TRAMADOL/PARACETAMOL AMNEAL - souhrnné informace

1.  NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tramadol/Para­cetamol Amneal 37,5mg/325mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tramadoli hydrochloridum 37,5 mg a paracetamolum 325 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Světle žluté potahované tablety ve tvaru tobolky, s rozměry přibližně 15,98 × 7,14 mm, s vyrytým „AN506“ na jedné straně a hladké na druhé straně.

4.  KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Tramadol/Para­cetamol Amneal je indikován k symptomatické léčbě středně silné až silné bolesti.

Použití přípravku Tramadol/Para­cetamol Amneal má být vyhrazeno pro pacienty, u nichž středně silná až silná bolest vyžaduje kombinaci tramadolu a paracetamolu (viz také bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Použití přípravku Tramadol/Para­cetamol Amneal má být vyhrazeno pro pacienty, u nichž středně silná až silná bolest vyžaduje kombinaci paracetamolu a tramadolu.

Dávka má být upravena podle intenzity bolesti a podle individuální citlivosti pacienta. Obecně by k léčbě bolesti měla být vybrána nejnižší možná účinná dávka. Nemá se překračovat celková dávka 8 tablet (odpovídá 300 mg tramadol hydrochloridu a 2 600 mg paracetamolu) za den. Interval mezi dávkami nemá být kratší než šest hodin.

Dospělí a dospívající (12let a starší)

Doporučená počáteční dávka je dvě tablety přípravku Tramadol/Para­cetamol Amneal. Další dávky lze užívat podle potřeby, nanejvýše však 8 tablet (odpovídá 300 mg tramadolu a 2 600 mg paracetamolu) za den.

Interval mezi dávkami nemá být kratší než šest hodin.

Tramadol/Para­cetamol Amneal by za žádných okolností neměl být podáván déle, než je bezpodmínečně nutné (viz též bod 4.4 – Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Jestliže je vzhledem k charakteru nebo závažnosti onemocnění nutné opakované podávání nebo dlouhodobá léčba přípravkem Tramadol/Para­cetamol Amneal, pacient by měl být pečlivě a pravidelně monitorován (pokud možno s přestávkami v léčbě), aby bylo možno posoudit, jestli je pokračování v léčbě nezbytné.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Tramadol/Para­cetamol Amneal nebyla u dětí mladších 12 let stanovena. U této skupiny populace se proto léčba nedoporučuje.

Starší pacienti

Úprava dávkování není obvykle nutná u pacientů do 75 let bez klinických projevů jaterní nebo renální insuficience. U pacientů starších 75 let může být eliminace prodloužena. Proto je v nezbytných případech nutné prodloužit interval mezi dávkami podle potřeb pacienta.

Renální insuficience/di­alýza

U pacientů s renální insuficiencí je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů je třeba dle jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami.

Jaterní insuficience

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů je třeba dle jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami (viz bod 4.4). Z důvodu přítomnosti paracetamolu by Tramadol/Para­cetamol Amneal neměli užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Způsob podání

Perorální podání

Tablety se musí polykat vcelku s dostatečným množstvím tekutiny. Tablety se nesmějí drtit ani kousat.

4.3 Kontraindikace

• hypersenzitivita na tramadol, paracetamol nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1..
• akutní intoxikace alkoholem, hypnotiky, centrálně působícími analgetiky, opioidy nebo psychotropními látkami,
• Tramadol/Para­cetamol Amneal nesmí být podáván pacientům, kteří současně užívají inhibitory monoaminooxidázy nebo během dvou týdnů po jejich vysazení (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce),
• Závažná porucha funkce jater,
• epilepsie, která není zvládnutá léčbou (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění:

• U dospělých a dospívajících od 12 let, se nemá překračovat maximální dávka 8 tablet Tramadol/Para­cetamol Amneal. Aby se předešlo neúmyslnému předávkování, má být pacient poučen o tom, že nemá překročit doporučenou dávku, a rovněž že nemá současně užívat jakýkoli jiný přípravek obsahující paracetamol (včetně volně prodejného) nebo tramadol hydrochlorid bez konzultace s lékařem.
• Při těžké renální insuficienci (clearance kreatininu <10 ml/min) se užívání Tramadol/Para­cetamol Amneal nedoporučuje.
• U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se Tramadol/Para­cetamol Amneal nesmí používat (viz bod 4.3). Rizika předávkování paracetamolem jsou vyšší u pacientů s necirhotickým poškozením jater vyvolaným alkoholem. V lehčích případech je třeba pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami.
• Při těžké respirační insuficienci se Tramadol/Para­cetamol Amneal nedoporučuje.
• Tramadol není vhodný jako substituční léčba u pacientů závislých na opioidech. Ačkoli je tramadol agonistou opioidních receptorů, nedokáže potlačit příznaky z vysazení morfinu.
• Byly hlášeny křeče u pacientů léčených tramadolem, kteří jsou náchylní ke křečím, nebo při užívání jiných léčivých přípravků, snižujících práh ke vzniku křečí, zvláště inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, tricyklických antidepresiv, antipsychotik, centrálně působících analgetik nebo lokálních anestetik. Pacienti s epilepsií, která je zvládnutá léčbou, nebo pacienti se sklonem ke křečím mají být léčeni Tramadol/Para­cetamol Amneal pouze pokud to je nezbytně nutné. Křeče byly hlášeny u pacientů užívajících tramadol v doporučených dávkách. Riziko se může zvýšit, překročí-li dávky tramadolu doporučenou horní hranici.
• Současné podávání agonistů-antagonistů opioidů (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) se nedoporučuje (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

Zvláštní opatření pro použití

Tolerance a fyzická a/nebo psychická závislost se mohou vyvinout i při terapeutických dávkách. Klinická potřeba analgetické léčby má být pravidelně přehodnocována (viz bod 4.2). U pacientů závislých na opioidech a u pacientů s anamnézou abúzu nebo závislosti na návykových látkách má léčba trvat jen krátkou dobu a má být pod dohledem lékaře. Tramadol/Para­cetamol Amneal má být používán se zvýšenou opatrností u pacientů s úrazem hlavy, u pacientů náchylných ke křečím, s poruchami žlučových cest, u pacientů v šoku, s poruchou vědomí neznámého původu, s potížemi ovlivňujícími dechové centrum nebo respirační funkce nebo se zvýšeným intrakraniálním tlakem.

Předávkování paracetamolem může u některých pacientů způsobit hepatotoxicitu.

Abstinenční příznaky, podobné těm, které se vyskytují při vysazení opiátů, se mohou vyvinout i při terapeutických dávkách a při krátkodobé léčbě (viz bod 4.8). Především při dlouhodobé léčbě se lze abstinenčním příznakům vyhnout postupným snižováním dávky při ukončování léčby. Vzácně byly zaznamenány případy závislosti a zneužívání (viz bod 4.8).

V jedné studii podání tramadolu během celkové anestezie enfluranem a oxidem dusným vedlo ke zvýšenému vybavování si průběhu operace. Dokud nebudou dostupné další informace, je nutné se vyhnout podání tramadolu během povrchní anestézie.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání , je kontraindikováno s:

• Neselektivními inhibitory MAO
• Selektivní inhibitory MAO-A
• Selektivní inhibitory MAO-B

Centrální excitace vzbuzující dojem serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, hyperhidróza, třes, stavy zmatenosti, dokonce koma.

V případě léčby inhibitory MAO je nutné posunout začátek léčby tramadolem o dva týdny.

Nedoporučuje se současné užívání s:

• Alkoholem
• Karbamazepinem a jinými induktory enzymů
• Opioidními agonisty-antagonisty (buprenorfin, nalbufin, pentazocin)

Snížený analgetický účinek kompetitivní blokádou receptorů s rizikem rozvoje abstinenčních příznaků.

Současné užívání, které , je nutné zvážit:

• Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit potenciál pro vznik křečí u selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), tricyklických antidepresiv, antipsychotik a léčivých přípravků snižujících práh pro vznik křečí (jako je bupropion, mirtazapin, tetrahydrokana­biol).
• Současné terapeutické užívání tramadolu a serotonergních léků, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), inhibitory MAO (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a mirtazapin, může vyvolat serotoninovou toxicitu. Serotoninový syndrom je pravděpodobný při výskytu některého z následujících symptomů:

• - Spontánní klonus

• – Indukovaný nebo oční myoklonus s agitovaností a pocením

• – Tremor a hyperreflexie

• – Hypertonie a zvýšení tělesné teploty > 38 °C a indukovaný nebo oční klonus.

• Ostatní deriváty opioidů (včetně antitusik a léků k substituční terapii), benzodiazepiny a barbituráty.
• Ostatní látky působící tlumivě na CNS, jako jsou deriváty opioidů (včetně antitusik a léčivých přípravků k substituční terapii), barbituráty, benzodiazepiny, ostatní anxiolytika, hypnotika, sedativní antidepresiva, sedativní antihistaminika, neuroleptika, centrálně působící antihypertenzíva, talidomid a baklofen. Tyto léčivé látky mohou prohloubit centrální útlum. Ovlivnění pozornosti může být nebezpečné při řízení motorových vozidel a obsluze strojů.
• Vzhledem k hlášeným případům zvýšeného INR (mezinárodního normalizovaného poměru) jsou při současném podávání Tramadol/Para­cetamol Amneal a látek warfarinového typu vhodná pravidelná vyšetření protrombinové­ho času.
• V limitovaném počtu studií zvyšovalo pre- a pooperační podání antiemetika 5-HT3 antagonisty ondansetronu potřebu tramadolu u pacientů s pooperační bolestí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Jelikož Tramadol/Para­cetamol Amneal je fixní kombinací léčivých látek obsahující tramadol, neměl by být během těhotenství podáván.

• Informace vztahující se k paracetamolu:
• Informace vztahující se k tramadolu:

Tramadol by se neměl užívat během těhotenství, protože dostupná data nejsou dostatečná k vyhodnocení bezpečnosti léčby u těhotných žen. Tramadol podaný před porodem nebo během porodu neovlivňuje kontraktilitu dělohy. U novorozenců může vyvolat změny v dechové frekvenci, jež však obvykle nejsou klinicky významné. Dlouhodobá léčba během těhotenství může u novorozenců po porodu v důsledku vzniku návyku vést k příznakům z vysazení.

Kojení

Jelikož Tramadol/Para­cetamol Amneal je fixní kombinací léčivých látek obsahující tramadol, neměl by se užívat během kojení.

• Informace vztahující se k paracetamolu:

Paracetamol je vylučován do mateřského mléka, ale v klinicky nevýznamném množství. Dostupná publikovaná data nejsou důvodem ke kontraindikaci užívání léků obsahujících jedinou léčivou látku, paracetamol, v době kojení.

Informace vztahující se k tramadolu:

Přibližně 0,1% dávky tramadolu užité matkou se vyloučí do mateřského mléka. Užije-li matka perorální denní dávku až do 400 mg, požije kojené dítě bezprostředně po porodu střední dávku tramadolu odpovídající 3 % dávky užité matkou, odvozené od tělesné hmotnosti matky. Z tohoto důvodu se tramadol nemá užívat během kojení, nebo se má kojení během léčby tramadolem přerušit. Po jednorázové dávce tramadolu obecně není nutné kojení přerušit.

Fertilita

• V rámci post-marketingového sledovaní nebyly zjištěny žádné účinky tramadolu na fertilitu.

Studie u zvířat neprokázaly účinek tramadolu na fertilitu. Nebyly provedeny žádné studie fertility s kombinací tramadolu a paracetamolu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tramadol může způsobit ospalost nebo závratě, které mohou být zhoršeny vlivem alkoholu nebo látek s centrálně tlumivým účinkem. Pokud tyto účinky vyvolává, pacient nesmí řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky, vyskytující se u více než 10% pacientů v klinických hodnoceních s kombinací paracetamol/tra­madol, byly nauzea, závratě a spavost.

Četnosti výskytu jsou definovány následovně:

Velmi časté: >1/10

Časté: >1/100 až <1/10

Méně časté: >1/1 000 až <1/100

Vzácné: >1/10 000 až <1/1 000

Velmi vzácné: <1/10 000

Není známo: četnost z dostupných údajů nelze určit

Srdeční poruchy:

• Méně časté: palpitace, tachykardie, arytmie.

Poruchy oka:

• Vzácné: rozmazané vidění, mióza, mydriáza

Poruchy ucha a labyrintu:

• Méně časté: tinitus

Gastrointestinální poruchy:

• Velmi časté: nauzea
• Časté: zvracení, zácpa, sucho v ústech, průjem, bolest břicha, dyspepsie, plynatost
• Méně časté: dysfagie, meléna

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

• Méně časté: zimnice, bolest na hrudi

Vyšetření:

• Méně časté: zvýšené aminotransferázy

Poruchy metabolizmu a výživy:

• Není známo: hypoglykémie

Poruchy nervového systému:

• Velmi časté: závratě, spavost
• Časté: bolest hlavy, třes
• Méně časté: mimovolní svalové kontrakce, parestézie, amnézie
• Vzácné: ataxie, křeče, synkopa, porucha řeči.

Psychiatrické poruchy:

• Časté: stav zmatenosti, změna nálady (úzkost, nervozita, euforie), poruchy spánku
• Méně časté: deprese, halucinace, noční můry
• Vzácné: delirium, drogová závislost.

Postmarketingové sledování

Velmi vzácné: abúzus

Poruchy ledvin a močových cest:

• Méně časté: albuminurie, poruchy močení (dysurie a retence moči)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

• Méně časté: dyspnoe

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

• Časté: hyperhidróza, pruritus
• Méně časté: kožní reakce (např. vyrážka, kopřivka).

Cévní poruchy:

• Méně časté: hypertenze, návaly horka

Posturální hypotenze, bradykardie, kolaps (tramadol).

• V postmarketin­gových studiích tramadolu bylo ve vzácných případech zaznamenáno ovlivnění účinku warfarinu, včetně prodloužení protrombinové­ho času.
• Vzácné případy (> 1/10 000 až < 1/1 000): alergické reakce s respiračními příznaky (např. dušnost, bronchospazmus, sípavé dýchání, angioneurotický edém) a anafylaxe
• Vzácné případy (> 1/10 000 až < 1/1 000): změny chuti k jídlu, svalová slabost a respirační deprese
• Po podání tramadol hydrochloridu se mohou vyskytnout nežádoucí účinky na psychiku, které se individuálně liší co do intenzity a charakteru (podle typu osobnosti a délky užívání). Patří mezi ně změny nálady (obvykle euforie, občas dysforie), změny aktivity (obvykle pokles, občas zvýšení) a změny kognitivních a senzorických schopností (např. rozhodovací schopnost, poruchy vnímání).
• U hlášených případů zhoršení astmatu nebyla zjištěna kauzální souvislost.
• Mohou se vyskytnout abstinenční příznaky podobné těm, k nimž dochází při vysazení opiátů: agitovanost, úzkost, nervozita, nespavost, hyperkineze, třes a gastrointestinální příznaky. Po náhlém přerušení podávání tramadol hydrochloridu byly velmi vzácně pozorovány tyto příznaky: panické záchvaty, těžké úzkostné stavy, halucinace, parestezie, tinitus a neobvyklé příznaky CNS.

• Nežádoucí účinky paracetamolu jsou vzácné, může se však vyskytnout přecitlivělost, včetně kožní vyrážky. Byly hlášeny případy krevní dyskrazie, včetně trombocytopenie a agranulocytózy, ale kauzální souvislost s paracetamolem nebyla prokázána.
• Bylo hlášeno několik případů naznačujících, že paracetamol může způsobovat hypoprotrombinémii, pokud je podáván s látkami podobnými warfarinu. V jiných studiích nebyl protrombinový čas změněn.
• Velmi vzácně byly hlášeny případy závažných kožních nežádoucích reakcí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Tramadol/Para­cetamol Amneal je fixní kombinace léčivých látek. V případě předávkování se mohou objevit známky a příznaky toxicity tramadolu nebo paracetamolu nebo obou těchto léčivých látek.

Příznaky předávkování tramadolem:

V zásadě lze očekávat v případě intoxikace tramadolem příznaky podobné těm, které způsobují ostatní centrálně působící analgetika (opioidy). Mezi ně patří především mióza, zvracení, kardiovaskulární kolaps, poruchy vědomí až kóma, křeče a respirační deprese, která může vyústit až v zástavu dýchání.

Příznaky předávkování paracetamolem:

Riziko předávkování hrozí hlavně u malých dětí. V průběhu prvních 24 hodin jsou příznaky předávkování paracetamolem: bledost, nauzea, zvracení, nechutenství a bolest břicha. Poškození jater se může projevit za 12–48 hodin po podání. Mohou se objevit abnormality metabolizmu glukózy a metabolická acidóza. V případě masivního předávkování může selhání jater vést k rozvoji encefalopatie, kómatu a smrti. Akutní selhání ledvin s akutní tubulární nekrózou se může rozvinout dokonce i v případě chybění těžkého jaterního poškození. Byly popsány případy srdeční arytmie a pankreatitidy.

Poškození jater je u dospělých možné po požití 7,5 – 10 g nebo většího množství paracetamolu. Předpokládá se ireverzibilní vazba nadměrného množství toxických metabolitů (obvykle dostatečně odbourávaných glutathionem, je-li paracetamol užíván v normálních dávkách) na jaterní tkáň.

Záchranná léčba:

• Okamžitý převoz na specializované oddělení.
• Udržování respiračních a oběhových funkcí
• Před zahájením léčby je nutné co nejdříve po předávkování odebrat krev ke stanovení plazmatické koncentrace paracetamolu a tramadolu a vyšetření jaterních testů.
• Jaterní testy je nutné provést na začátku (po předávkování) a opakovat vždy po 24 hodinách. Obvykle dochází ke zvýšení hladiny jaterních enzymů (ALT, AST), které se normalizují po jednom až dvou týdnech.
• Je nutné vyprázdnit žaludek vyvoláním zvracení (je-li pacient při vědomí) nebo výplachem žaludku.
• Musí být zavedena podpůrná opatření, jako je zajištění volně průchodných dýchacích cest a udržování kardiovaskulárních funkcí; v případě útlumu dýchání by se měl použít naloxon; při křečích podat diazepam.
• Odstranění tramadol hydrochloridu ze séra hemodialýzou nebo hemofiltrací je minimální. Proto léčba akutní intoxikace přípravkem Tramadol/Para­cetamol Amneal pomocí hemodialýzy nebo hemofiltrace není k detoxikaci vhodná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: opioidní analgetika v kombinaci s neopioidními analgetiky; tramadol a paracetamol.

ATC kód: N02AJ13

Tramadol je centrálně působící opioidní analgetikum. Tramadol je čistý neselektivní agonista ^, 5 a k opioidových receptorů, s vyšší afinitou k receptorům ^. Jiné mechanizmy, které přispívají k jeho analgetickému účinku, jsou inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu v neuronech a posílení uvolňování serotoninu. Tramadol má také antitusický efekt. Na rozdíl od morfinu nemá žádný tlumivý účinek na respiraci v širokém rozpětí terapeutických dávek. Stejně tak nemění gastrointestinální motilitu. Kardiovaskulární účinky jsou obecně slabé. Účinnost tramadolu se uvádí mezi 1/10 a 1/6 účinku morfinu.

Přesný mechanizmus analgetických vlastností paracetamolu není znám. Pravděpodobně zahrnuje účinky centrální a periferní.

Tramadol/Para­cetamol Amneal je zařazen jako analgetikum II stupně podle analgetického žebříčku WHO a podle toho má být lékařem odpovídajícím způsobem používán.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Tramadol je podáván ve formě racemické směsi a obě formy tramadolu [+] a [-] i jeho metabolitu M1 jsou prokazatelné v krvi. Ačkoli se tramadol po aplikaci rychle vstřebává, jeho absorpce je pomalejší (a jeho biologický poločas delší) než u paracetamolu.

Po jednorázovém perorálním podání tablety tramadol/para­cetamol (37,5 mg/325 mg) jsou maximální plazmatické koncentrace 64,3/55,5 ng/ml [(+) – tramadol /(-) – tramadol] a 4,2 ^g/ml (paracetamol) dosaženy za 1,8 hodiny [(+)-tramadol/(-)-tramadol], respektive za 0,9 hodiny (paracetamol). Střední eliminační poločasy t1/2 jsou 5,1 / 4,7 hodin [(+) – tramadol /(-) – tramadol] a 2,5 hodiny (paracetamol).

Ve farmakokinetických studiích s jednorázovým i opakovaným perorálním podáním Tramadol/Para­cetamol Amneal, zdravým dobrovolníkům nebyly pozorovány žádné signifikantní změny kinetických parametrů jednotlivých léčivých látek ve srovnání s použitím léčivých látek samostatně.

Absorpce:

Po perorálním podání se racemický tramadol rychle a téměř úplně vstřebá. Střední absolutní biologická dostupnost jednotlivé dávky 100 mg je přibližně 75 %. Při opakovaném podání biologická dostupnost stoupá a dosahuje přibližně 90 %.

Po podání Tramadol/Para­cetamol Amneal je perorální absorpce paracetamolu rychlá a téměř úplná a odehrává se převážně v tenkém střevě. Maximální plazmatické koncentrace paracetamolu je dosaženo během 1 hodiny a není ovlivněna současným podáním tramadolu.

Perorální podání Tramadol/Para­cetamol Amneal s jídlem nemá signifikantní vliv na maximální plazmatickou koncentraci nebo rozsah absorpce ani tramadolu, ani paracetamolu, tudíž Tramadol/Para­cetamol Amneal může být podáván nezávisle na jídle.

Distribuce:

Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu (Va,p = 203 ± 40 litrů). Na proteiny plazmy se váže asi 20%.

Zdá se, že paracetamol je široce distribuován do tkání s výjimkou tkáně tukové. Jeho distribuční objem je přibližně 0,9 l/kg. Relativně malá část (přibližně 20%) paracetamolu je vázána na bílkoviny plazmy.

Biotransformace:

Tramadol je po perorálním podání extenzivně metabolizován. Přibližně 30 % dávky je v nezměněném stavu vyloučeno močí, zatímco 60 % se vylučuje ve formě metabolitů.

Tramadol je metabolizován O-demethylací (katalyzátorem je enzym CYP2D6) na M1 metabolit a N-demethylací (katalyzátor je enzym CYP3A) na M2 metabolit. M1 je poté metabolizován N-demethylací a konjugací s glukuronovou kyselinou. Eliminační poločas metabolitu M1 v plazmě je 7 hodin. Metabolit M1 má analgetické vlastnosti, které jsou silnější než u původního léku. Plazmatické koncentrace metabolitu M1 jsou několikrát nižší než koncentrace tramadolu a jejich podíl na klinickém účinku se pravděpodobně opakovaným podáním nemění.

Paracetamol je metabolizován hlavně v játrech prostřednictvím dvou základních jaterních metabolických cest: glukuronidací a sulfonací. Posledně jmenovaná může být rychle saturována při dávkách překračujících terapeutické. Malá část (méně než 4%) je metabolizována cytochromem P450 na aktivní metabolit (N-acetyl benzochinonimin), který je za normálních podmínek rychle detoxikován redukovaným glutathionem a vyloučen do moči po konjugaci s cysteinem a merkapturovou kyselinou. Avšak v případě masivního předávkování je množství tohoto metabolitu zvýšeno.

Eliminace:

Tramadol a jeho metabolity jsou vylučovány převážně ledvinami. Poločas paracetamolu je u dospělých přibližně 2–3 hodiny. Kratší je u dětí a lehce prodloužený u novorozenců a u pacientů s cirhózou.

Hlavním mechanismem vylučování paracetamolu je tvorba glukuronidových a sulfátových konjugátů, která je závislá na dávce. Méně než 9 % paracetamolu je vyloučeno v nezměněné formě močí. Při renální insuficienci je poločas obou látek prodloužen.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

K vyhodnocení karcinogenních a mutagenních účinků a vlivu na fertilitu nebyly pro fixní kombinaci (tramadol/para­cetamol) provedeny žádné specifické předklinické studie.

U mláďat potkanů, kterým byla perorálně podávána fixní kombinace tramadolu/para­cetamolu, nebyly zaznamenány žádné teratogenní účinky vztahující se k přípravku.

Kombinace tramadolu/para­cetamolu byla toxická pro embryo a plod u potomstva potkanů při dávce toxické pro samici (50/434 mg/kg tramadol/para­cetamol), tj. 8,3násobku maximální terapeutické dávky u člověka.

Teratogenní účinek při této dávce nebyl pozorován. Embryonální a fetální toxicita se projevuje nižší hmotností plodu a zvýšeným výskytem nadpočetných žeber. Nižší dávky, méně toxické pro samici (10/87 a 25/217 mg/kg tramadol/para­cetamol) nebyly provázeny embryonální a fetální toxicitou.

Výsledky klasických testů mutagenity neprokázaly možné riziko genotoxicity u člověka při užívání tramadolu.

Podle výsledků testů karcinogenity nelze usuzovat na možné riziko při podávání tramadolu u člověka.

Studie velmi vysokých dávek na zvířatech odhalily, že tramadol v dávkách toxických pro samici měl vliv na organogenezi, osifikaci a neonatální mortalitu. Fertilita, reprodukční schopnost a vývoj potomků nebyly ovlivněny. Tramadol prostupuje placentou. Fertilita samic a samců nebyla ovlivněna.

Rozsáhlý výzkum neprokázal v terapeutických dávkách. (tj. netoxických dávkách) žádný signifikantní genotoxický efekt paracetamolu.

Dlouhodobé studie na potkanech a myších neprokázaly žádné signifikantní riziko tumorigenního účinku u paracetamolu podávaného v dávkách, které nejsou hepatotoxické.

Studie na zvířatech a rozsáhlé zkušenosti získané u lidí neprokázaly do současné doby jakékoli důkazy o reprodukční toxicitě.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551) mikrokrystalická celulosa (E460) předbobtnalý kukuřičný škrob sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) kyselina stearová (E570) povidon K30 (E1201) krospovidon (E1202)

Potahová vrstva: hypromelosa (E464) oxid titaničitý (E171) makrogol 400 žlutý oxid železitý (E172) polysorbát (E433) karnaubský vosk (E903)

6.2  Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3  Doba použitelnosti

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tento přípravek je balen v PVC-PVdC/Al jednodávkovém blistrovém balení, které obsahuje 10×1, 20×1, 30×1, 60×1 a 90×1 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amneal Pharma Europe Limited

70 Sir John Rogerson's Quay

Dublin 2, Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

65/468/14-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7. 2. 2018

Další informace o léčivu TRAMADOL/PARACETAMOL AMNEAL

Jak se TRAMADOL/PARACETAMOL AMNEAL podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Velikost balení: 60X1

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Amneal Pharma Europe Limited, Dublin