LICOBONDRAT 150 MG POTAHOVANÉ TABLETY - souhrnné informace

Sp.zn.sukls205440/2018

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje acidum ibandronicum 150 mg (jako natrii ibandronas monohydricus).

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 88,60 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílé potahované tablety tvaru tobolky, na jedné straně vyraženo „LC“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Léčba osteoporózy u postmenopau­zálních žen se zvýšeným rizikem zlomenin (viz bod 5.1).

Bylo prokázáno snížení rizika zlomenin obratlů, účinnost na zlomeniny krčku proximálního femuru nebyla stanovena.

4.2. Dávkování a způsob podávání

Dávkování

Doporučená dávka je jedna 150 mg potahovaná tableta jednou měsíčně. Tableta má být užita každý měsíc ve stejný kalendářní den.

Přípravek Licobondrat má být užíván po celonočním lačnění (alespoň 6 hodin) a 1 hodinu před prvním denním jídlem nebo nápojem (jiným než voda) (viz bod 4.5) nebo jakýmkoli dalším léčivým přípravkem nebo doplňkem (včetně vápníku).

Pokud dojde k vynechání dávky, musí být pacientka poučena tak, aby poté, co si na dávku vzpomene, užila další den ráno jednu tabletu přípravku Licobondrat 150 mg, jestliže plánovaný čas užití následující dávky nenastane dříve než za 7 dní. Nadále se má pacientka opět vrátit k plánovanému užívání jedné dávky měsíčně v původně vybraný den.

V případě, že by k užití následující dávky mělo dojít dříve než za 7 dní od užití opomenuté dávky, pacientka vyčká do dne užití nové dávky a pak pokračuje v užívání jedné tablety měsíčně podle původního plánu. Pacientky nesmí užít dvě tablety v průběhu jednoho týdne.

Pacientky mají dostávat doplňky vápníku a/nebo vitamínu D v případech, že jejich příjem potravou není dostatečný (viz body 4.4 a 4.5).

Optimální délka léčby bisfosfonáty u osteoporózy nebyla zatím stanovena. Nutnost pokračování v léčbě je třeba pravidelně opakovaně hodnotit s ohledem na prospěch a možná rizika přípravku Licobondrat u jednotlivé pacientky, a to zvláště po 5 letech léčby a později.

Zvláštní skupiny pacientek

Pacientky s poruchou funkce ledvin

Podávání přípravku Licobondrat se pro nedostatečné klinické zkušenosti nedoporučuje u pacientek s clearance kreatininu pod 30 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).

U pacientek s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin, kdy clearance kreatininu je 30 ml/min nebo více, není nutné dávku upravovat.

Pacientky s poruchou funkce jater

Žádná úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Starší populace (>65 let)

Žádná úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Přípravek Licobondrat nemá u dětí mladších 18 let relevantní užití, proto přípravek Licobondrat u této populace nebyl studován (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání

Perorální podání.

• Tablety je nutno polykat celé a zapít sklenicí vody (180 až 240 ml), pacientka přitom musí sedět nebo stát ve vzpřímené poloze. Nemá se používat voda s vysokým obsahem vápníku. Pokud jsou obavy ohledně možného vysokého obsahu vápníku v kohoutkové vodě (tvrdá voda), doporučuje se použít balenou vodu s nízkým obsahem minerálů.
• Po dobu 1 hodiny po požití přípravku Licobondrat nesmí pacientky ulehnout.
• Přípravek Licobondrat lze zapíjet pouze vodou.
• Pacientky nemají tabletu žvýkat nebo nechat rozpustit v ústech z důvodu rizika vzniku vředů v orofaryngeální oblasti. 4.3 Kontraindikace

4.3. Kontraindikace

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypokalcemie

Před zahájením léčby přípravkem Licobondrat musí být upravena přítomná hypokalcemie. Stejně účinně by měly být léčeny jiné poruchy kostního a minerálního metabolismu. U všech pacientek je důležitý dostatečný příjem vápníku a vitamínu D.

Gastrointestinální podráždění

Perorálně podané bisfosfonáty mohou způsobit lokální podráždění sliznice horního GIT. Vzhledem k těmto možným iritačním účinkům a potenciálu pro zhoršení již existujícího onemocnění je třeba při podávání přípravku Licobondrat pacientkám s aktivními problémy horního GIT (např. známý Barrettův jícen, dysfagie, další nemoci jícnu, gastritida, duodenitida nebo vředy) věnovat zvláštní pozornost.

U pacientek užívajících bisfosfonáty perorálně byly zaznamenány nežádoucí účinky, jako např. ezofagitida, jícnové vředy a jícnové eroze, v některých případech závažné a vyžadující hospitalizaci, vzácně s krvácením nebo následované strikturou jícnu nebo perforací. Riziko závažných nežádoucích účinků na jícen se zdá být vyšší u pacientek, které nepostupují přesně podle dávkovacích instrukcí a/nebo které i po rozvinutí příznaků, ukazujících na onemocnění jícnu, pokračují v užívání perorálních bisfosfonátů. Pacientky mají dávkovacím instrukcím věnovat náležitou pozornost a mají být schopny podle nich postupovat (viz bod 4.2).

Lékař má aktivně pátrat po všech příznacích, které mohou ukazovat na možnou reakci jícnu, a pacientky mají být poučeny, aby léčbu přípravkem Licobondrat přerušily a upozornily lékaře, jakmile se u nich rozvine dysfagie, odynofagie, retrosternální bolest nebo zhoršení příp. objevení se pálení žáhy.

Ačkoliv v kontrolovaných klinických studiích nebylo žádné zvýšené riziko pozorováno, při perorálním podávání bisfosfonátu byly po uvedení přípravku na trh zaznamenány žaludeční a duodenální vředy, v některých případech závažné a s komplikacemi.

Vzhledem k tomu, že podráždění gastrointesti­nálního traktu mohou kromě bisfosfonátů způsobit také nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAIDS), je třeba dbát zvýšené opatrnosti při jejich současném užívání.

Osteonekróza čelisti

Osteonekróza čelisti byla velmi vzácně hlášena v poregistračním sledování u pacientek s osteoporózou léčených přípravkem Licobondrat (viz bod 4.8).

U pacientek s nezahojenými otevřenými lézemi měkkých tkání dutiny ústní má být zahájení léčby nebo nového cyklu léčby odloženo.

U pacientek se souběžnými rizikovými faktory se před léčbou přípravkem Licobondrat doporučuje zubní vyšetření s případným preventivním ošetřením a zhodnocení přínosů a rizik pro danou pacientku.

Při hodnocení rizika vzniku osteonekrózy čelisti u dané pacientky mají být zohledněny následující rizikové faktory:

• účinnost léčivého přípravku, který inhibuje kostní resorpci (vyšší riziko u vysoce účinných přípravků), cesta
• nádorové onemocnění, komorbidity (např. anémie, koagulopatie, infekce), kouření;
• souběžná léčba: kortikosteroidy, chemoterapie, inhibitory angiogeneze, radioterapie hlavy a krku;
• nedostatečná ústní hygiena, periodontální onemocnění, špatně padnoucí zubní protéza, předchozí zubní onemocnění, invazivní stomatochirurgické zákroky např. trhání zubů.

Lékař má všem pacientkám doporučit správnou ústní hygienu, pravidelné zubní prohlídky a okamžité hlášení jakýchkoliv příznaků v ústní dutině, jako je kývání zubů, bolest nebo otok nebo nehojící se rány nebo výtok během léčby přípravkem Licobondrat. Během léčby mají být invazivní stomatochirurgické zákroky prováděny pouze po pečlivém zvážení a mají být prováděny s časovým odstupem od podání přípravku Licobondrat.

Plán léčby pacientek s osteonekrózou čelisti má být vytvořen v těsné spolupráci mezi ošetřujícím lékařem a stomatologem nebo zubním chirurgem s odbornou znalostí osteonekrózy čelisti. Je-li to možné, má být zváženo dočasné vysazení přípravku Licobondrat, dokud se stav nevyřeší a dokud nedojde ke zmírnění souvisejících rizikových faktorů.

Osteonekróza zevního zvukovodu

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientek léčených bisfosfonáty, které mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.

Atypické zlomeniny femuru

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientek dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientek se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientek léčených bisfosfonáty, které utrpěly zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientek, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivé pacientky.

Pacientky je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásily jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacientky, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru.

Porucha funkce ledvin

Pro nedostatek klinických zkušeností není přípravek Licobondrat doporučován u pacientek s hodnotami clearance kreatininu pod 30 ml/min (viz bod 5.2).

Intolerance galaktózy

Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacientky trpící vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo při malabsorpci glukózy-galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce léčivých přípravků s potravinami

Biologická dostupnost perorálně podané kyseliny ibandronové je v přítomnosti potravy obecně snížena. V souladu s nálezy ze studií na zvířatech interferují s absorpcí přípravku Licobondrat zvláště výrobky obsahující vápník, včetně mléka, a jiné polyvalentní kationty (jako jsou hliník, hořčík, železo). Pacientky mají tedy před požitím přípravku Licobondrat dodržet celonoční lačnění (alespoň 6 hodin) a nemají přijímat potravu další hodinu po požití přípravku Licobondrat (viz bod 4.2).

Interakce s jinými léčivými přípravky

Metabolické interakce nejsou považovány za pravděpodobné, protože kyselina ibandronová neinhibuje hlavní lidské jaterní izoenzymy P450 a bylo prokázáno, že u potkanů neindukuje jaterní systém cytochromu P450 (viz bod 5.2). Kyselina ibandronová se vylučuje pouze ledvinami a nepodléhá žádné biotransformaci.

Přípravky s vápníkem, antacida a některé perorální přípravky obsahující polyvalentní kationty

Přípravky s vápníkem, antacida a některé perorální léčivé přípravky obsahující polyvalentní kationty (jako jsou hliník, hořčík, železo) pravděpodobně interferují s absorpcí přípravku Licobondrat. Pacientky tedy nemají jiný perorální léčivý přípravek užít alespoň 6 hodin před a 1 hodinu po požití přípravku Licobondrat.

Kyselina acetylsalicylová a NSAIDs

Vzhledem k tomu, že podání kyseliny acetylsalicylové, nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků (NSAIDs) a bisfosfonátů je spojeno s gastrointes­tinálním podrážděním, je třeba při jejich souběžném podání dbát zvýšené opatrnosti (viz bod 4.4).

H2 blokátory nebo inhibitory protonové pumpy

Při porovnávání měsíčního a denního dávkovacího režimu u více než 1500 pacientek zahrnutých do studie BM16549 bylo zjištěno, že po jednom roce 14% z nich užívá blokátory histaminu (H2) nebo inhibitory protonové pumpy a po dvou letech užívá tyto léky 18% pacientek. V této skupině pacientek byly účinky přípravku Licobondrat na horní část gastrointesti­nálního traktu při podávání dávky 150 mg jednou měsíčně podobné jako u pacientek léčených přípravkem Licobondrat v dávce 2,5 mg jednou denně.

U zdravých mužských-dobrovolníků a u postmenopau­zálních žen vedlo intravenózní podání ranitidinu ke zvýšení biologické dostupnosti kyseliny ibandronové zhruba o 20%, pravděpodobně v důsledku snížené kyselosti žaludku. Protože však toto zvýšení je v mezích normální variability biologické dostupnosti kyseliny ibandronové, není při podání přípravku Licobondrat současně s H2 blokátory nebo jinými léčivými látkami zvyšujícími pH žaludku nutná úprava dávky.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Licobondrat je určen pouze pro ženy v postmenopauze a nesmí ho užívat ženy ve fertilním věku.

Neexistují dostatečné údaje o užívání kyseliny ibandronové u těhotných žen. Studie na potkanech prokázaly určitou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Přípravek Licobondrat nemá být během těhotenství podáván.

Kojení

Není známo, zda se kyselina ibandronová vylučuje do lidského mléka. Studie na potkanech v laktaci prokázaly po intravenózním podání přítomnost nízkých hladin kyseliny ibandronové v mléce.

Přípravek Licobondrat nemá být během kojení podáván.

Fertilita

Údaje týkající se účinků kyseliny ibandronové u člověka nejsou k dispozici. V reprodukčních studiích s perorálním podáváním u potkanů snižovala kyselina ibandronová fertilitu. Při intravenózním podání vysokých denních dávek potkanům kyselina ibandronová snižovala fertilitu (viz bod 5.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlášení o nežádoucích účincích lze předpokládat, že přípravek Licobondrat nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejzávažnější hlášené nežádoucí účinky jsou anafylaktická reakce/šok, atypické zlomeniny femuru, osteonekróza čelisti, gastrointestinální podráždění, zánět oka (viz odstavec „Popis vybraných nežádoucích účinků“ a bod 4.4).

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou artralgie a příznaky podobné chřipce. Tyto příznaky jsou obvyklé ve spojitosti s podáním první dávky, obecně mají krátké trvání, jsou mírné nebo středně závažné intenzity a obvykle během pokračující léčby bez potřeby léčebných opatření odezní (viz odstavec „Onemocnění podobné chřipce“).

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

V tabulce 1 je uveden úplný seznam známých nežádoucích účinků. Bezpečnost perorální léčby kyselinou ibandronovou v dávce 2,5 mg denně byla hodnocena u 1251 pacientek léčených ve 4 placebem kontrolovaných klinických studiích, z nichž většina pacientek pocházela z klíčové tříleté studie se zlomeninami (MF4411).

Ve dvouleté studii u postmenopau­zálních žen s osteoporózou (BM 16549) byla celková bezpečnost přípravku Licobondrat 150 mg podávaného jednou měsíčně podobná jako u podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně. Celkový podíl pacientek, u kterých se nežádoucí účinek přípravku Licobondrat 150 mg podávaného jednou měsíčně vyskytl, byl 22,7% po jednom roce a 25,0% po dvou letech. Většina případů k ukončení léčby nevedla.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle orgánového systému MedDRA a dle četnosti výskytu; skupiny jsou definovány dle použití následující konvence: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Ve všech skupinách jsou nežádoucí reakce seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky, které se objevily u postmenopau­zálních žen léčených přípravkem Licobondrat 150 mg jednou měsíčně nebo kyselinou ibandronovou 2,5 mg denně ve fázi III studií BM16549 a MF4411 a po uvedení přípravku na trh.

* viz další informace níže.

⁺ Identifikovány po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Gastrointestinální nežádoucí účinky

Skupině pacientek s onemocněním postihujícím gastrointestinální trakt v anamnéze včetně pacientek s peptickým vředem bez krvácení nebo hospitalizace v poslední době a včetně pacientek s dyspepsií nebo refluxem, kterým byla příslušná medikace aplikována, byl v rámci klinické studie podáván léčivý přípravek jednou měsíčně. U těchto pacientek nebyl nalezen žádný rozdíl v incidenci nežádoucích účinků postihujících horní část gastrointesti­nálního traktu při léčebném režimu s dávkami 150 mg jednou měsíčně oproti dávkovacímu režimu s 2,5 mg jednou denně.

Onemocnění podobné chřipce

Hlášené příznaky onemocnění podobné chřipce jako akutní reakce nebo symptomy zahrnovaly bolest svalů, bolest kloubů, horečku, třesavku, únavu, nevolnost, ztrátu chuti k jídlu nebo bolest kostí.

Osteonekróza čelisti

Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti převážně u pacientek s nádorovým onemocněním léčených přípravky, které inhibují kostní resorpci, jako je kyselina ibandronová (viz bod 4.4). Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti v poregistračním sledování pro kyselinu ibandronovou.

Zánět oka

Při podávání kyseliny ibandronové byly hlášeny oční zánětlivé reakce, jako jsou uveitida, episkleritida, skleritida. V některých případech tyto nežádoucí reakce neustoupily, dokud podávání kyseliny ibandronové nebylo ukončeno.

Anafylaktická reakce/šok

U pacientek léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy anafylaktické reakce/šoku včetně příhod končících úmrtím.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:

4.9. Předávkování

Neexistují žádné specifické informace o léčbě v případě předávkování přípravkem Licobondrat.

Na základě známých vlastností této terapeutické skupiny může perorální předávkování vyvolat nežádoucí reakce v oblasti horní části trávicí soustavy (např. žaludeční podráždění, dyspepsii, ezofagitidu, gastritidu nebo vznik vředu) nebo hypokalcemii. K vyvázání přípravku Licobondrat má být podáno mléko nebo antacida a má být zahájena symptomatická léčba všech nežádoucích reakcí. Vzhledem k riziku podráždění jícnu nemá být vyvoláváno zvracení a pacientka má zůstat ve vzpřímené poloze.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: léčivé přípravky ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty. ATC kód: M05 BA06

Mechanismus účinku

Kyselina ibandronová je vysoce účinný bisfosfonát, který patří do skupiny aminobisfosfonátů, působí selektivně na kostní tkáň a specificky inhibuje aktivitu osteoklastů bez přímého ovlivnění kostní novotvorby. Neinterferuje s aktivací osteoklastů. Podávání kyseliny ibandronové vede u žen po menopauze k postupnému přibývání kostní hmoty a snížení výskytu zlomenin potlačením zvýšeného kostního obratu do premenopauzálních hodnot.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamickým účinkem kyseliny ibandronové je inhibice kostní resorpce. V pokusech provedených in vivo zabraňuje podávání kyseliny ibandronové úbytku kostní hmoty experimentálně navozenému porušením funkce gonád, podáním retinoidů, nádory nebo extrakty z nádorů. Endogenní kostní resorpce je inhibována rovněž u mladých (rychle rostoucích) potkanů, což vede ke zvýšení podílu normální kostní hmoty ve srovnání s neléčenými zvířaty.

Zvířecí modely potvrzují, že kyselina ibandronová je vysoce účinný inhibitor aktivity osteoklastů. U rostoucích potkanů nebyly prokázány žádné známky porušené mineralizace, a to dokonce ani v dávkách 5 000krát vyšších než je dávka nezbytná pro léčbu osteoporózy.

Dlouhodobé každodenní podávání i podávání po určitých časových intervalech (s dlouhotrvajícím obdobím bez aplikace přípravku) u potkanů, psů a opic vedlo k tvorbě nové kostní hmoty se zachovanou normální kvalitou a udrželo nebo zvýšilo mechanickou pevnost, a to dokonce v dávkách toxického rozsahu. U pacientek, kterým byla kyselina ibandronová podávána, byla v klinické studii (MF 4411) potvrzena účinnost podávání kyseliny ibandronové proti vzniku zlomenin, a to jak při každodenním podávání kyseliny ibandronové, tak i při podávání v delších časových intervalech s obdobím 9–10 týdnů bez podání dávky.

Při studiu na živočišných modelech podávání kyseliny ibandronové navodilo biochemické změny vypovídající o dávkově závislé inhibici kostní resorpce, včetně suprese močových biochemických markerů degradace kostního kolagenu (jako jsou deoxypyridinolin a příčně vázané N-telopeptidy kolagenu typu I (NTX)).

Ve fázi I bioekvivalenční studie zahrnující 72 postmenopau­zálních žen, kterým byly perorálně podány celkem 4 dávky 150 mg přípravku každých 28 dní, byla po podání první dávky pozorována inhibice sérového CTX. Tato inhibice nastala dříve než 24 hodin po užití dávky (medián inhibice 28%), přičemž k maximální inhibici došlo o 6 dní později (medián maximální inhibice 69%). Po podání třetí a čtvrté dávky byl medián maximální inhibice 6 dní po užití 74%, a po 28 dnech od podání čtvrté dávky došlo ke snížení mediánu inhibice na 56%. Bez dalšího podávání léčiva dochází ke ztrátě supresivního účinku na biochemické markery kostní resorpce.

Klinická účinnost

Pro identifikaci žen se zvýšeným rizikem výskytu osteoporotických zlomenin se mají použít nezávislé rizikové faktory, jako jsou například nízký BMD, věk, výskyt již prodělaných zlomenin, zlomeniny v rodinné anamnéze, rychlý úbytek kostní hmoty a nízký body mass index.

Přípravek Licobondrat 150 mg jednou měsíčně

Denzita kostní hmoty („bone mineral density“, BMD)

Ve dvouleté, dvojitě zaslepené multicentrické klinické studii (BM 16549) prováděné u postmenopau­zálních žen s osteoporózou (vstupní hodnota BMD T-skóre v bederní páteři pod –2,5 SD) bylo prokázáno, že podávání přípravku Licobondrat 150 mg jednou měsíčně je z hlediska zvýšení BMD přinejmenším stejně účinné, jako podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně.

Tato účinnost byla prokázána jak analýzou primární účinnosti po jednom roce, tak v konfirmační analýze výsledných ukazatelů po dvou letech léčby (Tabulka 2).

Tabulka 2: Medián relativní hodnoty změny BMD ve srovnání se vstupní hodnotou u bederní páteře, u celého proximálního femuru, v krčku femuru a v trochanteru po jednom roce (analýza primární účinnosti) a po dvou letech léčby (u populace „per protokol“) ve studii BM 16549.

Údaje ze studie BM 16549 po Údaje ze studie BM 16549 po dvou jednom roce letech

Kromě toho bylo v prospektivně plánovaných analýzách po jednom a dvou letech léčby potvrzeno, že na zvýšení BMD bederní páteře účinkuje přípravek Licobondrat 150 mg jednou měsíčně lépe než kyselina ibandronová 2,5 mg jednou denně, p=0,002 po jednom roce léčby a p<0,001 po dvou letech léčby.

Po jednom roce léčby (analýza primární účinnosti) došlo u 91,3% (p=0,005) pacientek užívajících přípravek Licobondrat 150 mg jednou měsíčně ke zvýšení BMD bederní páteře na vstupní nebo vyšší hodnotu (BMD odpověď); u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně k odpovědi na léčbu došlo v 84,0% případů. Po dvou letech léčby odpovídalo na léčbu ve skupině léčené přípravkem Licobondrat 150 mg jednou měsíčně 93,5% (p=0,004) pacientek a ve skupině léčené přípravkem Licobondrat 2,5 mg jednou denně odpovídalo na léčbu 86,4% pacientek.

Pokud jde o BMD celého proximálního femuru, došlo po jednom roce léčby u 90,0% (p<0,001) pacientek užívajících přípravek Licobondrat 150 mg jednou měsíčně a u 76,7% pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní nebo vyšší hodnotu. Po dvou letech léčby došlo u 93,4% (p<0,001) pacientek užívajících přípravek Licobondrat 150 mg jednou měsíčně a u 78,4% pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní nebo vyšší hodnotu.

Při použití přísnějšího kritéria, kterým je kombinace BMD bederní páteře a BMD celého proximálního femuru, odpovídalo na léčbu po jednom roce 83,9% (p<0,001) pacientek užívajících přípravek Licobondrat 150 mg jednou měsíčně a 65,7% pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně. Po dvou letech léčby splňovalo tato kritéria 87,1% (p<0,001) pacientek užívajících kyselinou ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a 70,5% pacientek užívajících kyselinou ibandronovou 2,5 mg jednou denně.

Biochemické markery kostní obnovy

Klinicky významné snížení hladin CTX v séru bylo pozorováno ve všech časových bodech studie, tedy v měsících 3, 6, 12 a 24. Po jednom roce léčby (analýza primární účinnosti) byl medián relativní změny ve srovnání se vstupní hodnotou u pacientek užívajících přípravek Licobondrat 150 mg jednou měsíčně 76% a u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně 67%. Po dvou letech léčby byl medián relativní změny ve srovnání se vstupní hodnotou 68% ve skupině s dávkou 150 mg jednou měsíčně a 62% ve skupině s dávkou 2,5 mg jednou denně.

Po jednom roce léčby došlo u 83,5% (p= 0,006) pacientek užívajících přípravek Licobondrat 150 mg jednou měsíčně a u 73,9% pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně k odpovědi na léčbu (definována jako snížení o >=50% oproti výchozí hodnotě). Po dvou letech byla odpověď na léčbu ve skupině léčené 150 mg měsíčně u 78,7% (p=0,002) pacientek a ve skupině léčené 2,5 mg denně u 65,6% pacientek.

Na základě výsledků studie BM 16549 lze očekávat, že přípravek Licobondrat 150 mg jednou měsíčně bude v prevenci zlomenin přinejmenším stejně účinný, jako při podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně.

Kyselina ibandronová 2,5 mg jednou denně

V úvodní tříleté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii sledující výskyt zlomenin (MF 4411) bylo prokázáno statisticky významné a léčebně relevantní snížení incidence nových radiograficky prokázaných, morfometrických a klinických zlomenin obratlů (Tabulka 3). V této studii byla posuzována perorální forma kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně a 20 mg periodicky v rámci výzkumného režimu. Kyselina ibandronová byla užívána 60 minut před prvním denním jídlem nebo nápojem (období lačnění po požití přípravku). Do studie byly zařazeny ženy ve věku od 55 do 80 let, nejméně 5 let po menopauze, s BMD bederní páteře v rozmezí od 2 do 5 SD pod průměr premenopauzálních žen (T-skóre), a to alespoň v jednom obratli [L1 -L4] a s jednou až čtyřmi předchozími zlomeninami obratlů. Všechny pacientky dostávaly 500 mg vápníku a 400 IU vitaminu D denně. Účinnost byla posuzována u 2928 pacientek.

Užívání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně vedlo ke statisticky významnému a léčebně relevantnímu snížení incidence nových zlomenin obratlů. Za tři roky trvání studie byl snížen výskyt nových radiograficky potvrzených zlomenin obratlů o 62% (p=0,0001). Po 2 letech bylo pozorováno snížení relativního rizika o 61% (p=0,0006). Po jednom roce léčby nebyl statisticky významný rozdíl zaznamenán (p=0,056). Účinek na zlomeniny byl během trvání celé studie konzistentní. Nebyl žádný náznak svědčící o oslabení tohoto účinku v čase.

Incidence klinických zlomenin obratlů byla také významně snížena o 49% (p=0,011). Výrazný účinek na vertebrální zlomeniny se dále odrazil ve statisticky významném snížení ztráty tělesné výšky ve srovnání s placebem (p<0,0001).

Tabulka 3: Výsledky 3leté studie MF 4411 sledující účinek na zlomeniny (%, 95% CI)

Terapeutický efekt kyseliny ibandronové byl posuzován dále v analýze subpopulace pacientek se vstupní hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod –2,5. Snížení rizika zlomeniny obratle bylo velmi obdobné jako u celé sledované populace.

Tabulka 4: Výsledky 3leté studie MF 4411 (%, 95% CI) u pacientek se vstupní hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod –2,5

• V celkové populaci pacientek zařazených do studie MF4411 nebylo zaznamenáno snížení počtu nevertebrálních zlomenin, avšak při denním podávání kyseliny ibandronové byla prokázána účinnost u vysoce rizikové subpopulace (s hodnotami BMD T-skóre < –3.0 v krčku proximálního femuru), kde bylo zaznamenáno snížení rizika nevertebrálních zlomenin o 69%.

• V oblasti proximálního femuru byla zaznamenána zvýšení oproti vstupním hodnotám 2,8% v krčku femuru, 3,4% v celkovém proximálním femuru a 5,5% v trochanteru.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Různé studie u zvířat i lidí prokázaly, že primární farmakologické účinky kyseliny ibandronové na kost nejsou v přímém vztahu k jejím aktuálním plazmatickým koncentracím.

Absorpce

Absorpce kyseliny ibandronové v horní části gastrointesti­nálního traktu je po perorálním podání rychlá a plazmatické koncentrace se zvyšují v závislosti na dávce až do perorální dávky 50 mg, přičemž při dávkách nad 50 mg byl vzestup vyšší, než by odpovídalo zvýšení dávky. Maximální pozorované plazmatické koncentrace byly dosaženy během 0,5 až 2 hodin (průměrně za 1 hodinu) ve stavu nalačno a absolutní biologická dostupnost byla okolo 0,6%. Stupeň absorpce je porušen, je-li přípravek podán s jídlem nebo nápojem (jiným než čistá voda). Biologická dostupnost je při podání kyseliny ibandronové se standardní snídaní snížena zhruba o 90% ve srovnání s biologickou dostupností pozorovanou u lačných osob. Žádný významný pokles biologické dostupnosti není pozorován, je-li kyselina ibandronová podána 60 minut před prvním denním jídlem. V případě požití jídla nebo nápoje dříve než za 60 minut po podání kyseliny ibandronové jsou sníženy jak biologická dostupnost, tak přírůstky BMD.

Distribuce

Po počáteční systémové expozici se kyselina ibandronová rychle váže v kosti nebo je vyloučena močí. Konečný distribuční objem je u člověka alespoň 90 l a velikost dávky, která se dostane do kosti je odhadována na 40–50% cirkulující dávky. Vazba na plazmatické bílkoviny u člověka je přibližně 85%-87% (zjištěno in vitro při terapeutických koncentracích) a tudíž potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky způsobené vytěsněním z vazby je nízký.

Biotransformace

Metabolizace kyseliny ibandronové nebyla u zvířat ani lidí prokázána.

Eliminace

Absorbovaný podíl kyseliny ibandronové je z cirkulace odstraněn vychytáním v kosti (absorpce v kosti je u postmenopau­zálních žen odhadována na 40–50%) a zbývající podíl je vyloučen v nezměněném stavu ledvinami. Nevstřebaná frakce kyseliny ibandronové je vyloučena v nezměněném stavu stolicí.

Rozmezí pozorovaných poločasů je široké a terminální poločas se obecně pohybuje v rozmezí 10–72 hodin. Vypočtené hodnoty jsou z velké části závislé na trvání studie, použité dávce a citlivosti stanovení, proto je skutečný terminální poločas stejně jako u jiných bisfosfonátů pravděpodobně mnohem delší. Časně dosažené plazmatické koncentrace se však rychle snižují a dosahují 10% vrcholových hodnot během 3 a 8 hodin po intravenózním, resp. perorálním podání.

Celková clearance kyseliny ibandronové je nízká, s průměrnými hodnotami v rozmezí 84–160 ml/min. Renální clearance (zhruba 60 ml/min u zdravých postmenopauzálních žen) odpovídá za 50–60% celkové clearance a je v relaci s clearance kreatininu. Rozdíl mezi celkovou a renální clearance odráží vychytávání přípravku kostí. Sekreční cesta se nepřekrývá s žádným ze známých kyselých nebo zásaditých transportních systémů, které se podílejí na vylučování jiných léčivých látek. Kyselina ibandronová dále neinhibuje hlavní lidské hepatické izoenzymy P450 a neindukuje systém hepatického cytochromu P 450 u potkanů.

Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích

Pohlaví

Biologická dostupnost a farmakokinetika kyseliny ibandronové jsou u mužů i žen obdobné.

Rasa

Neexistují žádné důkazy pro klinicky významné rozdíly v chování kyseliny ibandronové u příslušníků jednotlivých etnických skupin bělošského a asijského původu. U pacientek afro-amerického původu jsou k dispozici pouze omezená data.

Pacientky s poruchou funkce ledvin

Renální clearance kyseliny ibandronové u pacientek s různým stupněm poruchy funkce ledvin je přímo úměrná clearance kreatininu.

U pacientek s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr vyšší nebo rovna 30 ml/min) není nutná žádná úprava dávky. Tato skutečnost byla prokázána ve studii BM 16549, která zahrnovala většinu pacientek s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin.

Pacientky s těžkou renální insuficiencí (CLcr nižší než 30 ml/min), které denně dostávaly 10 mg kyseliny ibandronové v perorální formě po dobu 21 dnů, měly 2–3krát vyšší plazmatické koncentrace než osoby s normální funkcí ledvin a celková clearance kyseliny ibandronové činila 44 ml/min. Po intravenózním podání dávky 0,5 mg se u osob s těžkou renální insuficiencí snížila celková, renální a nerenální clearance o 67%, 77%, resp. 50%, nebyl však pozorován pokles snášenlivosti spojený se zvýšenou expozicí. Pro nedostatečné klinické zkušenosti není přípravek Licobondrat doporučován u pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.2 a 4.4). Farmakokinetika kyseliny ibandronové nebyla posuzována u pacientek v konečné fázi onemocnění ledvin léčených jinými způsoby než hemodialýzou. Farmakokinetika kyseliny ibandronové u těchto pacientek není známá, proto kyselina ibandronová nemá být za těchto okolností podávána.

Pacientky s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)

Neexistují žádné údaje o farmakokinetice kyseliny ibandronové při podávání pacientkám s poruchou funkce jater. Játra nemají významnou úlohu v clearance kyseliny ibandronové, která není metabolizována, ale je vylučována ledvinami a absorbována v kostech. U pacientek s poruchou funkce jater není tedy úprava dávky nutná.

Starší populace (viz bod 4.2)

V multivariační analýze nebyl prokázán věk jako nezávislý faktor žádného ze sledovaných farmakokinetických parametrů. Jediným faktorem, který je nutné vzít v úvahu, je pokles funkce ledvin s věkem (viz bod Pacientky s poruchou funkce ledvin).

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.1)

Neexistují žádné údaje o užívání přípravku Licobondrat v těchto věkových skupinách.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxické účinky, např. známky poškození ledvin, byly pozorovány u psů pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí pro malý význam při klinickém použití.

Mutagenita/kan­cerogenita

Nebyly pozorovány žádné známky kancerogenního potenciálu. Studie na genotoxicitu neodhalily žádný důkaz genetické aktivity kyseliny ibandronové.

Reprodukční toxicita

Nebyl nalezen žádný důkaz přímé fetální toxicity nebo teratogenního účinku kyseliny ibandronové u perorálně léčených potkanů a králíků a nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky na rozvoj F1 generace u potkanů v expozici extrapolované na alespoň třicetipětinásobek expozice u člověka.

V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů účinky na fertilitu sestávaly ze zvýšených preimplantačních ztrát při dávkách 1 mg/kg/den a vyšších. V reprodukčních studiích s intravenózním podáním u potkanů snižovala kyselina ibandronová počet spermií při dávkách 0,3 a 1 mg/kg/den a snižovala fertilitu u samců při dávkách 1 mg/kg/den a u samic při dávkách 1,2 mg/kg/den. Nežádoucí účinky kyseliny ibandronové se ve studiích reprodukční toxicity u potkanů nelišily od nežádoucích účinků pozorovaných u bisfosfonátů jako celé skupiny. Zahrnují snížený počet implantačních míst, interferenci s přirozeným způsobem porodu (dystokie) a zvýšení výskytu viscerálních variací (tzv. „renal pelvis ureter syndrom“).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát laktózy

Granulovaná mikrokrystalická celulóza

Sodná sůl kroskarmelózy

Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety

Hyprolóza

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 6000

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

3 roky.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety přípravku Licobondrat 150 mg jsou dodávány v Al/Al blistrech obsahujících 1 nebo 3 potahovaných tablety.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Je třeba minimalizovat uvolňování léčivých přípravků do životního prostředí.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Czech Republic s.r.o.

Thámova 137/16

186 00 Praha 8 – Karlín

Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/283/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 5. 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 1. 4. 2016

Další informace o léčivu LICOBONDRAT 150 MG POTAHOVANÉ TABLETY

Jak se LICOBONDRAT 150 MG POTAHOVANÉ TABLETY podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 3

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Adamed Czech Republic, s. r. o., Praha
E-mail: adamed.cz@adamed.com.pl
Telefon: +420 221 511 061