuje riziko tromboembolických příhod (viz též bod 4.4).

Informace o bezpečnosti s ohledem na přenosná agens viz též bod 4.4.

Pediatrická populace

Očekává se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí budou stejné jako u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pět případů předávkování bylo hlášeno z klinických studií. Žádné nežádoucí účinky nebyly spojené s těmito hlášeními.

Riziko trombózy nelze v případě vysokého předávkování vyloučit, zejména u pacientů s VWD.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragikum: koagulační faktory, von Willebrandův faktor a koagulační faktor VIII v kombinaci.

ATC kód: B02BD06

von Willebrandova choroba

Exogenně podávaný VWF vyrobený z lidské plazmy působí stejně jako endogenní VWF.

Podávání VWF umožňuje korekci hemostatických abnormalit, které se projevují u pacientů s deficitem VWF (VWD) na dvou úrovních:

• VWF obnovuje adhezi trombocytů na cévní subendotel v místě poranění cévy (protože váže cévní subendotel a membránu trombocytů) a zprostředkuje primární hemostázu, což se projeví zkrácením krvácení. Tento účinek nastupuje okamžitě a je známé, že ve velké míře závisí na úrovni polymerace proteinu.

• VWF způsobuje opožděnou korekci souvisejícího deficitu FVIII. Při intravenózním podání se

  VWF váže na endogenní FVIII (který je pacientem normálně produkován) a prostřednictvím stabilizace tohoto faktoru zabraňuje jeho rychlé degradaci.

  Z tohoto důvodu podávání čistého VWF (přípravek s VWF s nízkou hladinou FVIII) sekundárně obnovuje hladinu FVIII:C na normální úroveň po první infuzi s mírným opožděním. − Podávání přípravku s VWF obsahujícího FVIII:C obnovuje normální hladinu FVIII:C okamžitě po první infuzi.

Hemofilie A

Exogenně podávaný FVIII vyrobený z lidské plazmy se chová stejně jako endogenní FVIII.

Komplex FVIII/VWF se skládá ze dvou molekul (FVIII a VWF) s odlišnými fyziologickými funkcemi.

Po podání pacientovi s hemofilií se FVIII váže na VWF v krevním oběhu pacienta. Aktivovaný FVIII působí jako kofaktor aktivovaného faktoru IX, který urychluje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X přeměňuje protrombin na trombin. Trombin potom přeměňuje fibrinogen na fibrin a umožňuje tvorbu krevní sraženiny. Hemofilie A je dědičná porucha koagulace krve vázaná na pohlaví, která vzniká v důsledku snížené hladiny FVIII a jejím následkem je těžké krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, či už spontánním nebo v důsledku náhodného poranění nebo chirurgického výkonu. Substituční terapií se hladina FVIII zvyšuje, což dočasně upravuje deficienci faktoru a také snižuje tendenci ke krvácení.

Je třeba poznamenat, že roční výskyt krvácení (ABR) není porovnatelný mezi různými koncentráty faktorů ani mezi různými klinickými studiemi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

von Willebrandova choroba

Farmakokinetické vlastnosti přípravku Voncento byly hodnoceny u pacientů s VWD ve stavu, kdy nedocházelo ke krvácení.

Na základě farmakokinetické studie s 12 pacienty ≥12 let s VWD, byly pozorovány následující farmakokinetické charakteristiky pro VWF:RCo, VWF:Ag, VWF:CB a FVIII:C:

AUC = plocha pod křivkou, C_max = maximální plazmatická koncentrace; C_min = minimální koncentrace v plazmě; IU = mezinárodní jednotka; MRT = střední rezidenční čas, N = počet subjektů, t_max = doba maximální koncentrace; V_ss = distribuční objem v ustáleném stavu, VWF:Ag = von Willebrandův faktor: antigen, VWF:CB = von Willebrandův faktor: vazba kolagenu, VWF:RCo = von Willebrandův faktor: ristocetin kofaktor, FVIII:C = faktor VIII: koagulant.

Relativní obsah HMW (vysoké molekulové hmotnosti) VWF multimerů v přípravku Voncento je v průměru 86 % ve srovnání s normální lidskou plasmou (NHP).

Hemofilie A

Farmakokinetické vlastnosti přípravku Voncento byly hodnocené u pacientů s hemofilií A ve stavu, kdy nedocházelo ke krvácení.

Na základě farmakokinetické studie s 16 pacienty ≥ 12 let věku s hemofilií A byly pozorovány následující farmakokinetické charakteristiky pro FVIII:C:

AUC = plocha pod křivkou, C_max = maximální plazmatická koncentrace; C_min = minimální koncentrace v plazmě; IU = mezinárodní jednotka; MRT = střední rezidenční čas, N = počet subjektů, t_max = doba maximální koncentrace; Vss = distribuční objem v ustáleném stavu; FVIII:C = faktor VIII:koagulant.

Pediatrická populace

von Willebrandova choroba

Farmakokinetické údaje u pacientů s von Willebrandovou chorobou jsou velmi podobné těm, které pozorovány u dospělé populace.

PK z jedné dávky 80 IU VWF: RCo/kg tělesné hmotnosti byla hodnocena u pediatrických pacientů mladších než 12 let s těžkým VWD (viz tabulka níže). Následující infuze, maximální koncentrace vWF markerů (VWF: RCo, VWF:Ag a VWF:CB) a FVIII:C bylo dosaženo okamžitě s průměrným IR 0,012 - 0,016 (IU/ml)/(IU/kg) pro VWF markery a 0,018-0,020 (IU/ml)/(IU/kg) pro FVIII:C. Medián eliminace t1/2 VWF markerů byla mezi 10,00 a 13,48 hodin vzhledem k tomu, že FVIII:C měl delší t1/2 mezi 11,40 a 19,54 h vzhledem k plató efektu, který může představovat čistý vliv na snížení hladiny exogenního FVIII, v kombinaci s rostoucí endogenní úrovní FVIII. PK parametry z opakovaného PK vyhodnocení byly podobné těm z původního PK. Expozice přípravkem Voncento a dispozice byly srovnatelné mezi subjekty <6 let věku a 6-12 let.

Základní nastavení počátečních PK parametrů VWF a FVIII:C u subjektů <6 (N = 9) a 6-12 let starých (N = 5).

AUC = plocha pod křivkou; C_max = maximální plazmatická koncentrace; IU = mezinárodní jednotka; MRT = střední rezidenční čas; N = počet subjektů; t_max = doba k dosažení maximální koncentrace; V_ss = distribuční objem v ustáleném stavu; VWF:Ag = von Willebrandův faktor: antigen; VWF:CB = von Willebrandův faktor: vazba kolagenu; VWF:RCo = von Willebrandův faktor: ristocetin kofaktor, FVIII:C = faktor VIII: koagulant.

Hemofilie A

PK u jedné dávky 50 IU FVIII / kg tělesné hmotnosti byla hodnocena u 31 pediatrických pacientů mladších 12 let s hemofilií A (viz tabulka níže). Maximální koncentrace FVIII:C byla dosažena bezprostředně po aplikaci s mediánem IR přibližně 0,016 (IU/ml)/(IU/kg) pro FVIII:C. Medián eliminace t_1/2 FVIII:C byl přibližně 10 h. PK parametry opakovaného vyhodnocení PK byly podobné těm z původní PK. Expozice přípravku Voncento a dispozice byly srovnatelné mezi <6letými a 6- až 12letými jedinci.

Základní nastavení počátečních parametrů PK FVIII:C u subjektů <6 (N = 15) a 6-12 let (N = 16)

AUC = plocha pod křivkou; C_max = maximální plazmatická koncentrace; C_min = minimální plazmatická koncentrace; IU = mezinárodní jednotka; MRT = střední rezidenční čas; N = počet subjektů; t_max = doba k dosažení maximální koncentrace; V_ss = distribuční objem v ustáleném stavu; FVIII:C = Faktor VIII: koagulant

5.3 Predklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Voncento obsahuje léčivé látky FVIII a VWF, které jsou získané z lidské plazmy, a působí jako endogenní složky plazmy. Předklinické studie s opakovaným podáváním dávek (chronická toxicita, kancerogenita a mutagenita) se z důvodu vzniku protilátek, které se tvoří po podání heterologní lidské bílkoviny, nemohly provést na konvenčních živočišných modelech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek

Chlorid vápenatý

Lidský albumin

Chlorid sodný

Natrium-citrát

Sacharóza

Trometamol

Rozpouštědlo

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky, ředícími roztoky a rozpouštědly s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.1.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 8 hodin při pokojové teplotě (do 25 °C). Z mikrobiologického hlediska, má být přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Chraňte před mrazem. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Voncento 250 IU FVIII/600 IU VWF prášek a rozpouštědlo pro injekční/infuzní roztok Prášek (250 IU/600 IU) v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (pryž) diskem (plast) a víčkem (hliník).

5 ml rozpouštědla v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (pryž) diskem (plast) a víčkem (hliník).

Jedno balení obsahuje:

1 injekční lahvičku s práškem

1 injekční lahvičku s 5 ml vody pro injekci

l přepouštěcí adaptér s filtrem 20/20

Jedna vnitřní krabička obsahuje:

1 injekční stříkačku 10 ml k jednorázovému použití

1 venepunkční set

2 tampony s alkoholem

1 nesterilní náplast

Voncento 500 IU FVIII/1200 IU VWF prášek a rozpouštědlo pro injekční/infuzní roztok Prášek (500 IU/1200 IU) v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (pryž) diskem (plast) a víčkem (hliník).

10 ml rozpouštědla v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (pryž) diskem (plast) a víčkem (hliník).

Jedno balení obsahuje:

1 injekční lahvičku s práškem

1 injekční lahvičku s 10 ml vody pro injekci

l přepouštěcí adaptér s filtrem 20/20

Jedna vnitřní krabička obsahuje:

1 injekční stříkačku 10 ml k jednorázovému použití

1 venepunkční set

2 tampony s alkoholem

1 nesterilní náplast

Voncento 500 IU FVIII/1200 IU VWF prášek a rozpouštědlo pro injekční/infuzní roztok Prášek (500 IU/1200 IU) v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (pryž) diskem (plast) a víčkem (hliník).

5 ml rozpouštědla v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (pryž) diskem (plast) a víčkem (hliník).

Jedno balení obsahuje:

1 injekční lahvičku s práškem

1 injekční lahvičku s 5 ml vody pro injekci

l přepouštěcí adaptér s filtrem 20/20

Jedna vnitřní krabička obsahuje:

1 injekční stříkačku 10 ml k jednorázovému použití

1 venepunkční set

2 tampony s alkoholem

1 nesterilní náplast

Voncento 1000 IU FVIII/2400 IU VWF prášek a rozpouštědlo pro injekční/infuzní roztok Prášek (1000 IU/2400 IU) v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (pryž) diskem (plast) a víčkem (hliník).

10 ml rozpouštědla v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (pryž) diskem (plast) a víčkem (hliník).

Jedno balení obsahuje:

1 injekční lahvičku s práškem

1 injekční lahvičku s 10 ml vody pro injekci

l přepouštěcí adaptér s filtrem 20/20

Jedna vnitřní krabička obsahuje:

1 injekční stříkačku 10 ml k jednorázovému použití

1 venepunkční set

2 tampony s alkoholem

1 nesterilní náplast

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všeobecné pokyny

Roztok má být čirý nebo slabě opalizující. Po filtraci/natažení (viz dále) se rekonstituovaný přípravek před aplikací vizuálně zkontroluje, zda neobsahuje částice nebo nezměnil zbarvení. Nepoužívejte viditelně zakalené roztoky nebo roztoky, které po filtraci ještě obsahují vločky nebo částice. Rekonstituce a natažení roztoku se musí provádět za aseptických podmínek.

Rekonstituce

Ohřejte rozpouštědlo na pokojovou teplotu. Před otevřením balení Mix2Vial odstraňte ochranné víčko z injekční lahvičky s práškem a rozpouštědlem, zátky očistěte antiseptickým roztokem a nechte oschnout.

Natažení a podání

K injekci přípravku Voncento je nutné používat pouze dodávanou aplikační soupravu, protože v důsledku adsorpce lidského koagulačního faktoru VIII na vnitřní povrch některého injekčního/infuzního zařízení by mohlo dojít k selhání léčby.

V případě, že je požadováno velké množství přípravku Voncento, je možné spojit obsah několika lahviček přípravku Voncento pomocí komerčně dostupné infuzní sady (např. injekční pumpy pro intravenózní aplikaci léčivých přípravků). Nicméně v těchto případech se již rekonstituovaný roztok Voncento nesmí dále ředit.

Roztok podávejte pomalu intravenózně (viz bod 4.2). Ubezpečte se, že do naplněné injekční stříkačky nepronikla krev.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Strasse 76

35041 Marburg

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/857/001

EU/1/13/857/002

EU/1/13/857/003

EU/1/13/857/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. srpna 2013

Datum posledního prodloužení registrace: 26. dubna 2018

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.