Orgalutran 0,25 mg/0,5 ml injekční roztok – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Orgalutran 0,25 mg/0,5 ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,25 mg ganirelixu v 0,5 ml vodného roztoku. Léčivá látka ganirelixum (INN) je syntetický dekapeptid se silným antagonistickým účinkem k přirozeně se vyskytujícímu gonadotropin-releasing hormonu (GnRH). Aminokyseliny přirozeného dekapeptidu GnRH byly substituovány na pozicích 1, 2, 3, 6, 8 a 10, výsledným produktem je N-Ac-D-Nal(2)¹, D-pClPhe², D-Pal(3)³, D-hArg(Et2)⁶, L-hArg(Et2)⁸, D-Ala¹⁰]-GnRH s molekulární hmotností 1570,4.

Pomocná látka se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku na injekci, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý a bezbarvý vodný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Orgalutran je indikován k prevenci předčasného vzestupu luteinizačního hormonu (LH) u žen, které podstupují řízenou hyperstimulaci ovárií (controlled ovarian hyperstimulation - COH) pro techniky asistované reprodukce (assisted reproduction techniques - ART).

V klinických hodnoceních byl Orgalutran použit s rekombinantním lidským folikuly stimulujícím hormonem (FSH) nebo korifolitropinem alfa, dlouhodobým folikulárním stimulátorem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Orgalutran má být předepsán pouze specialistou, který má zkušenosti s léčbou poruch fertility.

Dávkování

Orgalutran je používán pro prevenci předčasného vzestupu luteinizačního hormonu (LH) u žen, které podstupují COH. Řízená hyperstimulace ovárií podáváním FSH nebo korifolitropinu alfa může být zahájena 2. nebo 3. den menstruace. Orgalutran (0,25 mg) je aplikován subkutánní injekcí jedenkrát denně od 5. nebo 6. dne podávání FSH nebo 5. nebo 6. den následující po podání korifolitropinu alfa. Počáteční den podání přípravku Orgalutran závisí na ovariální odpovědi, např. podle počtu a velikosti rostoucích folikulů a/nebo množství cirkulujícího estradiolu. Přestože je klinická zkušenost založena na zahájení podávání přípravku Orgalutran od 5. nebo 6. dne stimulace, může být podávání přípravku Orgalutran zahájeno později, pokud nedošlo k růstu folikulů.

Orgalutran a FSH mají být podávány přibližně ve stejnou dobu. Oba přípravky se však nesměšují a injekce jsou aplikovány každá do jiného místa.

Dávka FSH má být upravena spíše podle počtu a velikosti rostoucích folikulů, než podle množství cirkulujícího estradiolu (viz bod 5.1).

Každodenní léčba přípravkem Orgalutran má pokračovat až do dne, kdy je vyvinuto dostatečné množství folikulů odpovídající velikosti. Konečné dozrání folikulů lze navodit podáním humánního choriového gonadotropinu (hCG).

Načasování poslední injekce

Z důvodu poločasu ganirelixu nemá být časový interval mezi podáním dvou injekcí přípravku Orgalutran a rovněž časový interval mezi poslední injekcí přípravku Orgalutran a injekcí hCG delší než 30 hodin, protože jinak by mohlo dojít k předčasnému vzestupu LH. Při aplikaci injekcí přípravku Orgalutran ráno má proto pokračovat léčba přípravkem Orgalutran po celé období léčby gonadotropiny včetně dne zahájení ovulace. Při aplikaci injekcí přípravku Orgalutran odpoledne je poslední injekce přípravku Orgalutran aplikována odpoledne dne předcházejícího dni zahájení ovulace.

Bezpečnost a účinnost přípravku Orgalutran byla prokázána u žen podrobujících se opakovaným léčebným cyklům.

Potřeba podpory luteální fáze u cyklů, kdy je použit Orgalutran, nebyla studována. V klinických hodnoceních byla podpora luteální fáze aplikována podle praxe příslušného výzkumného centra nebo podle klinického protokolu.

Zvláštní populace

Poškození ledvin

Nejsou žádné zkušenosti ohledně použití přípravku Orgalutran u žen s poškozením ledvin, protože byly vyloučeny z klinických hodnocení. Proto je použití přípravku Orgalutran kontraindikováno u pacientek se středně těžkým až těžkým poškozením ledvin (viz bod 4.3).

Poškození jater

Nejsou žádné zkušenosti ohledně použití přípravku Orgalutran u žen s poškozením jater, protože byly vyloučeny z klinických hodnocení. Proto je použití přípravku Orgalutran kontraindikováno u pacientek se středně těžkým nebo těžkým poškozením jater (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Orgalutran u pediatrické populace.

Způsob podání

Orgalutran se podává subkutánně, nejlépe do stehna. Místo podkožní injekce je třeba měnit, aby nedošlo k atrofii tukové tkáně. Aplikace přípravku Orgalutran může být provedena přímo pacientkou nebo jejím partnerem za předpokladu jejich předchozího náležitého zaškolení a možnosti porady s odborníkem. Můžete si všimnout vzduchových(é) bublin(y) v předplněné injekční stříkačce. To se očekává a není třeba je odstraňovat.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Hypersenzitivita na gonadotropin uvolňující hormon (GnRH) nebo na jakýkoli jiný analog GnRH.
• Středně těžké až těžké poškození funkce ledvin nebo jater.
• Těhotenství a kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce

Zvláštní opatrnosti je třeba u žen se známkami a příznaky aktivního alergického onemocnění. Případy hypersenzitivních reakcí (generalizovaných i lokálních) byly hlášeny u přípravku Orgalutran již po první dávce během postmarketingového sledování. Tyto příhody zahrnovaly anafylaxi (včetně anafylaktického šoku), angioedém a kopřivku (viz bod 4.8.). V případě podezření na hypersenzitivní reakci má být podávání přípravku Orgalutran ukončeno a má být podána vhodná léčba. Pro nedostatek klinických zkušeností není podávání přípravku Orgalutran doporučeno u žen s těžkým alergickým onemocněním.

Ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS)

Při nebo po hormonální stimulaci ovárií se může rozvinout syndrom hyperstimulace ovárií (OHSS). OHSS je třeba považovat za riziko související se stimulací gonadotropiny. Léčba OHSS je symptomatická, např. odpočinek, intravenózní injekce roztoku elektrolytů nebo koloidů a podávání heparinu.

Ektopické těhotenství

Vzhledem k častému výskytu tubálních abnormalit u infertilních žen, které se podrobují asistované reprodukci a zejména in vitro fertilizaci (IVF), může být zvýšena incidence mimoděložních těhotenství. Proto je důležité časné potvrzení intrauterinní lokalizace těhotenství ultrazvukovým vyšetřením.

Kongenitální malformace

Výskyt vrozených malformací po technikách asistované reprodukce (ART) může být vyšší než u spontánního oplodnění. Předpokládaným důvodem mohou být rodičovské predispozice (tj. věk matky, kvalita spermií) a zvýšený výskyt mnohočetných těhotenství. Klinická hodnocení, která se zabývala více než 1 000 novorozenci, dokazují, že výskyt kongenitálních malformací u dětí narozených po COH léčbě (řízená hyperstimulace ovarií) přípravkem Orgalutran je srovnatelný s výskytem hlášeným po COH léčbě přípravky s GnRH agonisty.

Ženy s tělesnou hmotností nižší než 50 kg nebo vyšší než 90 kg

Účinnost a bezpečnost užívání přípravku Orgalutran nebyla dosud stanovena u žen s tělesnou hmotností nižší než 50 kg nebo vyšší než 90 kg (viz body 5.1 a 5.2).

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku na injekci, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Možnost interakcí s běžně užívanými léčivými přípravky včetně léčivých přípravků způsobujících uvolnění histaminu nelze vyloučit.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání ganirelixu těhotným ženám nejsou k dispozici. U zvířat měla expozice ganirelixu v období implantace za následek resorpci implantovaného vajíčka (viz bod 5.3). Relevance těchto údajů pro člověka není známa.

Kojení

Není známo, zda je ganirelix vylučován do mateřského mléka.

Použití přípravku Orgalutran je kontraindikováno v období těhotenství a kojení (viz bod 4.3).

Fertilita

Ganirelix se používá k léčbě žen, které podstupují řízenou hyperstimulaci ovárií v programech asistované reprodukce. Ganirelix se používá k prevenci předčasného vzestupu LH, který se jinak může u těchto žen vyskytnout v průběhu ovariální stimulace.

Dávkování a způsob podání viz bod 4.2.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Tabulka níže uvádí všechny nežádoucí reakce u žen léčených přípravkem Orgalutran v klinických hodnoceních a kterým byl podáván recFSH pro ovariální stimulaci. Nežádoucí účinky u přípravku Orgalutran při použití korifolitropinu alfa jako ovariálního stimulátoru se očekávají podobné.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou hodnoceny podle MedDRA tříd orgánových systémů a frekvence; velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). Frekvence výskytu hypersenzitivních reakcí (velmi vzácné, < 1/10 000) byla odvozena z postmarketingového sledování.

¹ Případy byly hlášeny u pacientek, kterým byl podán přípravek Orgalutran, již po první dávce. ² Reportováno u jednoho subjektu po první dávce přípravku Orgalutran.

³ V klinických studiích se dle výpovědi pacientek vyskytla za jednu hodinu po aplikaci injekce nejméně jedna středně těžká nebo těžká lokální kožní reakce na jeden léčebný cyklus, tzn. u 12 % pacientek léčených přípravkem Orgalutran a u 25 % pacientek léčených subkutánně podávaným GnRH agonistou. Lokální reakce obvykle vymizí během 4 hodin po podání.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Další nežádoucí reakce, které byly zaznamenány, souvisí s řízenou hyperstimulací ovárií pro ART, zvláště bolest v podbříšku, bolest a napětí v podbříšku, OHSS (viz bod 4.4), mimoděložní těhotenství a spontánní potrat.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování u člověka může mít za následek prodlouženou dobu účinku.

Ohledně akutní toxicity přípravku Orgalutran u člověka nejsou k dispozici žádné údaje. Klinické studie se subkutánním podáním přípravku Orgalutran v jednotlivé dávce až do 12 mg neprokázaly žádné systémové nežádoucí reakce. Při studiích akutní toxicity u laboratorních potkanů a opic byly pozorovány nespecifické toxické příznaky jako hypotenze a bradykardie pouze po intravenózním podání ganirelixu v dávce vyšší než 1 mg/kg, respektive 3 mg/kg.

V případě předávkování má být léčba přípravkem Orgalutran (dočasně) přerušena.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormony hypofýzy a hypotalamu a analogy, antagonisté gonadotropin-releasing hormonů; ATC kód: H01CC01.

Mechanismus účinku

Orgalutran je antagonista GnRH, moduluje hypothalamo-hypofyzární-gonadální osu kompetitivní vazbou na GnRH receptory v hypofýze. Následně dochází k rychlé, hluboké, reverzibilní supresi endogenních gonadotropinů bez iniciální stimulace, jakou vyvolávají GnRH agonisté. Po podání vícečetných dávek 0,25 mg přípravku Orgalutran ženám - dobrovolným účastnicím studie - byly sérové hladiny LH, FSH a E₂ sníženy nejvýše o 74 % za 4 hodiny, 32 % za 16 hodin a o 25 % za 16 hodin po injekci. Sérové hladiny hormonů se vrátily k hodnotám před léčbou během dvou dnů po poslední injekci.

Farmakodynamické účinky

U pacientek podstupujících řízenou stimulaci ovárií byla střední doba trvání léčby přípravkem Orgalutran 5 dní. Během léčby přípravkem Orgalutran byla průměrná incidence vzestupu LH (> 10 IU/l) se současným vzestupem progesteronu (> 1 ng/ml) 0,3 - 1,2 % oproti 0,8 % během léčby GnRH agonistou. U žen s vyšší tělesnou hmotností (> 80 kg) byl zjištěn sklon ke zvýšené incidenci vzestupu LH a progesteronu, ale nebylo pozorováno žádné ovlivnění klinického výsledku. Tento vliv však není možno vyloučit pro dosud malý počet léčených pacientek.

V případě vysoké ovariální odpovědi, buď jako výsledek vysoké expozice gonadotropinů v časné folikulární fázi nebo jako výsledek vysoké schopnosti ovariální odpovědi, se může předčasné zvýšení LH objevit dříve než 6. den stimulace. Zahájení léčby přípravkem Orgalutran 5. den může zabránit tomuto předčasnému zvýšení LH bez ovlivnění klinického výsledku.

Klinická účinnost a bezpečnost

U kontrolovaných studií přípravku Orgalutran s FSH, kdy byla jako referenční přípravek použita řada agonistů GnRH, měla léčba přípravkem Orgalutran za následek rychlejší růst folikulů během prvních dnů stimulace, ale konečná skupina rostoucích folikulů byla o něco málo menší a produkovala průměrně méně estradiolu. Tento odlišný vzorec růstu folikulů vyžaduje, aby se úprava dávek FSH řídila spíše počtem a velikostí rostoucích folikulů než množstvím cirkulujícího estradiolu. Podobné srovnávací studie s korifolitropinem alfa s použitím buď GnRH antagonisty nebo dlouhodobého agonisty v protokolu nebyly provedeny.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry po mnohočetném subkutánním dávkování přípravku Orgalutran (injekce jedenkrát denně) se příliš nelišily od parametrů po jednorázovém subkutánním podání. Po opakovaném podávání 0,25 mg/den bylo během 2-3 dnů dosaženo ustálených hodnot přibližně 0,6 ng/ml.

Farmakokinetická analýza svědčí o inverzní závislosti mezi tělesnou hmotností a koncentrací přípravku Orgalutran v séru.

Absorpce

Po jednorázovém subkutánním podání 0,25 mg sérová hladina ganirelixu rychle stoupá a během 1-2 hodin (t_max) dosahuje maximální koncentrace (C_max) přibližně 15 ng/ml. Biologická dostupnost přípravku Orgalutran po subkutánním podání je přibližně 91 %.

Biotransformace

Hlavní složkou cirkulující v plasmě je ganirelix. Ganirelix je rovněž hlavní složkou nalézající se v moči. Stolice obsahuje pouze metabolity. Metabolity jsou malé peptidové fragmenty vzniklé enzymatickou hydrolýzou ganirelixu v určitých místech. Profil metabolitů přípravku Orgalutran u člověka byl podobný profilu zjištěnému u zvířat.

Eliminace

Poločas eliminace (t_1/2) je přibližně 13 hodin a clearance je přibližně 2,4 l/h. K exkreci dochází stolicí (přibližně 75 %) a močí (přibližně 22 %).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje nevykazují žádná zvláštní rizika pro člověka na základě výsledků získaných z farmakologických testů bezpečnosti, toxicity při opakovaném podávání a genotoxicity.

Reprodukční studie provedené při podávání ganirelixu subkutánně v dávkách 0,1 až 10 µg/kg/den laboratorním potkanům a 0,1 až 50 µg/kg/den králíkům prokázaly zvýšenou resorpci embryí u skupin s nejvyšší dávkou. Nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Ledová kyselina octová;

Mannitol;

Voda pro injekci.

Pro úpravu pH mohly být použity hydroxid sodný a kyselina octová.

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Předplněné injekční stříkačky pouze k jednorázovému použití (ze silikonizovaného skla třídy 1) obsahující 0,5 ml sterilního vodného roztoku, připraveného k použití, uzavřeného pístovou zátkou. Předplněná skleněná injekční stříkačka o délce 1 ml s připevněnou nasazenou jehlou uzavřenou pevným krytem jehly.

Orgalutran je dodáván v krabičkách obsahujících 1 nebo 5 předplněných injekčních stříkaček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před použitím zkontrolujte injekční stříkačku. Používejte pouze stříkačky s čirým roztokem bez částic a z nepoškozeného obalu.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

N.V. Organon

Kloosterstraat 6

5349 AB Oss

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/00/130/001, 1 předplněná injekční stříkačka

EU/1/00/130/002, 5 předplněných injekčních stříkaček

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. května 2000

Datum posledního prodloužení registrace: 10. května 2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.