1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Wilate 500, 500 IU VWF/500 IU FVIII, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Wilate 1000, 1000 IU VWF/1000 IU FVIII, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Přípravek Wilate je vyroben z plazmy lidských dárců a je dodáván jako prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok obsahující nominálně 500 IU/1000 IU Factor von Willebrand humanus (VWF) a Factor VIII coagulationis humanus v jedné injekční lahvičce.

Po rozpuštění v 5 ml/10 ml vody pro injekci s 0,1% polysorbátu 80 přípravek obsahuje přibližně 100 IU/ml lidského von Willebrandova faktoru.

Specifická aktivita Wilate je > 67 IU VWF:RCo/mg proteinu.

Síla VWF (IU) je měřena podle aktivity ristocetin kofaktoru (VWF:RCo) porovnáním s Mezinárodním standardem pro koncentráty von Willebrandova faktoru (WHO).

Po rozpuštění v 5 ml/10 ml vody pro injekci s 0,1% polysorbátu 80 přípravek obsahuje přibližně 100 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII.

Síla FVIII (IU) je určena použitím chromogenního testu dle Evropského lékopisu. Specifická aktivita Wilate je > 67 IU FVIII:C/mg proteinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Lyofilizovaný bílý nebo světle žlutý prášek, nebo drobivá hmota.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    

Von Willebrandova choroba (VWD)

Prevence a léčba krvácivých stavů nebo krvácení při operacích u von Willebrandovy choroby, jestliže léčba samotným desmopresinem (DDAVP) je neúčinná nebo kontraindikována.

Hemofilie A

Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII).

4.2    

Léčba by měla být pod dozorem lékaře, který má zkušenosti s léčbou koagulačních poruch. Přípravek je určen k jednorázovému použití a měl by být podán celý obsah lahvičky. Pokud jakékoliv množství zbyde, mělo by být zlikvidováno v souladu s místními předpisy.

Von Willebrandova choroba (VWD)

Poměr mezi VWF:RCo a FVIII:C je 1:1. Obecně, podání 1 IU/kg tělesné hmotnosti VWF:RCo a FVIII:C zvýší plazmatickou hladinu o 1,5 – 2 % normální aktivity u každého z těchto proteinů. Většinou je k dosažení adekvátní hemostázy nutné podání 20 – 50 IU Wilate/kg tělesné hmotnosti. Toto množství zvýší VWF:RCo a FVIII:C u pacientů přibližně o 30 – 100 %.

Může být zapotřebí počáteční dávka Wilate 50 – 80 IU/kg tělesné hmotnosti, obzvláště u pacientů s typem 3 VWD, kde je k udržení adekvátních plazmatických hladin zapotřebí vyšší dávky, než u jiných typů VWD.

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení použití přípravku Wilate u dětí mladších 6 let.

Prevence krvácení v případech chirurgického zákroku nebo vážného traumatu:

K prevenci krvácení v případě chirurgického zákroku by Wilate měl být podán 1–2 hodiny před chirurgickým zákrokem. Mělo by být dosaženo hladiny > 60 IU/dl (> 60%) VWF:RCo a > 40 IU/dl (> 40%) FVIII:C.

Odpovídající dávka by měla být znovu podávána každých 12 – 24 hodin léčby. Dávka a délka trvání léčby závisí na klinickém stavu pacienta, na typu a závažnosti krvácení a na hladinách obou faktorů VWF:RCo a FVIII:C.

U pacientů léčených přípravky VWF s obsahem FVIII by měla být monitorována hladina FVIII:C, protože její trvalé nadměrné zvýšení může zvyšovat riziko trombotické příhody, zejména u pacientů se známými klinickými nebo laboratorními rizikovými faktory. V případě, že jsou zjištěny nadměrné hladiny FVIII:C, je třeba zvážit snížení dávek a/nebo prodloužení intervalů mezi jednotlivými dávkami nebo použití VWF přípravku s nižším obsahem FVIII.

Profylaxe:

Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s VWD by mělo být podáváno 20 – 40 IU/kg tělesné hmotnosti 2 nebo 3 krát týdně. V některých případech, zejména u pacientů s gastrointes­tinálním krvácením, mohou být nutné vyšší dávky.

Hemofilie A

Dávka a délka trvání substituční léčby závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Množství podaných jednotek FVIII je vyjádřeno v Mezinárodních jednotkách (IU), které jsou vztaženy k současnému standardu WHO pro přípravky s FVIII. Aktivita FVIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (vzhledem k normální lidské plazmě) nebo v IU (vzhledem k Mezinárodnímu standardu pro FVIII v plazmě).

Jedna IU aktivity faktoru VIII se rovná množství faktoru VIII v 1 ml normální lidské plazmy.

Léčba dle potřeby:

Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU FVIII:C/kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 1,5 – 2 % normální aktivity. Potřebná dávka se určuje podle následujícího vzorce:

Požadované množství IU = tělesná hmotnost (kg) x žádaný vzestup FVIII (%) (IU/dl) x 0,5 IU/kg

Dávka a četnost podávání by měly být vždy vztaženy ke klinické účinnosti v individuálním případě. V případě následujících krvácivých příhod by v daném období neměla poklesnout aktivita faktoru VIII:C pod danou hodnotu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl) Následující tabulka může být použita jako vodítko pro stanovení dávky při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Léčebné schéma pro krvácivé příhody a chirurgické operace

Profylaxe:

Na dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A by měla být podávaná dávka Wilate 20 – 40 IU na kg tělesné hmotnosti v intervalech 2 – 3 dnů. V některých případech, zvláště u mladších pacientů, může být nutné podávat přípravek v kratších intervalech nebo ve vyšších dávkách.

Kontinuální infuze:

Před chirurgickým zákrokem by měla být provedena farmakokinetická analýza, aby mohlo být odhadnuto clearance. Počáteční rychlost infuze je možné vypočítat následovně:

Po počátečních 24 hodinách kontinuální infuze by mělo být clearance počítáno každý den znovu za použití rovnice s naměřenou ustálenou hladinou a známou rychlostí infuze.

V průběhu léčby se doporučuje patřičné sledování hladin FVIII:C, aby bylo možné upravovat dávku, která má být podána a frekvenci opakovaných infuzí.

Zvláště v případě větších chirurgických zákroků je nepostradatelné přesné monitorování substituční léčby pomocí koagulační analýzy (FVIII:C). Odpověď na podání faktoru FVIII se

3 / 13

může u jednotlivých pacientů lišit, mohou dosahovat různých hodnot recovery a různé mohou být i poločasy.

Pediatrická populace

Neexistují dostatečné údaje pro doporučení užití Wilate u dětí s hemofilií A mladších 6 let.

Intravenózní podání

Rychlost injekce nebo infuze by neměla překročit 2 – 3 ml za minutu.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3    

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    

Stejně jako u infuzí jiných intravenózních přípravků obsahujících deriváty plazmatických bílkovin jsou možné reakce z přecitlivělosti alergického typu. Pacienti musí být důkladně monitorováni a musí u nich být pečlivě sledovány jakékoliv příznaky alergické reakce během infuze.

Pacienti by měli být informováni o všech časných příznacích reakcí z přecitlivělosti, včetně vyrážky, generalizované kopřivky, pocitu tíhy na prsou, sípotu, hypotenze a anafylaxe. Objeví-li se alergické příznaky, pacienti by měli okamžitě přerušit podávání přípravku a kontaktovat svého lékaře.

V případě šoku má být léčba vedena podle současných standardních lékařských postupů pro léčbu šoku.

Standardní opatření zabraňující přenosu infekce v souvislosti s používáním léčivých přípravků vyrobených z lidské krve nebo plazmy zahrnují výběr dárců, testování jednotlivých odběrů krve a plazmatických poolů na specifické infekční markery a zařazení účinných výrobních kroků, při nichž jsou viry inaktivovány nebo odstraněny. Přesto nemůže být při podávání léků vyráběných z lidské krve nebo plazmy zcela vyloučena možnost přenosu infekce. To platí i pro jakékoli neznámé nebo vznikající viry a jiné patogeny.

Přijatá opatření jsou považována za účinná u obalených virů, jako například virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV) a virus hepatitidy C (HCV), a u neobaleného viru hepatitidy A. Omezený účinek mají tato opatření u neobalených virů, jako je parvovirus B19.

Infekce parvovirem B19 může být velmi závažná u těhotných žen (fetální infekce) a u imunodefici­entních jedinců nebo jedinců se zvýšenou erytropoézou (například hemolytická anemie).

Při každé aplikaci přípravku Wilate se důrazně doporučuje zaznamenat název a číslo šarže přípravku, aby bylo možné zpětně přiřadit k pacientovi číslo použité šarže.

U pacientů, kteří pravidelně nebo opakovaně dostávají přípravky s VWF/FVIII vyrobeným z lidské plazmy, je třeba zvážit vhodné očkování (hepatitida A a B).

Von Willebrandova choroba (VWD)

Při použití VWF přípravku obsahujícího FVIII by si ošetřující lékař měl být vědom toho, že kontinuální léčba může mít za následek silný vzestup FVIII:C. U pacientů, kteří dostávají VWF přípravky obsahující FVIII by měly být sledovány hladiny FVIII:C v plazmě, aby se zamezilo nadměrným hladinám FVIII:C, které mohou zvýšit riziko trombotických příhod.

Existuje riziko výskytu trombotických příhod při podávání VWF přípravků obsahující FVIII, zvláště u pacientů se známými klinickými nebo laboratorními rizikovými faktory. Z tohoto důvodu musí být rizikoví pacienti monitorováni na výskyt časných příznaků trombózy. Měla by být zahájena profylaxe proti žilní tromboembolii dle aktuálně platných doporučení.

U pacientů s VWD, zvláště 3. typu, se mohou vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti VWF. Pokud nedojde k očekávanému vzestupu aktivity VWF:RCo v plazmě, nebo pokud není krvácení zvládnuto odpovídající dávkou, je třeba provést vyšetření na přítomnost inhibitorů VWF. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru může být léčba neúčinná a je třeba zvážit jiné léčebné možnosti. Léčba takovýchto pacientů by měla být vedena lékaři, kteří mají zkušenost s péčí o pacienty s hemostatickými poruchami.

Hemofilie A

Hypersenzitivita

Hypersenzitivní reakce alergického typu jsou u přípravku Wilate možné. Tento přípravek obsahuje stopová množství lidských proteinů jiných než FVIII. Objeví-li se příznaky hypersenzitivity, mají být pacienti informováni, aby neprodleně přerušili užívání léčivého přípravku a vyhledali svého ošetřujícího lékaře. Pacienti mají být informováni o časných známkách hypersenzitivních reakcí, včetně vyrážky, celkové kopřivky, tlaku na hrudi, sípání, hypotenze a anafylaxe.

V případě šoku je třeba zahájit standardní lékařské postupy pro léčbu šoku.

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice.

Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů (nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, zda se u nich inhibitory znovu neobjeví.

Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII.

U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii a inhibitory faktoru VIII.

Tento léčivý přípravek obsahuje až 2,55 mmol (nebo 58,7 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce 500 IU VWF a FVIII a až 5,1 mmol (nebo 117,3 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce 1000 IU VWF a FVIII. To je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

4.5    

Nejsou známy žádné interakce s jinými léčivými přípravky.

4.6    

S VWF/FVIII nebyly provedeny reprodukční studie na zvířatech.

Von Willebrandova choroba (VWD)

Zkušenosti s léčbou žen během těhotenství nebo kojení nejsou k dispozici.

Wilate by se měl u žen s deficitem VWF během těhotenství nebo kojení používat pouze tehdy, je-li to nezbytně nutné a mělo by se vzít v úvahu, že porod u těchto pacientek zvyšuje riziko krvácivých příhod.

Hemofilie A

Vzhledem ke vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou k dispozici zkušenosti s léčbou během těhotenství nebo kojení. Proto by se Wilate měl během těhotenství nebo kojení používat pouze tehdy, je-li to nezbytně nutné.

4.7    

Přípravek Wilate nemá žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8    

4.9

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Wilate 500, 500 IU VWF/500 IU FVIII, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Wilate 1000, 1000 IU VWF/1000 IU FVIII, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Přípravek Wilate je vyroben z plazmy lidských dárců a je dodáván jako prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok obsahující nominálně 500 IU/1000 IU Factor von Willebrand humanus (VWF) a Factor VIII coagulationis humanus v jedné injekční lahvičce.

Po rozpuštění v 5 ml/10 ml vody pro injekci s 0,1% polysorbátu 80 přípravek obsahuje přibližně 100 IU/ml lidského von Willebrandova faktoru.

Specifická aktivita Wilate je > 67 IU VWF:RCo/mg proteinu.

Síla VWF (IU) je měřena podle aktivity ristocetin kofaktoru (VWF:RCo) porovnáním s Mezinárodním standardem pro koncentráty von Willebrandova faktoru (WHO).

Po rozpuštění v 5 ml/10 ml vody pro injekci s 0,1% polysorbátu 80 přípravek obsahuje přibližně 100 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII.

Síla FVIII (IU) je určena použitím chromogenního testu dle Evropského lékopisu. Specifická aktivita Wilate je > 67 IU FVIII:C/mg proteinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Lyofilizovaný bílý nebo světle žlutý prášek, nebo drobivá hmota.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Von Willebrandova choroba (VWD)

Prevence a léčba krvácivých stavů nebo krvácení při operacích u von Willebrandovy choroby, jestliže léčba samotným desmopresinem (DDAVP) je neúčinná nebo kontraindikována.

Hemofilie A

Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII).

4.2

Léčba by měla být pod dozorem lékaře, který má zkušenosti s léčbou koagulačních poruch. Přípravek je určen k jednorázovému použití a měl by být podán celý obsah lahvičky. Pokud jakékoliv množství zbyde, mělo by být zlikvidováno v souladu s místními předpisy.

Von Willebrandova choroba (VWD)

Poměr mezi VWF:RCo a FVIII:C je 1:1. Obecně, podání 1 IU/kg tělesné hmotnosti VWF:RCo a FVIII:C zvýší plazmatickou hladinu o 1,5 – 2 % normální aktivity u každého z těchto proteinů. Většinou je k dosažení adekvátní hemostázy nutné podání 20 – 50 IU Wilate/kg tělesné hmotnosti. Toto množství zvýší VWF:RCo a FVIII:C u pacientů přibližně o 30 – 100 %.

Může být zapotřebí počáteční dávka Wilate 50 – 80 IU/kg tělesné hmotnosti, obzvláště u pacientů s typem 3 VWD, kde je k udržení adekvátních plazmatických hladin zapotřebí vyšší dávky, než u jiných typů VWD.

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení použití přípravku Wilate u dětí mladších 6 let.

Prevence krvácení v případech chirurgického zákroku nebo vážného traumatu:

K prevenci krvácení v případě chirurgického zákroku by Wilate měl být podán 1–2 hodiny před chirurgickým zákrokem. Mělo by být dosaženo hladiny > 60 IU/dl (> 60%) VWF:RCo a > 40 IU/dl (> 40%) FVIII:C.

Odpovídající dávka by měla být znovu podávána každých 12 – 24 hodin léčby. Dávka a délka trvání léčby závisí na klinickém stavu pacienta, na typu a závažnosti krvácení a na hladinách obou faktorů VWF:RCo a FVIII:C.

U pacientů léčených přípravky VWF s obsahem FVIII by měla být monitorována hladina FVIII:C, protože její trvalé nadměrné zvýšení může zvyšovat riziko trombotické příhody, zejména u pacientů se známými klinickými nebo laboratorními rizikovými faktory. V případě, že jsou zjištěny nadměrné hladiny FVIII:C, je třeba zvážit snížení dávek a/nebo prodloužení intervalů mezi jednotlivými dávkami nebo použití VWF přípravku s nižším obsahem FVIII.

Profylaxe:

Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s VWD by mělo být podáváno 20 – 40 IU/kg tělesné hmotnosti 2 nebo 3 krát týdně. V některých případech, zejména u pacientů s gastrointes­tinálním krvácením, mohou být nutné vyšší dávky.

Hemofilie A

Dávka a délka trvání substituční léčby závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Množství podaných jednotek FVIII je vyjádřeno v Mezinárodních jednotkách (IU), které jsou vztaženy k současnému standardu WHO pro přípravky s FVIII. Aktivita FVIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (vzhledem k normální lidské plazmě) nebo v IU (vzhledem k Mezinárodnímu standardu pro FVIII v plazmě).

Jedna IU aktivity faktoru VIII se rovná množství faktoru VIII v 1 ml normální lidské plazmy.

Léčba dle potřeby:

Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU FVIII:C/kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 1,5 – 2 % normální aktivity. Potřebná dávka se určuje podle následujícího vzorce:

Požadované množství IU = tělesná hmotnost (kg) x žádaný vzestup FVIII (%) (IU/dl) x 0,5 IU/kg

Dávka a četnost podávání by měly být vždy vztaženy ke klinické účinnosti v individuálním případě. V případě následujících krvácivých příhod by v daném období neměla poklesnout aktivita faktoru VIII:C pod danou hodnotu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl) Následující tabulka může být použita jako vodítko pro stanovení dávky při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Léčebné schéma pro krvácivé příhody a chirurgické operace

Profylaxe:

Na dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A by měla být podávaná dávka Wilate 20 – 40 IU na kg tělesné hmotnosti v intervalech 2 – 3 dnů. V některých případech, zvláště u mladších pacientů, může být nutné podávat přípravek v kratších intervalech nebo ve vyšších dávkách.

Kontinuální infuze:

Před chirurgickým zákrokem by měla být provedena farmakokinetická analýza, aby mohlo být odhadnuto clearance. Počáteční rychlost infuze je možné vypočítat následovně:

Rychlost infuze (IU/kg/h) = clearance (ml/kg/h) x požadovaná ustálená hladina (IU/ml)

Po počátečních 24 hodinách kontinuální infuze by mělo být clearance počítáno každý den znovu za použití rovnice s naměřenou ustálenou hladinou a známou rychlostí infuze.

V průběhu léčby se doporučuje patřičné sledování hladin FVIII:C, aby bylo možné upravovat dávku, která má být podána a frekvenci opakovaných infuzí.

Zvláště v případě větších chirurgických zákroků je nepostradatelné přesné monitorování substituční léčby pomocí koagulační analýzy (FVIII:C). Odpověď na podání faktoru FVIII se

3 / 13

může u jednotlivých pacientů lišit, mohou dosahovat různých hodnot recovery a různé mohou být i poločasy.

Pediatrická populace

Neexistují dostatečné údaje pro doporučení užití Wilate u dětí s hemofilií A mladších 6 let.

Způsob podání

Intravenózní podání

Rychlost injekce nebo infuze by neměla překročit 2 – 3 ml za minutu.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Stejně jako u infuzí jiných intravenózních přípravků obsahujících deriváty plazmatických bílkovin jsou možné reakce z přecitlivělosti alergického typu. Pacienti musí být důkladně monitorováni a musí u nich být pečlivě sledovány jakékoliv příznaky alergické reakce během infuze.

Pacienti by měli být informováni o všech časných příznacích reakcí z přecitlivělosti, včetně vyrážky, generalizované kopřivky, pocitu tíhy na prsou, sípotu, hypotenze a anafylaxe. Objeví-li se alergické příznaky, pacienti by měli okamžitě přerušit podávání přípravku a kontaktovat svého lékaře.

V případě šoku má být léčba vedena podle současných standardních lékařských postupů pro léčbu šoku.

Standardní opatření zabraňující přenosu infekce v souvislosti s používáním léčivých přípravků vyrobených z lidské krve nebo plazmy zahrnují výběr dárců, testování jednotlivých odběrů krve a plazmatických poolů na specifické infekční markery a zařazení účinných výrobních kroků, při nichž jsou viry inaktivovány nebo odstraněny. Přesto nemůže být při podávání léků vyráběných z lidské krve nebo plazmy zcela vyloučena možnost přenosu infekce. To platí i pro jakékoli neznámé nebo vznikající viry a jiné patogeny.

Přijatá opatření jsou považována za účinná u obalených virů, jako například virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV) a virus hepatitidy C (HCV), a u neobaleného viru hepatitidy A. Omezený účinek mají tato opatření u neobalených virů, jako je parvovirus B19.

Infekce parvovirem B19 může být velmi závažná u těhotných žen (fetální infekce) a u imunodefici­entních jedinců nebo jedinců se zvýšenou erytropoézou (například hemolytická anemie).

Při každé aplikaci přípravku Wilate se důrazně doporučuje zaznamenat název a číslo šarže přípravku, aby bylo možné zpětně přiřadit k pacientovi číslo použité šarže.

U pacientů, kteří pravidelně nebo opakovaně dostávají přípravky s VWF/FVIII vyrobeným z lidské plazmy, je třeba zvážit vhodné očkování (hepatitida A a B).

Von Willebrandova choroba (VWD)

Při použití VWF přípravku obsahujícího FVIII by si ošetřující lékař měl být vědom toho, že kontinuální léčba může mít za následek silný vzestup FVIII:C. U pacientů, kteří dostávají VWF přípravky obsahující FVIII by měly být sledovány hladiny FVIII:C v plazmě, aby se zamezilo nadměrným hladinám FVIII:C, které mohou zvýšit riziko trombotických příhod.

Existuje riziko výskytu trombotických příhod při podávání VWF přípravků obsahující FVIII, zvláště u pacientů se známými klinickými nebo laboratorními rizikovými faktory. Z tohoto důvodu musí být rizikoví pacienti monitorováni na výskyt časných příznaků trombózy. Měla by být zahájena profylaxe proti žilní tromboembolii dle aktuálně platných doporučení.

U pacientů s VWD, zvláště 3. typu, se mohou vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti VWF. Pokud nedojde k očekávanému vzestupu aktivity VWF:RCo v plazmě, nebo pokud není krvácení zvládnuto odpovídající dávkou, je třeba provést vyšetření na přítomnost inhibitorů VWF. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru může být léčba neúčinná a je třeba zvážit jiné léčebné možnosti. Léčba takovýchto pacientů by měla být vedena lékaři, kteří mají zkušenost s péčí o pacienty s hemostatickými poruchami.

Hemofilie A

Hypersenzitivita

Hypersenzitivní reakce alergického typu jsou u přípravku Wilate možné. Tento přípravek obsahuje stopová množství lidských proteinů jiných než FVIII. Objeví-li se příznaky hypersenzitivity, mají být pacienti informováni, aby neprodleně přerušili užívání léčivého přípravku a vyhledali svého ošetřujícího lékaře. Pacienti mají být informováni o časných známkách hypersenzitivních reakcí, včetně vyrážky, celkové kopřivky, tlaku na hrudi, sípání, hypotenze a anafylaxe.

V případě šoku je třeba zahájit standardní lékařské postupy pro léčbu šoku.

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice.

Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů (nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, zda se u nich inhibitory znovu neobjeví.

Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII.

U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii a inhibitory faktoru VIII.

Tento léčivý přípravek obsahuje až 2,55 mmol (nebo 58,7 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce 500 IU VWF a FVIII a až 5,1 mmol (nebo 117,3 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce 1000 IU VWF a FVIII. To je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

4.5

Nejsou známy žádné interakce s jinými léčivými přípravky.

4.6

S VWF/FVIII nebyly provedeny reprodukční studie na zvířatech.

Von Willebrandova choroba (VWD)

Zkušenosti s léčbou žen během těhotenství nebo kojení nejsou k dispozici.

Wilate by se měl u žen s deficitem VWF během těhotenství nebo kojení používat pouze tehdy, je-li to nezbytně nutné a mělo by se vzít v úvahu, že porod u těchto pacientek zvyšuje riziko krvácivých příhod.

Hemofilie A

Vzhledem ke vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou k dispozici zkušenosti s léčbou během těhotenství nebo kojení. Proto by se Wilate měl během těhotenství nebo kojení používat pouze tehdy, je-li to nezbytně nutné.

4.7

Přípravek Wilate nemá žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8

Shrnutí bezpečnostního profilu

Hypersenzitivita nebo alergická reakce (která může zahrnovat angioedém, pálení a píchání v místě aplikace infúze, zimnici, zarudnutí kůže, generalizovanou kopřivku, bolesti hlavy, vyrážku, hypotenzi, apatii, nevolnost, neklid, tachykardii, pocit tíhy na prsou, mravenčení, zvracení, sípot) byly pozorovány vzácně a v některých případech mohou vyústit k vážné anafylaxi (včetně šoku). Ve vzácných případech byla pozorována horečka.

Von Willebrandova choroba (VWD)

U pacientů s VWD, zvláště typu 3, se mohou velmi vzácně vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti VWF. Jestliže se tyto inhibitory objeví, tento stav se projeví jako neadekvátní klinická odpověď organismu. Tyto protilátky se objevují spolu s anafylaktickými reakcemi. Z tohoto důvodu by u pacientů se sklonem k anafylaktické reakci měla být vyšetřena přítomnost inhibitoru.

Ve všech těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum.

Dosud nebyly hlášeny žádné případy výskytu inhibitoru proti von Willebrandovu faktoru z klinických studií nebo postmarketingových zkušeností s přípravkem Wilate.

Existuje riziko výskytu trombotických příhod, zvláště u pacientů se známými klinickými nebo laboratorními rizikovými faktory. Měla by být zahájena profylaxe proti žilní tromboembolii dle aktuálně platných doporučení.

U pacientů, kteří dostávají VWF přípravky obsahující FVIII, se při trvale zvýšené hladině FVIII:C v plazmě může zvýšit riziko trombotických příhod.

Hemofilie A

K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni faktorem VIII, včetně přípravku Wilate. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum.

Informace o bezpečnosti z hlediska přenosných agens viz bod 4.4.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Níže uvedená tabulka je vytvořena podle tříd orgánových systémů a preferovaných pojmů databáze MedDRA.

Frekvence výskytu se hodnotí podle následujícího pravidla: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http:/

4.9

Nebyly hlášeny žádné příznaky předávkování lidským VWF nebo FVIII. Tromboembolické příhody se mohou vyskytnout v případě většího předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Wilate 500, 500 IU VWF/500 IU FVIII, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Wilate 1000, 1000 IU VWF/1000 IU FVIII, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Přípravek Wilate je vyroben z plazmy lidských dárců a je dodáván jako prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok obsahující nominálně 500 IU/1000 IU Factor von Willebrand humanus (VWF) a Factor VIII coagulationis humanus v jedné injekční lahvičce.

Po rozpuštění v 5 ml/10 ml vody pro injekci s 0,1% polysorbátu 80 přípravek obsahuje přibližně 100 IU/ml lidského von Willebrandova faktoru.

Specifická aktivita Wilate je > 67 IU VWF:RCo/mg proteinu.

Síla VWF (IU) je měřena podle aktivity ristocetin kofaktoru (VWF:RCo) porovnáním s Mezinárodním standardem pro koncentráty von Willebrandova faktoru (WHO).

Po rozpuštění v 5 ml/10 ml vody pro injekci s 0,1% polysorbátu 80 přípravek obsahuje přibližně 100 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII.

Síla FVIII (IU) je určena použitím chromogenního testu dle Evropského lékopisu. Specifická aktivita Wilate je > 67 IU FVIII:C/mg proteinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Lyofilizovaný bílý nebo světle žlutý prášek, nebo drobivá hmota.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Von Willebrandova choroba (VWD)

Prevence a léčba krvácivých stavů nebo krvácení při operacích u von Willebrandovy choroby, jestliže léčba samotným desmopresinem (DDAVP) je neúčinná nebo kontraindikována.

Hemofilie A

Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII).

4.2

Léčba by měla být pod dozorem lékaře, který má zkušenosti s léčbou koagulačních poruch. Přípravek je určen k jednorázovému použití a měl by být podán celý obsah lahvičky. Pokud jakékoliv množství zbyde, mělo by být zlikvidováno v souladu s místními předpisy.

Von Willebrandova choroba (VWD)

Poměr mezi VWF:RCo a FVIII:C je 1:1. Obecně, podání 1 IU/kg tělesné hmotnosti VWF:RCo a FVIII:C zvýší plazmatickou hladinu o 1,5 – 2 % normální aktivity u každého z těchto proteinů. Většinou je k dosažení adekvátní hemostázy nutné podání 20 – 50 IU Wilate/kg tělesné hmotnosti. Toto množství zvýší VWF:RCo a FVIII:C u pacientů přibližně o 30 – 100 %.

Může být zapotřebí počáteční dávka Wilate 50 – 80 IU/kg tělesné hmotnosti, obzvláště u pacientů s typem 3 VWD, kde je k udržení adekvátních plazmatických hladin zapotřebí vyšší dávky, než u jiných typů VWD.

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení použití přípravku Wilate u dětí mladších 6 let.

Prevence krvácení v případech chirurgického zákroku nebo vážného traumatu:

K prevenci krvácení v případě chirurgického zákroku by Wilate měl být podán 1–2 hodiny před chirurgickým zákrokem. Mělo by být dosaženo hladiny > 60 IU/dl (> 60%) VWF:RCo a > 40 IU/dl (> 40%) FVIII:C.

Odpovídající dávka by měla být znovu podávána každých 12 – 24 hodin léčby. Dávka a délka trvání léčby závisí na klinickém stavu pacienta, na typu a závažnosti krvácení a na hladinách obou faktorů VWF:RCo a FVIII:C.

U pacientů léčených přípravky VWF s obsahem FVIII by měla být monitorována hladina FVIII:C, protože její trvalé nadměrné zvýšení může zvyšovat riziko trombotické příhody, zejména u pacientů se známými klinickými nebo laboratorními rizikovými faktory. V případě, že jsou zjištěny nadměrné hladiny FVIII:C, je třeba zvážit snížení dávek a/nebo prodloužení intervalů mezi jednotlivými dávkami nebo použití VWF přípravku s nižším obsahem FVIII.

Profylaxe:

Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s VWD by mělo být podáváno 20 – 40 IU/kg tělesné hmotnosti 2 nebo 3 krát týdně. V některých případech, zejména u pacientů s gastrointes­tinálním krvácením, mohou být nutné vyšší dávky.

Hemofilie A

Dávka a délka trvání substituční léčby závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Množství podaných jednotek FVIII je vyjádřeno v Mezinárodních jednotkách (IU), které jsou vztaženy k současnému standardu WHO pro přípravky s FVIII. Aktivita FVIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (vzhledem k normální lidské plazmě) nebo v IU (vzhledem k Mezinárodnímu standardu pro FVIII v plazmě).

Jedna IU aktivity faktoru VIII se rovná množství faktoru VIII v 1 ml normální lidské plazmy.

Léčba dle potřeby:

Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU FVIII:C/kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 1,5 – 2 % normální aktivity. Potřebná dávka se určuje podle následujícího vzorce:

Požadované množství IU = tělesná hmotnost (kg) x žádaný vzestup FVIII (%) (IU/dl) x 0,5 IU/kg

Dávka a četnost podávání by měly být vždy vztaženy ke klinické účinnosti v individuálním případě. V případě následujících krvácivých příhod by v daném období neměla poklesnout aktivita faktoru VIII:C pod danou hodnotu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl) Následující tabulka může být použita jako vodítko pro stanovení dávky při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Léčebné schéma pro krvácivé příhody a chirurgické operace

Profylaxe:

Na dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A by měla být podávaná dávka Wilate 20 – 40 IU na kg tělesné hmotnosti v intervalech 2 – 3 dnů. V některých případech, zvláště u mladších pacientů, může být nutné podávat přípravek v kratších intervalech nebo ve vyšších dávkách.

Kontinuální infuze:

Před chirurgickým zákrokem by měla být provedena farmakokinetická analýza, aby mohlo být odhadnuto clearance. Počáteční rychlost infuze je možné vypočítat následovně:

Rychlost infuze (IU/kg/h) = clearance (ml/kg/h) x požadovaná ustálená hladina (IU/ml)

Po počátečních 24 hodinách kontinuální infuze by mělo být clearance počítáno každý den znovu za použití rovnice s naměřenou ustálenou hladinou a známou rychlostí infuze.

V průběhu léčby se doporučuje patřičné sledování hladin FVIII:C, aby bylo možné upravovat dávku, která má být podána a frekvenci opakovaných infuzí.

Zvláště v případě větších chirurgických zákroků je nepostradatelné přesné monitorování substituční léčby pomocí koagulační analýzy (FVIII:C). Odpověď na podání faktoru FVIII se

3 / 13

může u jednotlivých pacientů lišit, mohou dosahovat různých hodnot recovery a různé mohou být i poločasy.

Pediatrická populace

Neexistují dostatečné údaje pro doporučení užití Wilate u dětí s hemofilií A mladších 6 let.

Způsob podání

Intravenózní podání

Rychlost injekce nebo infuze by neměla překročit 2 – 3 ml za minutu.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Stejně jako u infuzí jiných intravenózních přípravků obsahujících deriváty plazmatických bílkovin jsou možné reakce z přecitlivělosti alergického typu. Pacienti musí být důkladně monitorováni a musí u nich být pečlivě sledovány jakékoliv příznaky alergické reakce během infuze.

Pacienti by měli být informováni o všech časných příznacích reakcí z přecitlivělosti, včetně vyrážky, generalizované kopřivky, pocitu tíhy na prsou, sípotu, hypotenze a anafylaxe. Objeví-li se alergické příznaky, pacienti by měli okamžitě přerušit podávání přípravku a kontaktovat svého lékaře.

V případě šoku má být léčba vedena podle současných standardních lékařských postupů pro léčbu šoku.

Standardní opatření zabraňující přenosu infekce v souvislosti s používáním léčivých přípravků vyrobených z lidské krve nebo plazmy zahrnují výběr dárců, testování jednotlivých odběrů krve a plazmatických poolů na specifické infekční markery a zařazení účinných výrobních kroků, při nichž jsou viry inaktivovány nebo odstraněny. Přesto nemůže být při podávání léků vyráběných z lidské krve nebo plazmy zcela vyloučena možnost přenosu infekce. To platí i pro jakékoli neznámé nebo vznikající viry a jiné patogeny.

Přijatá opatření jsou považována za účinná u obalených virů, jako například virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV) a virus hepatitidy C (HCV), a u neobaleného viru hepatitidy A. Omezený účinek mají tato opatření u neobalených virů, jako je parvovirus B19.

Infekce parvovirem B19 může být velmi závažná u těhotných žen (fetální infekce) a u imunodefici­entních jedinců nebo jedinců se zvýšenou erytropoézou (například hemolytická anemie).

Při každé aplikaci přípravku Wilate se důrazně doporučuje zaznamenat název a číslo šarže přípravku, aby bylo možné zpětně přiřadit k pacientovi číslo použité šarže.

U pacientů, kteří pravidelně nebo opakovaně dostávají přípravky s VWF/FVIII vyrobeným z lidské plazmy, je třeba zvážit vhodné očkování (hepatitida A a B).

Von Willebrandova choroba (VWD)

Při použití VWF přípravku obsahujícího FVIII by si ošetřující lékař měl být vědom toho, že kontinuální léčba může mít za následek silný vzestup FVIII:C. U pacientů, kteří dostávají VWF přípravky obsahující FVIII by měly být sledovány hladiny FVIII:C v plazmě, aby se zamezilo nadměrným hladinám FVIII:C, které mohou zvýšit riziko trombotických příhod.

Existuje riziko výskytu trombotických příhod při podávání VWF přípravků obsahující FVIII, zvláště u pacientů se známými klinickými nebo laboratorními rizikovými faktory. Z tohoto důvodu musí být rizikoví pacienti monitorováni na výskyt časných příznaků trombózy. Měla by být zahájena profylaxe proti žilní tromboembolii dle aktuálně platných doporučení.

U pacientů s VWD, zvláště 3. typu, se mohou vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti VWF. Pokud nedojde k očekávanému vzestupu aktivity VWF:RCo v plazmě, nebo pokud není krvácení zvládnuto odpovídající dávkou, je třeba provést vyšetření na přítomnost inhibitorů VWF. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru může být léčba neúčinná a je třeba zvážit jiné léčebné možnosti. Léčba takovýchto pacientů by měla být vedena lékaři, kteří mají zkušenost s péčí o pacienty s hemostatickými poruchami.

Hemofilie A

Hypersenzitivita

Hypersenzitivní reakce alergického typu jsou u přípravku Wilate možné. Tento přípravek obsahuje stopová množství lidských proteinů jiných než FVIII. Objeví-li se příznaky hypersenzitivity, mají být pacienti informováni, aby neprodleně přerušili užívání léčivého přípravku a vyhledali svého ošetřujícího lékaře. Pacienti mají být informováni o časných známkách hypersenzitivních reakcí, včetně vyrážky, celkové kopřivky, tlaku na hrudi, sípání, hypotenze a anafylaxe.

V případě šoku je třeba zahájit standardní lékařské postupy pro léčbu šoku.

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice.

Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů (nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, zda se u nich inhibitory znovu neobjeví.

Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII.

U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii a inhibitory faktoru VIII.

Tento léčivý přípravek obsahuje až 2,55 mmol (nebo 58,7 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce 500 IU VWF a FVIII a až 5,1 mmol (nebo 117,3 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce 1000 IU VWF a FVIII. To je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

4.5

Nejsou známy žádné interakce s jinými léčivými přípravky.

4.6

S VWF/FVIII nebyly provedeny reprodukční studie na zvířatech.

Von Willebrandova choroba (VWD)

Zkušenosti s léčbou žen během těhotenství nebo kojení nejsou k dispozici.

Wilate by se měl u žen s deficitem VWF během těhotenství nebo kojení používat pouze tehdy, je-li to nezbytně nutné a mělo by se vzít v úvahu, že porod u těchto pacientek zvyšuje riziko krvácivých příhod.

Hemofilie A

Vzhledem ke vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou k dispozici zkušenosti s léčbou během těhotenství nebo kojení. Proto by se Wilate měl během těhotenství nebo kojení používat pouze tehdy, je-li to nezbytně nutné.

4.7

Přípravek Wilate nemá žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8

Shrnutí bezpečnostního profilu

Hypersenzitivita nebo alergická reakce (která může zahrnovat angioedém, pálení a píchání v místě aplikace infúze, zimnici, zarudnutí kůže, generalizovanou kopřivku, bolesti hlavy, vyrážku, hypotenzi, apatii, nevolnost, neklid, tachykardii, pocit tíhy na prsou, mravenčení, zvracení, sípot) byly pozorovány vzácně a v některých případech mohou vyústit k vážné anafylaxi (včetně šoku). Ve vzácných případech byla pozorována horečka.

Von Willebrandova choroba (VWD)

U pacientů s VWD, zvláště typu 3, se mohou velmi vzácně vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti VWF. Jestliže se tyto inhibitory objeví, tento stav se projeví jako neadekvátní klinická odpověď organismu. Tyto protilátky se objevují spolu s anafylaktickými reakcemi. Z tohoto důvodu by u pacientů se sklonem k anafylaktické reakci měla být vyšetřena přítomnost inhibitoru.

Ve všech těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum.

Dosud nebyly hlášeny žádné případy výskytu inhibitoru proti von Willebrandovu faktoru z klinických studií nebo postmarketingových zkušeností s přípravkem Wilate.

Existuje riziko výskytu trombotických příhod, zvláště u pacientů se známými klinickými nebo laboratorními rizikovými faktory. Měla by být zahájena profylaxe proti žilní tromboembolii dle aktuálně platných doporučení.

U pacientů, kteří dostávají VWF přípravky obsahující FVIII, se při trvale zvýšené hladině FVIII:C v plazmě může zvýšit riziko trombotických příhod.

Hemofilie A

K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni faktorem VIII, včetně přípravku Wilate. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum.

Informace o bezpečnosti z hlediska přenosných agens viz bod 4.4.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Níže uvedená tabulka je vytvořena podle tříd orgánových systémů a preferovaných pojmů databáze MedDRA.

Frekvence výskytu se hodnotí podle následujícího pravidla: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http:/

4.9

Nebyly hlášeny žádné příznaky předávkování lidským VWF nebo FVIII. Tromboembolické příhody se mohou vyskytnout v případě většího předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakoterapeutická skupina: antihemorhagika: krevní koagulační faktory, kombinace Von Willebrandova faktoru a koagulačního faktoru VIII

ATC kód: B02BD06

Von Willebrandova choroba (VWD)

VWF (z koncentrátu) je běžnou složkou lidské plazmy a chová se stejně jako endogenní VWF.

Podání VWF umožňuje korekci hemostatických abnormalit projevující se u pacientů, kteří trpí deficitem VWF (VWD) ve dvou úrovních:

• – VWF obnovuje adhezi destiček k cévnímu subendotelu v místě cévního poškození (tím, že se váže k cévnímu subendotelu a k membráně krevních destiček), čímž zajišťuje primární hemostázu projevující se zkrácením doby krvácení. Tento účinek se projeví okamžitě a je ve velké míře závislý na úrovni polymerace proteinu.

• – VWF způsobuje zpožděnou korekci asociovaného deficitu FVIII. Při intravenózním podání se VWF váže na endogenní FVIII (který je produkován normálně pacientem) a stabilizací tohoto faktoru zamezuje jeho rychlé degradaci.

Z tohoto důvodu, podání čistého VWF (přípravek obsahující VWF s nízkou hladinou FVIII) obnovuje hladinu FVIII:C na normál, a to jako sekundární účinek po první infuzi.

Podáním přípravku VWF obsahujícího FVIII se obnovuje hladina FVIII:C k normálu bezprostředně po první infuzi.

Kromě role ochranného proteinu faktoru VIII, zprostředkovává von Willebrandův faktor adhezi destiček na místě cévního poranění a hraje hlavní roli v agregaci destiček.

Hemofilie A

Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktor VIII a von Willebrandův faktor) s různými fyziologickými funkcemi. Po podání pacientovi s hemofilií se FVIII naváže na VWF v krevním oběhu pacienta.

Aktivovaný faktor VIII (FVIIIa) se chová jako kofaktor pro aktivovaný faktor IX (IXa) urychlující konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X (FXa). FXa přeměňuje protrombin na trombin. Trombin pak přeměňuje fibrinogen na fibrin a vytvoří se koagulum.

Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti, jejíž příčinou je snížená hladina FVIII:C a jejímž výsledkem je zvýšené krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, buď spontánní nebo jako výsledek poranění nebo chirurgického traumatu. Při substituční léčbě se plasmatická hladina faktoru VIII zvýší, tím dojde k přechodné úpravě deficitu faktoru a tím také k úpravě sklonu ke krvácení.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

5.3

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Wilate 500, 500 IU VWF/500 IU FVIII, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Wilate 1000, 1000 IU VWF/1000 IU FVIII, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Přípravek Wilate je vyroben z plazmy lidských dárců a je dodáván jako prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok obsahující nominálně 500 IU/1000 IU Factor von Willebrand humanus (VWF) a Factor VIII coagulationis humanus v jedné injekční lahvičce.

Po rozpuštění v 5 ml/10 ml vody pro injekci s 0,1% polysorbátu 80 přípravek obsahuje přibližně 100 IU/ml lidského von Willebrandova faktoru.

Specifická aktivita Wilate je > 67 IU VWF:RCo/mg proteinu.

Síla VWF (IU) je měřena podle aktivity ristocetin kofaktoru (VWF:RCo) porovnáním s Mezinárodním standardem pro koncentráty von Willebrandova faktoru (WHO).

Po rozpuštění v 5 ml/10 ml vody pro injekci s 0,1% polysorbátu 80 přípravek obsahuje přibližně 100 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII.

Síla FVIII (IU) je určena použitím chromogenního testu dle Evropského lékopisu. Specifická aktivita Wilate je > 67 IU FVIII:C/mg proteinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Lyofilizovaný bílý nebo světle žlutý prášek, nebo drobivá hmota.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Von Willebrandova choroba (VWD)

Prevence a léčba krvácivých stavů nebo krvácení při operacích u von Willebrandovy choroby, jestliže léčba samotným desmopresinem (DDAVP) je neúčinná nebo kontraindikována.

Hemofilie A

Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII).

4.2

Léčba by měla být pod dozorem lékaře, který má zkušenosti s léčbou koagulačních poruch. Přípravek je určen k jednorázovému použití a měl by být podán celý obsah lahvičky. Pokud jakékoliv množství zbyde, mělo by být zlikvidováno v souladu s místními předpisy.

Von Willebrandova choroba (VWD)

Poměr mezi VWF:RCo a FVIII:C je 1:1. Obecně, podání 1 IU/kg tělesné hmotnosti VWF:RCo a FVIII:C zvýší plazmatickou hladinu o 1,5 – 2 % normální aktivity u každého z těchto proteinů. Většinou je k dosažení adekvátní hemostázy nutné podání 20 – 50 IU Wilate/kg tělesné hmotnosti. Toto množství zvýší VWF:RCo a FVIII:C u pacientů přibližně o 30 – 100 %.

Může být zapotřebí počáteční dávka Wilate 50 – 80 IU/kg tělesné hmotnosti, obzvláště u pacientů s typem 3 VWD, kde je k udržení adekvátních plazmatických hladin zapotřebí vyšší dávky, než u jiných typů VWD.

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení použití přípravku Wilate u dětí mladších 6 let.

Prevence krvácení v případech chirurgického zákroku nebo vážného traumatu:

K prevenci krvácení v případě chirurgického zákroku by Wilate měl být podán 1–2 hodiny před chirurgickým zákrokem. Mělo by být dosaženo hladiny > 60 IU/dl (> 60%) VWF:RCo a > 40 IU/dl (> 40%) FVIII:C.

Odpovídající dávka by měla být znovu podávána každých 12 – 24 hodin léčby. Dávka a délka trvání léčby závisí na klinickém stavu pacienta, na typu a závažnosti krvácení a na hladinách obou faktorů VWF:RCo a FVIII:C.

U pacientů léčených přípravky VWF s obsahem FVIII by měla být monitorována hladina FVIII:C, protože její trvalé nadměrné zvýšení může zvyšovat riziko trombotické příhody, zejména u pacientů se známými klinickými nebo laboratorními rizikovými faktory. V případě, že jsou zjištěny nadměrné hladiny FVIII:C, je třeba zvážit snížení dávek a/nebo prodloužení intervalů mezi jednotlivými dávkami nebo použití VWF přípravku s nižším obsahem FVIII.

Profylaxe:

Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s VWD by mělo být podáváno 20 – 40 IU/kg tělesné hmotnosti 2 nebo 3 krát týdně. V některých případech, zejména u pacientů s gastrointes­tinálním krvácením, mohou být nutné vyšší dávky.

Hemofilie A

Dávka a délka trvání substituční léčby závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Množství podaných jednotek FVIII je vyjádřeno v Mezinárodních jednotkách (IU), které jsou vztaženy k současnému standardu WHO pro přípravky s FVIII. Aktivita FVIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (vzhledem k normální lidské plazmě) nebo v IU (vzhledem k Mezinárodnímu standardu pro FVIII v plazmě).

Jedna IU aktivity faktoru VIII se rovná množství faktoru VIII v 1 ml normální lidské plazmy.

Léčba dle potřeby:

Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU FVIII:C/kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 1,5 – 2 % normální aktivity. Potřebná dávka se určuje podle následujícího vzorce:

Požadované množství IU = tělesná hmotnost (kg) x žádaný vzestup FVIII (%) (IU/dl) x 0,5 IU/kg

Dávka a četnost podávání by měly být vždy vztaženy ke klinické účinnosti v individuálním případě. V případě následujících krvácivých příhod by v daném období neměla poklesnout aktivita faktoru VIII:C pod danou hodnotu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl) Následující tabulka může být použita jako vodítko pro stanovení dávky při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Léčebné schéma pro krvácivé příhody a chirurgické operace

Profylaxe:

Na dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A by měla být podávaná dávka Wilate 20 – 40 IU na kg tělesné hmotnosti v intervalech 2 – 3 dnů. V některých případech, zvláště u mladších pacientů, může být nutné podávat přípravek v kratších intervalech nebo ve vyšších dávkách.

Kontinuální infuze:

Před chirurgickým zákrokem by měla být provedena farmakokinetická analýza, aby mohlo být odhadnuto clearance. Počáteční rychlost infuze je možné vypočítat následovně:

Rychlost infuze (IU/kg/h) = clearance (ml/kg/h) x požadovaná ustálená hladina (IU/ml)

Po počátečních 24 hodinách kontinuální infuze by mělo být clearance počítáno každý den znovu za použití rovnice s naměřenou ustálenou hladinou a známou rychlostí infuze.

V průběhu léčby se doporučuje patřičné sledování hladin FVIII:C, aby bylo možné upravovat dávku, která má být podána a frekvenci opakovaných infuzí.

Zvláště v případě větších chirurgických zákroků je nepostradatelné přesné monitorování substituční léčby pomocí koagulační analýzy (FVIII:C). Odpověď na podání faktoru FVIII se

3 / 13

může u jednotlivých pacientů lišit, mohou dosahovat různých hodnot recovery a různé mohou být i poločasy.

Pediatrická populace

Neexistují dostatečné údaje pro doporučení užití Wilate u dětí s hemofilií A mladších 6 let.

Způsob podání

Intravenózní podání

Rychlost injekce nebo infuze by neměla překročit 2 – 3 ml za minutu.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Stejně jako u infuzí jiných intravenózních přípravků obsahujících deriváty plazmatických bílkovin jsou možné reakce z přecitlivělosti alergického typu. Pacienti musí být důkladně monitorováni a musí u nich být pečlivě sledovány jakékoliv příznaky alergické reakce během infuze.

Pacienti by měli být informováni o všech časných příznacích reakcí z přecitlivělosti, včetně vyrážky, generalizované kopřivky, pocitu tíhy na prsou, sípotu, hypotenze a anafylaxe. Objeví-li se alergické příznaky, pacienti by měli okamžitě přerušit podávání přípravku a kontaktovat svého lékaře.

V případě šoku má být léčba vedena podle současných standardních lékařských postupů pro léčbu šoku.

Standardní opatření zabraňující přenosu infekce v souvislosti s používáním léčivých přípravků vyrobených z lidské krve nebo plazmy zahrnují výběr dárců, testování jednotlivých odběrů krve a plazmatických poolů na specifické infekční markery a zařazení účinných výrobních kroků, při nichž jsou viry inaktivovány nebo odstraněny. Přesto nemůže být při podávání léků vyráběných z lidské krve nebo plazmy zcela vyloučena možnost přenosu infekce. To platí i pro jakékoli neznámé nebo vznikající viry a jiné patogeny.

Přijatá opatření jsou považována za účinná u obalených virů, jako například virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV) a virus hepatitidy C (HCV), a u neobaleného viru hepatitidy A. Omezený účinek mají tato opatření u neobalených virů, jako je parvovirus B19.

Infekce parvovirem B19 může být velmi závažná u těhotných žen (fetální infekce) a u imunodefici­entních jedinců nebo jedinců se zvýšenou erytropoézou (například hemolytická anemie).

Při každé aplikaci přípravku Wilate se důrazně doporučuje zaznamenat název a číslo šarže přípravku, aby bylo možné zpětně přiřadit k pacientovi číslo použité šarže.

U pacientů, kteří pravidelně nebo opakovaně dostávají přípravky s VWF/FVIII vyrobeným z lidské plazmy, je třeba zvážit vhodné očkování (hepatitida A a B).

Von Willebrandova choroba (VWD)

Při použití VWF přípravku obsahujícího FVIII by si ošetřující lékař měl být vědom toho, že kontinuální léčba může mít za následek silný vzestup FVIII:C. U pacientů, kteří dostávají VWF přípravky obsahující FVIII by měly být sledovány hladiny FVIII:C v plazmě, aby se zamezilo nadměrným hladinám FVIII:C, které mohou zvýšit riziko trombotických příhod.

Existuje riziko výskytu trombotických příhod při podávání VWF přípravků obsahující FVIII, zvláště u pacientů se známými klinickými nebo laboratorními rizikovými faktory. Z tohoto důvodu musí být rizikoví pacienti monitorováni na výskyt časných příznaků trombózy. Měla by být zahájena profylaxe proti žilní tromboembolii dle aktuálně platných doporučení.

U pacientů s VWD, zvláště 3. typu, se mohou vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti VWF. Pokud nedojde k očekávanému vzestupu aktivity VWF:RCo v plazmě, nebo pokud není krvácení zvládnuto odpovídající dávkou, je třeba provést vyšetření na přítomnost inhibitorů VWF. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru může být léčba neúčinná a je třeba zvážit jiné léčebné možnosti. Léčba takovýchto pacientů by měla být vedena lékaři, kteří mají zkušenost s péčí o pacienty s hemostatickými poruchami.

Hemofilie A

Hypersenzitivita

Hypersenzitivní reakce alergického typu jsou u přípravku Wilate možné. Tento přípravek obsahuje stopová množství lidských proteinů jiných než FVIII. Objeví-li se příznaky hypersenzitivity, mají být pacienti informováni, aby neprodleně přerušili užívání léčivého přípravku a vyhledali svého ošetřujícího lékaře. Pacienti mají být informováni o časných známkách hypersenzitivních reakcí, včetně vyrážky, celkové kopřivky, tlaku na hrudi, sípání, hypotenze a anafylaxe.

V případě šoku je třeba zahájit standardní lékařské postupy pro léčbu šoku.

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice.

Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů (nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, zda se u nich inhibitory znovu neobjeví.

Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII.

U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii a inhibitory faktoru VIII.

Tento léčivý přípravek obsahuje až 2,55 mmol (nebo 58,7 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce 500 IU VWF a FVIII a až 5,1 mmol (nebo 117,3 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce 1000 IU VWF a FVIII. To je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

4.5

Nejsou známy žádné interakce s jinými léčivými přípravky.

4.6

S VWF/FVIII nebyly provedeny reprodukční studie na zvířatech.

Von Willebrandova choroba (VWD)

Zkušenosti s léčbou žen během těhotenství nebo kojení nejsou k dispozici.

Wilate by se měl u žen s deficitem VWF během těhotenství nebo kojení používat pouze tehdy, je-li to nezbytně nutné a mělo by se vzít v úvahu, že porod u těchto pacientek zvyšuje riziko krvácivých příhod.

Hemofilie A

Vzhledem ke vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou k dispozici zkušenosti s léčbou během těhotenství nebo kojení. Proto by se Wilate měl během těhotenství nebo kojení používat pouze tehdy, je-li to nezbytně nutné.

4.7

Přípravek Wilate nemá žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8

Shrnutí bezpečnostního profilu

Hypersenzitivita nebo alergická reakce (která může zahrnovat angioedém, pálení a píchání v místě aplikace infúze, zimnici, zarudnutí kůže, generalizovanou kopřivku, bolesti hlavy, vyrážku, hypotenzi, apatii, nevolnost, neklid, tachykardii, pocit tíhy na prsou, mravenčení, zvracení, sípot) byly pozorovány vzácně a v některých případech mohou vyústit k vážné anafylaxi (včetně šoku). Ve vzácných případech byla pozorována horečka.

Von Willebrandova choroba (VWD)

U pacientů s VWD, zvláště typu 3, se mohou velmi vzácně vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti VWF. Jestliže se tyto inhibitory objeví, tento stav se projeví jako neadekvátní klinická odpověď organismu. Tyto protilátky se objevují spolu s anafylaktickými reakcemi. Z tohoto důvodu by u pacientů se sklonem k anafylaktické reakci měla být vyšetřena přítomnost inhibitoru.

Ve všech těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum.

Dosud nebyly hlášeny žádné případy výskytu inhibitoru proti von Willebrandovu faktoru z klinických studií nebo postmarketingových zkušeností s přípravkem Wilate.

Existuje riziko výskytu trombotických příhod, zvláště u pacientů se známými klinickými nebo laboratorními rizikovými faktory. Měla by být zahájena profylaxe proti žilní tromboembolii dle aktuálně platných doporučení.

U pacientů, kteří dostávají VWF přípravky obsahující FVIII, se při trvale zvýšené hladině FVIII:C v plazmě může zvýšit riziko trombotických příhod.

Hemofilie A

K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni faktorem VIII, včetně přípravku Wilate. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum.

Informace o bezpečnosti z hlediska přenosných agens viz bod 4.4.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Níže uvedená tabulka je vytvořena podle tříd orgánových systémů a preferovaných pojmů databáze MedDRA.

Frekvence výskytu se hodnotí podle následujícího pravidla: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http:/

4.9

Nebyly hlášeny žádné příznaky předávkování lidským VWF nebo FVIII. Tromboembolické příhody se mohou vyskytnout v případě většího předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakoterapeutická skupina: antihemorhagika: krevní koagulační faktory, kombinace Von Willebrandova faktoru a koagulačního faktoru VIII

ATC kód: B02BD06

Von Willebrandova choroba (VWD)

VWF (z koncentrátu) je běžnou složkou lidské plazmy a chová se stejně jako endogenní VWF.

Podání VWF umožňuje korekci hemostatických abnormalit projevující se u pacientů, kteří trpí deficitem VWF (VWD) ve dvou úrovních:

• – VWF obnovuje adhezi destiček k cévnímu subendotelu v místě cévního poškození (tím, že se váže k cévnímu subendotelu a k membráně krevních destiček), čímž zajišťuje primární hemostázu projevující se zkrácením doby krvácení. Tento účinek se projeví okamžitě a je ve velké míře závislý na úrovni polymerace proteinu.

• – VWF způsobuje zpožděnou korekci asociovaného deficitu FVIII. Při intravenózním podání se VWF váže na endogenní FVIII (který je produkován normálně pacientem) a stabilizací tohoto faktoru zamezuje jeho rychlé degradaci.

Z tohoto důvodu, podání čistého VWF (přípravek obsahující VWF s nízkou hladinou FVIII) obnovuje hladinu FVIII:C na normál, a to jako sekundární účinek po první infuzi.

Podáním přípravku VWF obsahujícího FVIII se obnovuje hladina FVIII:C k normálu bezprostředně po první infuzi.

Kromě role ochranného proteinu faktoru VIII, zprostředkovává von Willebrandův faktor adhezi destiček na místě cévního poranění a hraje hlavní roli v agregaci destiček.

Hemofilie A

Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktor VIII a von Willebrandův faktor) s různými fyziologickými funkcemi. Po podání pacientovi s hemofilií se FVIII naváže na VWF v krevním oběhu pacienta.

Aktivovaný faktor VIII (FVIIIa) se chová jako kofaktor pro aktivovaný faktor IX (IXa) urychlující konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X (FXa). FXa přeměňuje protrombin na trombin. Trombin pak přeměňuje fibrinogen na fibrin a vytvoří se koagulum.

Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti, jejíž příčinou je snížená hladina FVIII:C a jejímž výsledkem je zvýšené krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, buď spontánní nebo jako výsledek poranění nebo chirurgického traumatu. Při substituční léčbě se plasmatická hladina faktoru VIII zvýší, tím dojde k přechodné úpravě deficitu faktoru a tím také k úpravě sklonu ke krvácení.

5.2 Farmakoki­netické vlastnosti

Von Willebrandova choroba (VWD)

VWF (z koncentrátu) je běžnou složkou lidské plazmy a působí stejně jako endogenní VWF.

Na základě metaanalýzy tří farmakokinetických studií zahrnujících 24 hodnotitelných pacientů se všemi typy VWD byly zjištěny následující údaje.

Vysvětlivky: AUC = plocha pod křivkou, MRT = střední doba zdržení

Hemofilie A

FVIII (z koncentrátu) je běžnou složkou lidské plazmy a působí jako endogenní faktor VIII. Po podání přípravku průměrně dvě třetiny až tři čtvrtiny faktoru VIII zůstávají v krevním řečišti. Hladina aktivity FVIII:C v plazmě by měla dosáhnout 80 – 120 % její předpokládané aktivity.

Aktivita FVIII:C se snižuje dvoufázovým exponenciálním rozpadem. V počáteční fázi distribuce mezi intravaskulárními prostory a ostatními částmi (tělní tekutiny) probíhá s poločasem rozpadu v plazmě od 3 do 6 hodin. V následující pomalejší fázi se poločas pohybuje v rozmezí 8 – 18 hodin s průměrem 15 hodin. Toto odpovídá skutečnému biologickému poločasu.

V klinické studii s 12 pacienty (chromogenní assay, dvojité měření) byly zjištěny následující hodnoty:

5.3

VWF a FVIII obsažené ve Wilate jsou běžnou složkou lidské plazmy a působí jako endogenní VWF/FVIII.

Konvenční testování bezpečnosti těchto látek na laboratorních zvířatech nepřidávají k existujícím klinickým zkušenostem využitelné informace a z tohoto důvodu nejsou požadována.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    

Prášek: Chlorid sodný, glycin, sacharóza, citronan sodný a chlorid vápenatý Rozpouštědlo: Voda pro injekci s 0,1% polysorbátu 80

6.2    

Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici studie kompatibility, nesmí se přípravek Wilate mísit s jinými léčivými přípravky nebo podávat souběžně s jiným intravenózním přípravkem v jednom infuzním setu.

Měla by být použita pouze přiložená injekční/infuzní souprava, protože v důsledku adsorpce FVIII/VWF na vnitřní povrchy některých jiných infuzních zařízení může dojít k selhání léčby.

6.3    

3 roky

Stabilita po rekonstituci před použitím byla prokázána na dobu 4 hodin při pokojové teplotě (max. + 25 °C). Nicméně, aby se zabránilo mikrobiální kontaminaci, roztok má být použit okamžitě.

6.4    

Uchovávejte prášek a rozpouštědlo v chladničce (2 – 8 °C). Uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem.

Přípravek může být uchováván po dobu 2 měsíců při pokojové teplotě (max. +25°C). V takovém případě je doba použitelnosti 2 měsíce od chvíle, kdy byl přípravek poprvé vyjmut z chladničky. Novou dobu použitelnosti musí pacient vyznačit na krabičce. Rekonstituovaný roztok by měl být použit během jednoho podání. Jakékoli zbylé množství roztoku musí být zlikvidováno.

Informace o podmínkách pro uchovávání léčivého přípravku po rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3

6.5    

6.6

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Wilate 500, 500 IU VWF/500 IU FVIII, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Wilate 1000, 1000 IU VWF/1000 IU FVIII, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Přípravek Wilate je vyroben z plazmy lidských dárců a je dodáván jako prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok obsahující nominálně 500 IU/1000 IU Factor von Willebrand humanus (VWF) a Factor VIII coagulationis humanus v jedné injekční lahvičce.

Po rozpuštění v 5 ml/10 ml vody pro injekci s 0,1% polysorbátu 80 přípravek obsahuje přibližně 100 IU/ml lidského von Willebrandova faktoru.

Specifická aktivita Wilate je > 67 IU VWF:RCo/mg proteinu.

Síla VWF (IU) je měřena podle aktivity ristocetin kofaktoru (VWF:RCo) porovnáním s Mezinárodním standardem pro koncentráty von Willebrandova faktoru (WHO).

Po rozpuštění v 5 ml/10 ml vody pro injekci s 0,1% polysorbátu 80 přípravek obsahuje přibližně 100 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII.

Síla FVIII (IU) je určena použitím chromogenního testu dle Evropského lékopisu. Specifická aktivita Wilate je > 67 IU FVIII:C/mg proteinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Lyofilizovaný bílý nebo světle žlutý prášek, nebo drobivá hmota.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Von Willebrandova choroba (VWD)

Prevence a léčba krvácivých stavů nebo krvácení při operacích u von Willebrandovy choroby, jestliže léčba samotným desmopresinem (DDAVP) je neúčinná nebo kontraindikována.

Hemofilie A

Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII).

4.2

Léčba by měla být pod dozorem lékaře, který má zkušenosti s léčbou koagulačních poruch. Přípravek je určen k jednorázovému použití a měl by být podán celý obsah lahvičky. Pokud jakékoliv množství zbyde, mělo by být zlikvidováno v souladu s místními předpisy.

Von Willebrandova choroba (VWD)

Poměr mezi VWF:RCo a FVIII:C je 1:1. Obecně, podání 1 IU/kg tělesné hmotnosti VWF:RCo a FVIII:C zvýší plazmatickou hladinu o 1,5 – 2 % normální aktivity u každého z těchto proteinů. Většinou je k dosažení adekvátní hemostázy nutné podání 20 – 50 IU Wilate/kg tělesné hmotnosti. Toto množství zvýší VWF:RCo a FVIII:C u pacientů přibližně o 30 – 100 %.

Může být zapotřebí počáteční dávka Wilate 50 – 80 IU/kg tělesné hmotnosti, obzvláště u pacientů s typem 3 VWD, kde je k udržení adekvátních plazmatických hladin zapotřebí vyšší dávky, než u jiných typů VWD.

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení použití přípravku Wilate u dětí mladších 6 let.

Prevence krvácení v případech chirurgického zákroku nebo vážného traumatu:

K prevenci krvácení v případě chirurgického zákroku by Wilate měl být podán 1–2 hodiny před chirurgickým zákrokem. Mělo by být dosaženo hladiny > 60 IU/dl (> 60%) VWF:RCo a > 40 IU/dl (> 40%) FVIII:C.

Odpovídající dávka by měla být znovu podávána každých 12 – 24 hodin léčby. Dávka a délka trvání léčby závisí na klinickém stavu pacienta, na typu a závažnosti krvácení a na hladinách obou faktorů VWF:RCo a FVIII:C.

U pacientů léčených přípravky VWF s obsahem FVIII by měla být monitorována hladina FVIII:C, protože její trvalé nadměrné zvýšení může zvyšovat riziko trombotické příhody, zejména u pacientů se známými klinickými nebo laboratorními rizikovými faktory. V případě, že jsou zjištěny nadměrné hladiny FVIII:C, je třeba zvážit snížení dávek a/nebo prodloužení intervalů mezi jednotlivými dávkami nebo použití VWF přípravku s nižším obsahem FVIII.

Profylaxe:

Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s VWD by mělo být podáváno 20 – 40 IU/kg tělesné hmotnosti 2 nebo 3 krát týdně. V některých případech, zejména u pacientů s gastrointes­tinálním krvácením, mohou být nutné vyšší dávky.

Hemofilie A

Dávka a délka trvání substituční léčby závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Množství podaných jednotek FVIII je vyjádřeno v Mezinárodních jednotkách (IU), které jsou vztaženy k současnému standardu WHO pro přípravky s FVIII. Aktivita FVIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (vzhledem k normální lidské plazmě) nebo v IU (vzhledem k Mezinárodnímu standardu pro FVIII v plazmě).

Jedna IU aktivity faktoru VIII se rovná množství faktoru VIII v 1 ml normální lidské plazmy.

Léčba dle potřeby:

Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU FVIII:C/kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 1,5 – 2 % normální aktivity. Potřebná dávka se určuje podle následujícího vzorce:

Požadované množství IU = tělesná hmotnost (kg) x žádaný vzestup FVIII (%) (IU/dl) x 0,5 IU/kg

Dávka a četnost podávání by měly být vždy vztaženy ke klinické účinnosti v individuálním případě. V případě následujících krvácivých příhod by v daném období neměla poklesnout aktivita faktoru VIII:C pod danou hodnotu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl) Následující tabulka může být použita jako vodítko pro stanovení dávky při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Léčebné schéma pro krvácivé příhody a chirurgické operace

Profylaxe:

Na dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A by měla být podávaná dávka Wilate 20 – 40 IU na kg tělesné hmotnosti v intervalech 2 – 3 dnů. V některých případech, zvláště u mladších pacientů, může být nutné podávat přípravek v kratších intervalech nebo ve vyšších dávkách.

Kontinuální infuze:

Před chirurgickým zákrokem by měla být provedena farmakokinetická analýza, aby mohlo být odhadnuto clearance. Počáteční rychlost infuze je možné vypočítat následovně:

Rychlost infuze (IU/kg/h) = clearance (ml/kg/h) x požadovaná ustálená hladina (IU/ml)

Po počátečních 24 hodinách kontinuální infuze by mělo být clearance počítáno každý den znovu za použití rovnice s naměřenou ustálenou hladinou a známou rychlostí infuze.

V průběhu léčby se doporučuje patřičné sledování hladin FVIII:C, aby bylo možné upravovat dávku, která má být podána a frekvenci opakovaných infuzí.

Zvláště v případě větších chirurgických zákroků je nepostradatelné přesné monitorování substituční léčby pomocí koagulační analýzy (FVIII:C). Odpověď na podání faktoru FVIII se

3 / 13

může u jednotlivých pacientů lišit, mohou dosahovat různých hodnot recovery a různé mohou být i poločasy.

Pediatrická populace

Neexistují dostatečné údaje pro doporučení užití Wilate u dětí s hemofilií A mladších 6 let.

Způsob podání

Intravenózní podání

Rychlost injekce nebo infuze by neměla překročit 2 – 3 ml za minutu.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Stejně jako u infuzí jiných intravenózních přípravků obsahujících deriváty plazmatických bílkovin jsou možné reakce z přecitlivělosti alergického typu. Pacienti musí být důkladně monitorováni a musí u nich být pečlivě sledovány jakékoliv příznaky alergické reakce během infuze.

Pacienti by měli být informováni o všech časných příznacích reakcí z přecitlivělosti, včetně vyrážky, generalizované kopřivky, pocitu tíhy na prsou, sípotu, hypotenze a anafylaxe. Objeví-li se alergické příznaky, pacienti by měli okamžitě přerušit podávání přípravku a kontaktovat svého lékaře.

V případě šoku má být léčba vedena podle současných standardních lékařských postupů pro léčbu šoku.

Standardní opatření zabraňující přenosu infekce v souvislosti s používáním léčivých přípravků vyrobených z lidské krve nebo plazmy zahrnují výběr dárců, testování jednotlivých odběrů krve a plazmatických poolů na specifické infekční markery a zařazení účinných výrobních kroků, při nichž jsou viry inaktivovány nebo odstraněny. Přesto nemůže být při podávání léků vyráběných z lidské krve nebo plazmy zcela vyloučena možnost přenosu infekce. To platí i pro jakékoli neznámé nebo vznikající viry a jiné patogeny.

Přijatá opatření jsou považována za účinná u obalených virů, jako například virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV) a virus hepatitidy C (HCV), a u neobaleného viru hepatitidy A. Omezený účinek mají tato opatření u neobalených virů, jako je parvovirus B19.

Infekce parvovirem B19 může být velmi závažná u těhotných žen (fetální infekce) a u imunodefici­entních jedinců nebo jedinců se zvýšenou erytropoézou (například hemolytická anemie).

Při každé aplikaci přípravku Wilate se důrazně doporučuje zaznamenat název a číslo šarže přípravku, aby bylo možné zpětně přiřadit k pacientovi číslo použité šarže.

U pacientů, kteří pravidelně nebo opakovaně dostávají přípravky s VWF/FVIII vyrobeným z lidské plazmy, je třeba zvážit vhodné očkování (hepatitida A a B).

Von Willebrandova choroba (VWD)

Při použití VWF přípravku obsahujícího FVIII by si ošetřující lékař měl být vědom toho, že kontinuální léčba může mít za následek silný vzestup FVIII:C. U pacientů, kteří dostávají VWF přípravky obsahující FVIII by měly být sledovány hladiny FVIII:C v plazmě, aby se zamezilo nadměrným hladinám FVIII:C, které mohou zvýšit riziko trombotických příhod.

Existuje riziko výskytu trombotických příhod při podávání VWF přípravků obsahující FVIII, zvláště u pacientů se známými klinickými nebo laboratorními rizikovými faktory. Z tohoto důvodu musí být rizikoví pacienti monitorováni na výskyt časných příznaků trombózy. Měla by být zahájena profylaxe proti žilní tromboembolii dle aktuálně platných doporučení.

U pacientů s VWD, zvláště 3. typu, se mohou vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti VWF. Pokud nedojde k očekávanému vzestupu aktivity VWF:RCo v plazmě, nebo pokud není krvácení zvládnuto odpovídající dávkou, je třeba provést vyšetření na přítomnost inhibitorů VWF. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru může být léčba neúčinná a je třeba zvážit jiné léčebné možnosti. Léčba takovýchto pacientů by měla být vedena lékaři, kteří mají zkušenost s péčí o pacienty s hemostatickými poruchami.

Hemofilie A

Hypersenzitivita

Hypersenzitivní reakce alergického typu jsou u přípravku Wilate možné. Tento přípravek obsahuje stopová množství lidských proteinů jiných než FVIII. Objeví-li se příznaky hypersenzitivity, mají být pacienti informováni, aby neprodleně přerušili užívání léčivého přípravku a vyhledali svého ošetřujícího lékaře. Pacienti mají být informováni o časných známkách hypersenzitivních reakcí, včetně vyrážky, celkové kopřivky, tlaku na hrudi, sípání, hypotenze a anafylaxe.

V případě šoku je třeba zahájit standardní lékařské postupy pro léčbu šoku.

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice.

Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů (nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, zda se u nich inhibitory znovu neobjeví.

Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII.

U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii a inhibitory faktoru VIII.

Tento léčivý přípravek obsahuje až 2,55 mmol (nebo 58,7 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce 500 IU VWF a FVIII a až 5,1 mmol (nebo 117,3 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce 1000 IU VWF a FVIII. To je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

4.5

Nejsou známy žádné interakce s jinými léčivými přípravky.

4.6

S VWF/FVIII nebyly provedeny reprodukční studie na zvířatech.

Von Willebrandova choroba (VWD)

Zkušenosti s léčbou žen během těhotenství nebo kojení nejsou k dispozici.

Wilate by se měl u žen s deficitem VWF během těhotenství nebo kojení používat pouze tehdy, je-li to nezbytně nutné a mělo by se vzít v úvahu, že porod u těchto pacientek zvyšuje riziko krvácivých příhod.

Hemofilie A

Vzhledem ke vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou k dispozici zkušenosti s léčbou během těhotenství nebo kojení. Proto by se Wilate měl během těhotenství nebo kojení používat pouze tehdy, je-li to nezbytně nutné.

4.7

Přípravek Wilate nemá žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8

Shrnutí bezpečnostního profilu

Hypersenzitivita nebo alergická reakce (která může zahrnovat angioedém, pálení a píchání v místě aplikace infúze, zimnici, zarudnutí kůže, generalizovanou kopřivku, bolesti hlavy, vyrážku, hypotenzi, apatii, nevolnost, neklid, tachykardii, pocit tíhy na prsou, mravenčení, zvracení, sípot) byly pozorovány vzácně a v některých případech mohou vyústit k vážné anafylaxi (včetně šoku). Ve vzácných případech byla pozorována horečka.

Von Willebrandova choroba (VWD)

U pacientů s VWD, zvláště typu 3, se mohou velmi vzácně vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti VWF. Jestliže se tyto inhibitory objeví, tento stav se projeví jako neadekvátní klinická odpověď organismu. Tyto protilátky se objevují spolu s anafylaktickými reakcemi. Z tohoto důvodu by u pacientů se sklonem k anafylaktické reakci měla být vyšetřena přítomnost inhibitoru.

Ve všech těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum.

Dosud nebyly hlášeny žádné případy výskytu inhibitoru proti von Willebrandovu faktoru z klinických studií nebo postmarketingových zkušeností s přípravkem Wilate.

Existuje riziko výskytu trombotických příhod, zvláště u pacientů se známými klinickými nebo laboratorními rizikovými faktory. Měla by být zahájena profylaxe proti žilní tromboembolii dle aktuálně platných doporučení.

U pacientů, kteří dostávají VWF přípravky obsahující FVIII, se při trvale zvýšené hladině FVIII:C v plazmě může zvýšit riziko trombotických příhod.

Hemofilie A

K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni faktorem VIII, včetně přípravku Wilate. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum.

Informace o bezpečnosti z hlediska přenosných agens viz bod 4.4.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Níže uvedená tabulka je vytvořena podle tříd orgánových systémů a preferovaných pojmů databáze MedDRA.

Frekvence výskytu se hodnotí podle následujícího pravidla: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http:/

4.9

Nebyly hlášeny žádné příznaky předávkování lidským VWF nebo FVIII. Tromboembolické příhody se mohou vyskytnout v případě většího předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakoterapeutická skupina: antihemorhagika: krevní koagulační faktory, kombinace Von Willebrandova faktoru a koagulačního faktoru VIII

ATC kód: B02BD06

Von Willebrandova choroba (VWD)

VWF (z koncentrátu) je běžnou složkou lidské plazmy a chová se stejně jako endogenní VWF.

Podání VWF umožňuje korekci hemostatických abnormalit projevující se u pacientů, kteří trpí deficitem VWF (VWD) ve dvou úrovních:

• – VWF obnovuje adhezi destiček k cévnímu subendotelu v místě cévního poškození (tím, že se váže k cévnímu subendotelu a k membráně krevních destiček), čímž zajišťuje primární hemostázu projevující se zkrácením doby krvácení. Tento účinek se projeví okamžitě a je ve velké míře závislý na úrovni polymerace proteinu.

• – VWF způsobuje zpožděnou korekci asociovaného deficitu FVIII. Při intravenózním podání se VWF váže na endogenní FVIII (který je produkován normálně pacientem) a stabilizací tohoto faktoru zamezuje jeho rychlé degradaci.

Z tohoto důvodu, podání čistého VWF (přípravek obsahující VWF s nízkou hladinou FVIII) obnovuje hladinu FVIII:C na normál, a to jako sekundární účinek po první infuzi.

Podáním přípravku VWF obsahujícího FVIII se obnovuje hladina FVIII:C k normálu bezprostředně po první infuzi.

Kromě role ochranného proteinu faktoru VIII, zprostředkovává von Willebrandův faktor adhezi destiček na místě cévního poranění a hraje hlavní roli v agregaci destiček.

Hemofilie A

Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktor VIII a von Willebrandův faktor) s různými fyziologickými funkcemi. Po podání pacientovi s hemofilií se FVIII naváže na VWF v krevním oběhu pacienta.

Aktivovaný faktor VIII (FVIIIa) se chová jako kofaktor pro aktivovaný faktor IX (IXa) urychlující konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X (FXa). FXa přeměňuje protrombin na trombin. Trombin pak přeměňuje fibrinogen na fibrin a vytvoří se koagulum.

Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti, jejíž příčinou je snížená hladina FVIII:C a jejímž výsledkem je zvýšené krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, buď spontánní nebo jako výsledek poranění nebo chirurgického traumatu. Při substituční léčbě se plasmatická hladina faktoru VIII zvýší, tím dojde k přechodné úpravě deficitu faktoru a tím také k úpravě sklonu ke krvácení.

5.2 Farmakoki­netické vlastnosti

Von Willebrandova choroba (VWD)

VWF (z koncentrátu) je běžnou složkou lidské plazmy a působí stejně jako endogenní VWF.

Na základě metaanalýzy tří farmakokinetických studií zahrnujících 24 hodnotitelných pacientů se všemi typy VWD byly zjištěny následující údaje.

Vysvětlivky: AUC = plocha pod křivkou, MRT = střední doba zdržení

Hemofilie A

FVIII (z koncentrátu) je běžnou složkou lidské plazmy a působí jako endogenní faktor VIII. Po podání přípravku průměrně dvě třetiny až tři čtvrtiny faktoru VIII zůstávají v krevním řečišti. Hladina aktivity FVIII:C v plazmě by měla dosáhnout 80 – 120 % její předpokládané aktivity.

Aktivita FVIII:C se snižuje dvoufázovým exponenciálním rozpadem. V počáteční fázi distribuce mezi intravaskulárními prostory a ostatními částmi (tělní tekutiny) probíhá s poločasem rozpadu v plazmě od 3 do 6 hodin. V následující pomalejší fázi se poločas pohybuje v rozmezí 8 – 18 hodin s průměrem 15 hodin. Toto odpovídá skutečnému biologickému poločasu.

V klinické studii s 12 pacienty (chromogenní assay, dvojité měření) byly zjištěny následující hodnoty:

5.3

VWF a FVIII obsažené ve Wilate jsou běžnou složkou lidské plazmy a působí jako endogenní VWF/FVIII.

Konvenční testování bezpečnosti těchto látek na laboratorních zvířatech nepřidávají k existujícím klinickým zkušenostem využitelné informace a z tohoto důvodu nejsou požadována.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Prášek: Chlorid sodný, glycin, sacharóza, citronan sodný a chlorid vápenatý Rozpouštědlo: Voda pro injekci s 0,1% polysorbátu 80

6.2

Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici studie kompatibility, nesmí se přípravek Wilate mísit s jinými léčivými přípravky nebo podávat souběžně s jiným intravenózním přípravkem v jednom infuzním setu.

Měla by být použita pouze přiložená injekční/infuzní souprava, protože v důsledku adsorpce FVIII/VWF na vnitřní povrchy některých jiných infuzních zařízení může dojít k selhání léčby.

6.3

3 roky

Stabilita po rekonstituci před použitím byla prokázána na dobu 4 hodin při pokojové teplotě (max. + 25 °C). Nicméně, aby se zabránilo mikrobiální kontaminaci, roztok má být použit okamžitě.

6.4

Uchovávejte prášek a rozpouštědlo v chladničce (2 – 8 °C). Uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem.

Přípravek může být uchováván po dobu 2 měsíců při pokojové teplotě (max. +25°C). V takovém případě je doba použitelnosti 2 měsíce od chvíle, kdy byl přípravek poprvé vyjmut z chladničky. Novou dobu použitelnosti musí pacient vyznačit na krabičce. Rekonstituovaný roztok by měl být použit během jednoho podání. Jakékoli zbylé množství roztoku musí být zlikvidováno.

Informace o podmínkách pro uchovávání léčivého přípravku po rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3

6.5

Velikosti balení:

Wilate 500, 500 IU VWF a 500 IU FVIII

1 balení obsahuje:

1 lahvičku s práškem, sklo typu I, uzavřenou zátkou (brombutylová pryž) a opatřenou víčkem. 1 lahvičku s rozpouštědlem (5 ml vody pro injekci s 0,1% polysorbátu 80), sklo typu I, uzavřenou zátkou (chlorbutylová pryž) a opatřenou víčkem.

1 krabičku s příslušenstvím (1 jednorázová injekční stříkačka, 1 přepouštěcí set [Mix2Vial], 1 infuzní set), 2 alkoholové tampony

Wilate 1000, 1000 IU VWF a 1000 IU FVIII 1 balení obsahuje:

1 lahvičku s práškem, sklo typu I, uzavřenou zátkou (brombutylová pryž) a opatřenou víčkem. 1 lahvičku s rozpouštědlem (10 ml vody pro injekci s 0,1% polysorbátu 80), sklo typu I, uzavřenou zátkou (chlorbutylová pryž) a opatřenou víčkem.

1 krabičku s příslušenstvím – zdravotnickým prostředkem (1 jednorázová injekční stříkačka, 1 přepouštěcí set [Mix2Vial], 1 infuzní set), 2 alkoholové tampony

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

• Přečtěte si prosím pozorně všechny pokyny a postupujte pečlivě podle nich!
• Nepoužívejte Wilate po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu.
• Během níže uvedeného postupu musí být zachována sterilita!
• Roztok ve stříkačce by měl být čirý nebo slabě perlově lesklý. Nepoužívejte zakalené roztoky nebo roztoky s usazeninami.
• Použijte připravený roztok okamžitě, aby se předešlo mikrobiální kontaminaci.
• Používejte pouze přiložený injekční set. Použití jiného injekčního/in­fuzního zařízení může způsobit další rizika a selhání léčby.

• 1. Nepoužívejte přípravek ihned po vyjmutí z chladničky. Nechte rozpouštědlo i prášek v uzavřených lahvičkách dosáhnout pokojové teploty.

• 2. Odstraňte víčko z obou lahviček a očistěte pryžové zátky jedním z přiložených alkoholových tamponů.

• 3. Zařízení Mix2Vial je znázorněno na obr. 1. Položte lahvičku s rozpouštědlem na rovný povrch a pevně ji uchopte. Vezměte Mix2Vial a otočte jej horní stranou dolů. Nasaďte Mix2Vial jeho modrým koncem na horní část lahvičky s rozpouštědlem a silně jej zatlačte dolů, dokud nezaklapne (obr. 2 + 3).

  

prášek adaptér

(transparentní)

integrovaný fUtr

rozpouštědlo adaptér (modrý)

obr 1.

• 4. Položte lahvičku s práškem na pevný povrch a pevně ji uchopte. Vezměte lahvičku s rozpouštědlem s připojeným Mix2Vial a otočte ji dnem vzhůru. Nasaďte ji průhledným koncem na horní část lahvičky s práškem a silně zatlačte dolů, dokud nezaklapne (obr. 4).

Rozpouštědlo přeteče samo do lahvičky s

práškem

• 5. Zlehka otáčejte se spojenými lahvičkami, dokud se přípravek nerozpustí.

Rozpouštění je dokončeno při pokojové teplotě během méně než 10 minut.

Během přípravy se může objevit jemné napěnění. Rozšroubujte Mix2Vial na dvě části (obr. 5). Napěnění zmizí.

Odstraňte prázdnou lahvičku od rozpouštědla spolu s modrou částí Mix2Vial.

Z preventivních důvodů by vám měl být měřen puls před a během injekce. Pokud se vyskytne výrazné zvýšení vašeho pulsu, zpomalte rychlost injekce nebo podávání na krátký čas přerušte.

• 1. Nasaďte injekční stříkačku na průhlednou část Mix2Vial. Otočte lahvičku dnem vzhůru a nasajte roztok do stříkačky (obr. 6). Roztok ve stříkačce by měl být čirý nebo slabě perlově lesklý. Jakmile je roztok natažen do stříkačky, uchopte pevně píst stříkačky (držte ji směrem dolů) a oddělte ji od Mix2Vial (obr. 7). Odstraňte Mix2Vial spolu s prázdnou lahvičkou.

obr 6.

• 2. Vydesinfikujte vybrané místo aplikace injekce přiloženým alkoholovým tamponem.

• 3. Nasaďte přiloženou injekční jehlu na stříkačku.

• 4. Zaveďte injekční jehlu do zvolené žíly. Pokud jste použil(a) škrtidlo pro snadnější viditelnost žíly, mělo by být uvolněno před zahájením injekce Wilate.

Do stříkačky se nesmí dostat žádná krev, aby nedošlo k riziku tvorby fibrinových sraženin.

• 5. Vstřikujte roztok pomalu do žíly, ne rychleji než 2 – 3 ml za minutu.

Pokud užíváte více než jednu lahvičku Wilate pro jednu léčbu, můžete použít znovu stejnou injekční jehlu a stříkačku. Zařízení Mix2Vial je však vždy pouze pro jedno použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Octapharma (IP) SPRL

Allée de la Recherche 65

1070 Anderlecht

Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Wilate 500: 75/001/12-C

Wilate 1000: 75/002/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE:

Datum první registrace: 11.01.2012

Datum posledního prodloužení registrace: 15. 10. 2014

Další informace o léčivu WILATE 1000

Jak se WILATE 1000 podává: intravenózní podání - prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Injekční lahvička
Velikost balení: 1+1X10ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Octapharma (IP) SPRL, Brusel