1.

2.

3.

1.

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 50 mg/12,5 mg­/200 mg

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 100 mg/25 mg/200 mg

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 150 mg/37,5 m­g/200 mg

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 200 mg/50 mg/200 mg potahované tablety

2.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 50 mg, carbidopum 12,5 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 13,5 mg) a entacaponum 200 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 100 mg, carbidopum 25 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 27 mg) a entacaponum 200 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 150 mg, carbidopum 37,5 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 40,48 mg) a entacaponum 200 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 200 mg, carbidopum 50 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 54 mg) a entacaponum 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta o síle 50 mg levodopy/12,5 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 112 mg laktosy.

Jedna potahovaná tableta o síle 100 mg levodopy/25 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 139 mg laktosy.

Jedna potahovaná tableta o síle 150 mg levodopy/37,5 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 166 mg laktosy.

Jedna potahovaná tableta o síle 200 mg levodopy/50 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 194 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

Potahovaná tableta

50 mg levodopy/12,5 mg karbidopy/200 mg entakaponu: hnědočervené, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘50‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Průměr: 11,1 mm 100 mg levodopy/25 mg karbidopy/200 mg entakaponu: hnědočervené, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘100‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Velikost: 16,6 mm x 7,8 mm

150 mg levodopy/37,5 mg karbidopy/200 mg entakaponu: hnědočervené, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘150‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Velikost: 14,6 mm x 9,7 mm

200 mg levodopy/50 mg karbidopy/200 mg entakaponu: tmavě hnědočervené, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘200‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Velikost: 17,3 mm x 8,1 mm

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1   

4.2

4.3

4.4

4.5

4.6

4.7

1.

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 50 mg/12,5 mg­/200 mg

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 100 mg/25 mg/200 mg

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 150 mg/37,5 m­g/200 mg

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 200 mg/50 mg/200 mg potahované tablety

2.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 50 mg, carbidopum 12,5 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 13,5 mg) a entacaponum 200 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 100 mg, carbidopum 25 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 27 mg) a entacaponum 200 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 150 mg, carbidopum 37,5 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 40,48 mg) a entacaponum 200 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 200 mg, carbidopum 50 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 54 mg) a entacaponum 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta o síle 50 mg levodopy/12,5 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 112 mg laktosy.

Jedna potahovaná tableta o síle 100 mg levodopy/25 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 139 mg laktosy.

Jedna potahovaná tableta o síle 150 mg levodopy/37,5 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 166 mg laktosy.

Jedna potahovaná tableta o síle 200 mg levodopy/50 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 194 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

Potahovaná tableta

50 mg levodopy/12,5 mg karbidopy/200 mg entakaponu: hnědočervené, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘50‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Průměr: 11,1 mm 100 mg levodopy/25 mg karbidopy/200 mg entakaponu: hnědočervené, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘100‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Velikost: 16,6 mm x 7,8 mm

150 mg levodopy/37,5 mg karbidopy/200 mg entakaponu: hnědočervené, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘150‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Velikost: 14,6 mm x 9,7 mm

200 mg levodopy/50 mg karbidopy/200 mg entakaponu: tmavě hnědočervené, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘200‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Velikost: 17,3 mm x 8,1 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan je určen k léčbě dospělých pacientů s Parkinsonovou nemocí a motorickými fluktuacemi na konci dávkovacího intervalu (“end-of-dose” fluktuace), které nebylo možno stabilizovat při léčbě kombinací levodopa/inhibitory dopa-dekarboxylázy (DDC).

4.2

Dávkování

Optimální denní dávka musí být u každého pacienta určena pečlivou titrací levodopy. Denní dávka by měla být přednostně přizpůsobena použití jedné ze čtyř možných lékových sil tablet (50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg nebo 200 mg/50 mg/200 mg kombinace levodopa/karbi­dopa/entakapon).

Pacient má být poučen, aby užíval pouze jednu tabletu přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan při každé dávce. U pacientů, kteří užívají méně než 70–100 mg karbidopy denně, se s větší pravděpodobností objeví nauzea a zvracení. Ačkoliv jsou zkušenosti s celkovou denní dávkou vyšší než 200 mg karbidopy omezené, maximální doporučená denní dávka entakaponu je 2000 mg, a proto je maximální denní dávka 10 tablet denně pro lékové síly přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg a 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tablet přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 150 mg/37,5 mg/200 mg odpovídá 375 mg karbidopy denně. Podle této denní dávky karbidopy je maximální doporučená dávka přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 200 mg/50 mg/200 mg 7 tablet denně.

Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan má být obvykle podáván pacientům, kteří jsou již léčeni odpovídajícími dávkami kombinace levodopa se standardním uvolňováním/in­hibitor DDC a entakaponu.

Jak převést pacienty užívající přípravky s kombinací levodopa/inhibitor DDC (karbidopa nebo benserazid) a tablety s entakaponem na přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan

• a. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni entakaponem a kombinací levodopa se standardním uvolňováním/kar­bidopa v dávkách ekvivalentních silám tablet přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan, mohou být přímo převedeni na odpovídající tablety přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan. Například pacient užívající jednu tabletu 50 mg/12,5 mg kombinace levodopa/karbidopa společně s jednou tabletou entakaponu 200 mg čtyřikrát denně může užívat jednu tabletu přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg čtyřikrát denně namísto obvyklé dávky kombinace levodopa/karbidopa a entakaponu.

• b. Pokud se přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan začínají léčit pacienti doposud léčení

entakaponem a kombinací levodopa/karbidopa v dávkách, které neodpovídají tabletám přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg (nebo 100 mg/25 mg/200 mg nebo 150 mg/37,5 mg/200 mg nebo 200 mg/50 mg/200 mg), je třeba dávkování přípravku

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan pečlivě vytitrovat podle optimální klinické odpovědi. Na počátku je třeba léčbu přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan nastavit tak, aby odpovídala co nejvíce doposud užívané celkové denní dávce levodopy.

• c. Pokud se s přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan začíná u pacientů, kteří jsou doposud léčeni entakaponem a kombinací levodopa/benserazid se standardním uvolňováním, musí se dávkování kombinace levodopa/benserazid ukončit předchozí noc a následující ráno začít s přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan. Počáteční dávka přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan musí zajistit stejnou nebo lehce vyšší (5–10%) dávku levodopy.

Jak převést na přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan pacienty, kteří doposud nejsou léčeni entakaponem

Počáteční podávání přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan může být zváženo v odpovídajících dávkách k současné léčbě některých pacientů s Parkinsonovou nemocí a end-of-dose motorickými fluktuacemi, kteří nejsou stabilizováni na současné léčbě kombinací levodopa se standardním uvolňováním/in­hibitor DDC. Nicméně se přímý přechod z kombinace levodopa/inhibitor DDC na přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan nedoporučuje u pacientů, kteří mají dyskineze nebo jejichž denní dávka levodopy převyšuje 800 mg. U těchto pacientů je vhodné začít léčbu entakaponem odděleně (entakapon v tabletách) a před přechodem na přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan upravit dávku levodopy, pokud je to nutné.

Entakapon posiluje účinek levodopy. Proto může být nutné v průběhu prvních dnů až týdnů po zahájení léčby přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan snížení dávky levodopy o 10–30 %, zvláště u pacientů s dyskinezemi. Denní dávka levodopy může být podle klinického stavu pacienta redukována prodloužením dávkovacích intervalů a/nebo snížením množství levodopy v dávce.

Úprava dávky v průběhu léčby

Pokud je potřeba více levodopy, je třeba v rámci doporučeného dávkování zvážit zvýšenou frekvenci dávek a/nebo použít alternativní síly přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan.

Pokud je potřeba méně levodopy, je třeba celkovou dávku přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan redukovat buď sníženou frekvencí podávání prodloužením času mezi dávkami nebo snížením síly podávaného přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan.

Pokud jsou s tabletami přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan současně užívány jiné přípravky s levodopou, má být dodržována maximální doporučená dávka.

Ukončení léčby přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan: Při přerušení léčby přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan (levodopa/kar­bidopa/entaka­pon) a převedení pacienta na léčbu kombinací levodopa/inhibitor DDC bez entakaponu, je nutné upravit dávkování další antiparkinsonské léčby, zvláště levodopy, aby byla dosažena dostatečná kontrola parkinsonských symptomů.

Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan u dětí do 18 let nebyla ještě stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti: U starších pacientů není vyžadována žádná úprava dávkování přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan.

Porucha funkce jater: U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se doporučuje podávat přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan s opatrností. Může být nutná redukce dávky (viz bod 5.2). Při těžké poruše funkce jater viz bod 4.3.

Porucha funkce ledvin: Porucha funkce ledvin neovlivňuje farmakokinetiku entakaponu. Nebyly hlášeny žádné konkrétní studie farmakokinetiky levodopy a karbidopy u pacientů s renální insuficiencí, a proto by přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan měl být podáván s opatrností pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin, včetně těch, kteří jsou léčeni dialýzou (viz bod 5.2).

Způsob podání

Tablety se užívají perorálně, s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Jedna tableta obsahuje jednu léčebnou dávku a smí se podávat pouze vcelku.

4.3

• – Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – Těžká porucha funkce jater.

• – Glaukom s úzkým úhlem.

• – Feochromocytom.

• – Současné podávání přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan s neselektivními inhibitory

• – Současné podávání selektivních inhibitorů MAO-A a MAO-B (viz bod 4.5).

• – Neuroleptický maligní syndrom (NMS) a/nebo netraumatická rhabdomyolýza v anamnéze.

• – Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan není doporučen k léčbě lékově indukovaných extrapyramidových reakcí.

• – Léčba přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan by měla být podávána s opatrností pacientům s ischemickou chorobou srdeční, těžkým kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním, bronchiálním astmatem, renálním nebo endokrinním onemocněním, vředovou chorobou nebo křečemi v anamnéze.

• – U pacientů s anamnézou infarktu myokardu, kteří mají reziduální atriální, nodální nebo ventrikulární arytmie, mají být sledovány kardiální funkce a věnována zvláštní péče v průběhu počátečního nastavování dávky.

• – Všichni pacienti léčení přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan mají být pečlivě sledováni s ohledem na rozvoj duševních změn, depresí se suicidálními tendencemi a jiných závažných antisociálních poruch chování. Psychotičtí pacienti nebo pacienti s psychózou v anamnéze mají být léčeni s opatrností.

• – Současné podávání antipsychotik schopných blokovat dopaminový receptor, zvláště antagonistů receptoru D2, by mělo být prováděno s opatrností a pacient má být pečlivě sledován s ohledem na možnou ztrátu antiparkinsonského účinku nebo zhoršení parkinsonských symptomů.

• – Pacienti s chronickým glaukomem se širokým úhlem mohou být léčeni přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan s opatrností za předpokladu, že je dobře regulován nitrooční tlak a pacient je pečlivě sledován s ohledem na možné změny nitroočního tlaku.

• – Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan může vyvolat ortostatickou hypotenzi. Proto přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan má být podáván s opatrností pacientům, kteří užívají jiné léčivé přípravky, které mohou způsobit ortostatickou hypotenzi.

• – Entakapon ve spojení s levodopou byl u pacientů s Parkinsonovou nemocí spojován se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku, a proto je třeba dbát zvláštní opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů (viz bod 4.7).

• – U pacientů užívajících entakapon a dopaminové agonisty (jako např. bromokriptin), selegilin nebo amantadin byly v klinických studiích častější dopaminergní nežádoucí účinky jako dyskineze ve srovnání s těmi, kteří s touto kombinací užívali placebo. U pacientů, kteří dosud nejsou léčeni entakaponem, může být potřeba v případě substituce přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan upravit dávky dalších antiparkinsonik.

• – U pacientů s Parkinsonovou nemocí byla vzácně pozorována sekundární rhabdomyolýza při těžkých dyskinezích nebo neuroleptický maligní syndrom (NMS). Proto má být každá náhlá redukce nebo ukončení dávky levodopy pečlivě sledována, zvláště u pacientů, kteří současně užívají neuroleptika. NMS, včetně rhabdomyolýzy a hypertermie, je charakterizován motorickými symptomy (rigidita, myoklonus, tremor), změnami duševního stavu (např. agitovanost, zmatenost, kóma), hypertermií, autonomními poruchami (tachykardie, nestabilní krevní tlak) a zvýšenou hladinou sérové kreatininfosfo­kinázy. V ojedinělých případech mohou být patrné pouze některé z těchto symptomů a/nebo nálezů. Pro patřičné zvládnutí NMS je důležitá včasná diagnóza. Po náhlém vysazení antiparkinsonik byl hlášen syndrom připomínající neuroleptický maligní syndrom, zahrnující svalovou rigiditu, zvýšení tělesné teploty, duševní změny a zvýšení sérové kreatininfosfo­kinázy. Ani NMS ani rhabdomyolýza nebyla hlášena ve spojení s léčbou entakaponem v kontrolovaných klinických studiích, ve kterých bylo podávání entakaponu náhle ukončeno. Od uvedení entakaponu na trh byly hlášeny izolované případy NMS, zvláště po náhlém snížení dávky nebo vysazení entakaponu a dalších současně podávaných dopaminergních léčivých přípravků. Pokud to bude nezbytné, má být náhrada přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan levodopou a inhibitorem DDC bez entakaponu či jiná dopaminergní léčba provedena pomalu, přičemž může být nezbytné zvýšení dávky levodopy.

• – Pokud je nutná celková anestezie, léčba přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan může pokračovat, dokud je pacientovi umožněno přijímat tekutiny a léčivé přípravky perorálně. Pokud musí být terapie přechodně ukončena, léčba přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan může být obnovena ve stejných dávkách jako dříve, jakmile bude možné přijímat perorální léčivé přípravky.

• – Při dlouhodobé léčbě přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan se doporučuje pravidelné hodnocení jaterních, hematopoetických, kardiovaskulárních a renálních funkcí.

• – Pokud pacienti trpí průjmem, doporučuje se sledovat jejich tělesnou hmotnost, aby se zabránilo případnému nadměrnému snížení tělesné hmotnosti. Protrahovaný nebo přetrvávající průjem, objevující se během užívání entakaponu, může být příznakem kolitidy. V případě protrahovaného nebo přetrvávajícího průjmu je třeba lék vysadit a zvážit příslušnou léčbu a vyšetření.

• – Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, doporučuje se léčbu přehodnotit.

• – U pacientů s progresivní anorexií, astenií a úbytkem tělesné hmotnosti v relativně krátké době je nutno zvážit všeobecné lékařské vyšetření včetně vyšetření jaterních funkcí.

• – Kombinace levodopa/karbidopa může způsobit falešně pozitivní výsledky testu s diagnostickými proužky na přítomnost ketolátek v moči a tato reakce se nezmění převařením vzorku moči. Použití metody založené na glukózové oxidáze může vést k falešně negativním výsledkům u glykosurie.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5

Další antiparkinsonika: Dosud nebyly zaznamenány žádné známky interakce, které by vylučovaly současné užívání běžných antiparkinsonik spolu s léčbou levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem. Entakapon ve vysokých dávkách může ovlivnit absorpci karbidopy. Nicméně u doporučených léčebných schémat (200 mg entakaponu až 10× denně) nebyly pozorovány žádné interakce s karbidopou. Interakce mezi entakaponem a selegilinem byly zkoumány ve studiích s opakovanými dávkami u pacientů s Parkinsonovou nemocí léčených kombinací levodopa/inhibitor DDC a nebyly pozorovány žádné interakce. Denní dávka selegilinu užívaného spolu s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem nemá přesáhnout 10 mg.

Pokud je některá z následujících léčivých látek podávána spolu s levodopou, je nutná opatrnost.

Antihypertenziva: Pokud je k léčbě přidána levodopa, může se u pacientů, kteří již užívají antihypertenziva, objevit symptomatická ortostatická hypotenze. To může vyžadovat úpravu dávky antihypertenziva.

Antidepresiva: Vzácně byly při současném užívání tricyklických antidepresiv a levodopy/karbidopy hlášeny reakce zahrnující hypertenzi a dyskineze. Interakce mezi entakaponem a imipraminem a mezi entakaponem a moklobemidem byly studovány u zdravých dobrovolníků ve studiích s jednotlivými dávkami. Nebyly pozorovány žádné farmakodynamické interakce. Signifikantní počet pacientů s Parkinsonovou nemocí byl léčen kombinací levodopy, karbidopy a entakaponu spolu s několika různými léčivými látkami, jako inhibitory MAO-A, tricyklickými antidepresivy, inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu jako desipramin, maprotilin a venlafaxin a léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím COMT (např. sloučeniny se strukturou katecholu, paroxetin). Nebyly pozorovány žádné farmakodynamické interakce. Nicméně pozornost má být věnována, pokud jsou tyto léčivé přípravky užívány současně s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem (viz body 4.3 a 4.4).

Další léčivé látky: Antagonisté dopaminového receptoru (např. některá antipsychotika a antiemetika), fenytoin a papaverin mohou redukovat léčebný účinek levodopy. Pacienti užívající tyto léčivé látky spolu s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem mají být pečlivě sledováni s ohledem na možnou ztrátu terapeutické odpovědi.

Z důvodu afinity entakaponu k cytochromu P450 2C9 in vitro (viz bod 5.2), může levodopa/karbi­dopa/entakapon potenciálně interferovat s léčivými látkami, jako je například S-warfarin, jejichž metabolismus je závislý na tomto izoenzymu. Entakapon nicméně neovlivňoval ve studiích na zdravých dobrovolnících plazmatické hladiny S-warfarinu, zatímco AUC R-warfarinu se zvýšila v průměru o 18 % [CI90 11– 26%]. Hodnoty INR se zvýšily v průměru o 13 % [CI90 6–19%]. Proto se při počátku léčby levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem u pacientů užívajících warfarin doporučuje kontrola INR.

Další možné interakce: Protože si levodopa konkuruje s určitými aminokyselinami, může být absorpce levodopy/karbi­dopy/entakapo­nu porušena u některých pacientů s dietou s vysokým obsahem proteinů.

Levodopa a entakapon mohou v trávicím traktu tvořit cheláty s železem. Proto by přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan a přípravky obsahující železo měly být užívány v odstupu alespoň 2–3 hodin (viz bod 4.8).

Údaje in vitro: Entakapon se váže na vazebné místo II lidského albuminu, které také váže některé další léčivé látky, včetně diazepamu a ibuprofenu. Na základě in vitro studií se neočekává signifikantní posun terapeutických koncentrací těchto léčivých látek. Proto dosud nebyly žádné zmínky o podobných interakcích popsány.

4.6

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání kombinace levodopa/karbi­dopa/entakapon těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu jednotlivých složek (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan nemá být během těhotenství podáván, pokud výhody plynoucí z této léčby pro matku nepřevažují nad možnými riziky pro plod.

Kojení

Levodopa je vylučována do lidského mateřského mléka. Je prokázáno, že v průběhu léčby levodopou je potlačeno kojení. Karbidopa a entakapon byly u zvířat vylučovány do mateřského mléka, ale není známo, zda jsou vylučovány do lidského mateřského mléka. Bezpečnost levodopy, karbidopy nebo entakaponu u kojenců není známa. Ženy by v průběhu léčby přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan neměly kojit.

Fertilita

V předklinických studiích se samotným entakaponem, karbidopou nebo levodopou nebyly pozorovány žádné negativní účinky na fertilitu. Studie fertility na zvířatech nebyly provedeny s kombinací entakaponu, karbidopy a levodopy.

4.7

Levodopa/karbi­dopa/entakapon může mít významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Levodopa, karbidopa a entakapon mohou společně způsobit závratě a symptomatickou ortostatickou hypotenzi. Proto by se při řízení nebo obsluze strojů mělo dbát zvláštní opatrnosti.

Pacienti, u kterých se při léčbě přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan vyskytuje somnolence a/nebo epizody náhlého nástupu spánku, musí být poučeni, aby se do vymizení těchto opakovaných epizod vyhnuli řízení a vykonávání aktivit, při kterých by jim nebo ostatním jejich snížená pozornost mohla přivodit těžký úraz nebo smrt (např. při obsluze strojů) (viz bod 4.4).

4.8   Nežádoucí účinky

4.9

1.

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 50 mg/12,5 mg­/200 mg

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 100 mg/25 mg/200 mg

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 150 mg/37,5 m­g/200 mg

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 200 mg/50 mg/200 mg potahované tablety

2.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 50 mg, carbidopum 12,5 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 13,5 mg) a entacaponum 200 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 100 mg, carbidopum 25 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 27 mg) a entacaponum 200 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 150 mg, carbidopum 37,5 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 40,48 mg) a entacaponum 200 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 200 mg, carbidopum 50 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 54 mg) a entacaponum 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta o síle 50 mg levodopy/12,5 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 112 mg laktosy.

Jedna potahovaná tableta o síle 100 mg levodopy/25 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 139 mg laktosy.

Jedna potahovaná tableta o síle 150 mg levodopy/37,5 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 166 mg laktosy.

Jedna potahovaná tableta o síle 200 mg levodopy/50 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 194 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

Potahovaná tableta

50 mg levodopy/12,5 mg karbidopy/200 mg entakaponu: hnědočervené, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘50‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Průměr: 11,1 mm 100 mg levodopy/25 mg karbidopy/200 mg entakaponu: hnědočervené, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘100‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Velikost: 16,6 mm x 7,8 mm

150 mg levodopy/37,5 mg karbidopy/200 mg entakaponu: hnědočervené, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘150‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Velikost: 14,6 mm x 9,7 mm

200 mg levodopy/50 mg karbidopy/200 mg entakaponu: tmavě hnědočervené, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘200‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Velikost: 17,3 mm x 8,1 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan je určen k léčbě dospělých pacientů s Parkinsonovou nemocí a motorickými fluktuacemi na konci dávkovacího intervalu (“end-of-dose” fluktuace), které nebylo možno stabilizovat při léčbě kombinací levodopa/inhibitory dopa-dekarboxylázy (DDC).

4.2

Dávkování

Optimální denní dávka musí být u každého pacienta určena pečlivou titrací levodopy. Denní dávka by měla být přednostně přizpůsobena použití jedné ze čtyř možných lékových sil tablet (50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg nebo 200 mg/50 mg/200 mg kombinace levodopa/karbi­dopa/entakapon).

Pacient má být poučen, aby užíval pouze jednu tabletu přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan při každé dávce. U pacientů, kteří užívají méně než 70–100 mg karbidopy denně, se s větší pravděpodobností objeví nauzea a zvracení. Ačkoliv jsou zkušenosti s celkovou denní dávkou vyšší než 200 mg karbidopy omezené, maximální doporučená denní dávka entakaponu je 2000 mg, a proto je maximální denní dávka 10 tablet denně pro lékové síly přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg a 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tablet přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 150 mg/37,5 mg/200 mg odpovídá 375 mg karbidopy denně. Podle této denní dávky karbidopy je maximální doporučená dávka přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 200 mg/50 mg/200 mg 7 tablet denně.

Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan má být obvykle podáván pacientům, kteří jsou již léčeni odpovídajícími dávkami kombinace levodopa se standardním uvolňováním/in­hibitor DDC a entakaponu.

Jak převést pacienty užívající přípravky s kombinací levodopa/inhibitor DDC (karbidopa nebo benserazid) a tablety s entakaponem na přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan

• a. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni entakaponem a kombinací levodopa se standardním uvolňováním/kar­bidopa v dávkách ekvivalentních silám tablet přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan, mohou být přímo převedeni na odpovídající tablety přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan. Například pacient užívající jednu tabletu 50 mg/12,5 mg kombinace levodopa/karbidopa společně s jednou tabletou entakaponu 200 mg čtyřikrát denně může užívat jednu tabletu přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg čtyřikrát denně namísto obvyklé dávky kombinace levodopa/karbidopa a entakaponu.

• b. Pokud se přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan začínají léčit pacienti doposud léčení

entakaponem a kombinací levodopa/karbidopa v dávkách, které neodpovídají tabletám přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg (nebo 100 mg/25 mg/200 mg nebo 150 mg/37,5 mg/200 mg nebo 200 mg/50 mg/200 mg), je třeba dávkování přípravku

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan pečlivě vytitrovat podle optimální klinické odpovědi. Na počátku je třeba léčbu přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan nastavit tak, aby odpovídala co nejvíce doposud užívané celkové denní dávce levodopy.

• c. Pokud se s přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan začíná u pacientů, kteří jsou doposud léčeni entakaponem a kombinací levodopa/benserazid se standardním uvolňováním, musí se dávkování kombinace levodopa/benserazid ukončit předchozí noc a následující ráno začít s přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan. Počáteční dávka přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan musí zajistit stejnou nebo lehce vyšší (5–10%) dávku levodopy.

Jak převést na přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan pacienty, kteří doposud nejsou léčeni entakaponem

Počáteční podávání přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan může být zváženo v odpovídajících dávkách k současné léčbě některých pacientů s Parkinsonovou nemocí a end-of-dose motorickými fluktuacemi, kteří nejsou stabilizováni na současné léčbě kombinací levodopa se standardním uvolňováním/in­hibitor DDC. Nicméně se přímý přechod z kombinace levodopa/inhibitor DDC na přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan nedoporučuje u pacientů, kteří mají dyskineze nebo jejichž denní dávka levodopy převyšuje 800 mg. U těchto pacientů je vhodné začít léčbu entakaponem odděleně (entakapon v tabletách) a před přechodem na přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan upravit dávku levodopy, pokud je to nutné.

Entakapon posiluje účinek levodopy. Proto může být nutné v průběhu prvních dnů až týdnů po zahájení léčby přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan snížení dávky levodopy o 10–30 %, zvláště u pacientů s dyskinezemi. Denní dávka levodopy může být podle klinického stavu pacienta redukována prodloužením dávkovacích intervalů a/nebo snížením množství levodopy v dávce.

Úprava dávky v průběhu léčby

Pokud je potřeba více levodopy, je třeba v rámci doporučeného dávkování zvážit zvýšenou frekvenci dávek a/nebo použít alternativní síly přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan.

Pokud je potřeba méně levodopy, je třeba celkovou dávku přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan redukovat buď sníženou frekvencí podávání prodloužením času mezi dávkami nebo snížením síly podávaného přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan.

Pokud jsou s tabletami přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan současně užívány jiné přípravky s levodopou, má být dodržována maximální doporučená dávka.

Ukončení léčby přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan: Při přerušení léčby přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan (levodopa/kar­bidopa/entaka­pon) a převedení pacienta na léčbu kombinací levodopa/inhibitor DDC bez entakaponu, je nutné upravit dávkování další antiparkinsonské léčby, zvláště levodopy, aby byla dosažena dostatečná kontrola parkinsonských symptomů.

Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan u dětí do 18 let nebyla ještě stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti: U starších pacientů není vyžadována žádná úprava dávkování přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan.

Porucha funkce jater: U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se doporučuje podávat přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan s opatrností. Může být nutná redukce dávky (viz bod 5.2). Při těžké poruše funkce jater viz bod 4.3.

Porucha funkce ledvin: Porucha funkce ledvin neovlivňuje farmakokinetiku entakaponu. Nebyly hlášeny žádné konkrétní studie farmakokinetiky levodopy a karbidopy u pacientů s renální insuficiencí, a proto by přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan měl být podáván s opatrností pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin, včetně těch, kteří jsou léčeni dialýzou (viz bod 5.2).

Způsob podání

Tablety se užívají perorálně, s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Jedna tableta obsahuje jednu léčebnou dávku a smí se podávat pouze vcelku.

4.3

• – Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – Těžká porucha funkce jater.

• – Glaukom s úzkým úhlem.

• – Feochromocytom.

• – Současné podávání přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan s neselektivními inhibitory

• – Současné podávání selektivních inhibitorů MAO-A a MAO-B (viz bod 4.5).

• – Neuroleptický maligní syndrom (NMS) a/nebo netraumatická rhabdomyolýza v anamnéze.

• – Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan není doporučen k léčbě lékově indukovaných extrapyramidových reakcí.

• – Léčba přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan by měla být podávána s opatrností pacientům s ischemickou chorobou srdeční, těžkým kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním, bronchiálním astmatem, renálním nebo endokrinním onemocněním, vředovou chorobou nebo křečemi v anamnéze.

• – U pacientů s anamnézou infarktu myokardu, kteří mají reziduální atriální, nodální nebo ventrikulární arytmie, mají být sledovány kardiální funkce a věnována zvláštní péče v průběhu počátečního nastavování dávky.

• – Všichni pacienti léčení přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan mají být pečlivě sledováni s ohledem na rozvoj duševních změn, depresí se suicidálními tendencemi a jiných závažných antisociálních poruch chování. Psychotičtí pacienti nebo pacienti s psychózou v anamnéze mají být léčeni s opatrností.

• – Současné podávání antipsychotik schopných blokovat dopaminový receptor, zvláště antagonistů receptoru D2, by mělo být prováděno s opatrností a pacient má být pečlivě sledován s ohledem na možnou ztrátu antiparkinsonského účinku nebo zhoršení parkinsonských symptomů.

• – Pacienti s chronickým glaukomem se širokým úhlem mohou být léčeni přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan s opatrností za předpokladu, že je dobře regulován nitrooční tlak a pacient je pečlivě sledován s ohledem na možné změny nitroočního tlaku.

• – Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan může vyvolat ortostatickou hypotenzi. Proto přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan má být podáván s opatrností pacientům, kteří užívají jiné léčivé přípravky, které mohou způsobit ortostatickou hypotenzi.

• – Entakapon ve spojení s levodopou byl u pacientů s Parkinsonovou nemocí spojován se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku, a proto je třeba dbát zvláštní opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů (viz bod 4.7).

• – U pacientů užívajících entakapon a dopaminové agonisty (jako např. bromokriptin), selegilin nebo amantadin byly v klinických studiích častější dopaminergní nežádoucí účinky jako dyskineze ve srovnání s těmi, kteří s touto kombinací užívali placebo. U pacientů, kteří dosud nejsou léčeni entakaponem, může být potřeba v případě substituce přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan upravit dávky dalších antiparkinsonik.

• – U pacientů s Parkinsonovou nemocí byla vzácně pozorována sekundární rhabdomyolýza při těžkých dyskinezích nebo neuroleptický maligní syndrom (NMS). Proto má být každá náhlá redukce nebo ukončení dávky levodopy pečlivě sledována, zvláště u pacientů, kteří současně užívají neuroleptika. NMS, včetně rhabdomyolýzy a hypertermie, je charakterizován motorickými symptomy (rigidita, myoklonus, tremor), změnami duševního stavu (např. agitovanost, zmatenost, kóma), hypertermií, autonomními poruchami (tachykardie, nestabilní krevní tlak) a zvýšenou hladinou sérové kreatininfosfo­kinázy. V ojedinělých případech mohou být patrné pouze některé z těchto symptomů a/nebo nálezů. Pro patřičné zvládnutí NMS je důležitá včasná diagnóza. Po náhlém vysazení antiparkinsonik byl hlášen syndrom připomínající neuroleptický maligní syndrom, zahrnující svalovou rigiditu, zvýšení tělesné teploty, duševní změny a zvýšení sérové kreatininfosfo­kinázy. Ani NMS ani rhabdomyolýza nebyla hlášena ve spojení s léčbou entakaponem v kontrolovaných klinických studiích, ve kterých bylo podávání entakaponu náhle ukončeno. Od uvedení entakaponu na trh byly hlášeny izolované případy NMS, zvláště po náhlém snížení dávky nebo vysazení entakaponu a dalších současně podávaných dopaminergních léčivých přípravků. Pokud to bude nezbytné, má být náhrada přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan levodopou a inhibitorem DDC bez entakaponu či jiná dopaminergní léčba provedena pomalu, přičemž může být nezbytné zvýšení dávky levodopy.

• – Pokud je nutná celková anestezie, léčba přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan může pokračovat, dokud je pacientovi umožněno přijímat tekutiny a léčivé přípravky perorálně. Pokud musí být terapie přechodně ukončena, léčba přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan může být obnovena ve stejných dávkách jako dříve, jakmile bude možné přijímat perorální léčivé přípravky.

• – Při dlouhodobé léčbě přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan se doporučuje pravidelné hodnocení jaterních, hematopoetických, kardiovaskulárních a renálních funkcí.

• – Pokud pacienti trpí průjmem, doporučuje se sledovat jejich tělesnou hmotnost, aby se zabránilo případnému nadměrnému snížení tělesné hmotnosti. Protrahovaný nebo přetrvávající průjem, objevující se během užívání entakaponu, může být příznakem kolitidy. V případě protrahovaného nebo přetrvávajícího průjmu je třeba lék vysadit a zvážit příslušnou léčbu a vyšetření.

• – Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, doporučuje se léčbu přehodnotit.

• – U pacientů s progresivní anorexií, astenií a úbytkem tělesné hmotnosti v relativně krátké době je nutno zvážit všeobecné lékařské vyšetření včetně vyšetření jaterních funkcí.

• – Kombinace levodopa/karbidopa může způsobit falešně pozitivní výsledky testu s diagnostickými proužky na přítomnost ketolátek v moči a tato reakce se nezmění převařením vzorku moči. Použití metody založené na glukózové oxidáze může vést k falešně negativním výsledkům u glykosurie.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5

Další antiparkinsonika: Dosud nebyly zaznamenány žádné známky interakce, které by vylučovaly současné užívání běžných antiparkinsonik spolu s léčbou levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem. Entakapon ve vysokých dávkách může ovlivnit absorpci karbidopy. Nicméně u doporučených léčebných schémat (200 mg entakaponu až 10× denně) nebyly pozorovány žádné interakce s karbidopou. Interakce mezi entakaponem a selegilinem byly zkoumány ve studiích s opakovanými dávkami u pacientů s Parkinsonovou nemocí léčených kombinací levodopa/inhibitor DDC a nebyly pozorovány žádné interakce. Denní dávka selegilinu užívaného spolu s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem nemá přesáhnout 10 mg.

Pokud je některá z následujících léčivých látek podávána spolu s levodopou, je nutná opatrnost.

Antihypertenziva: Pokud je k léčbě přidána levodopa, může se u pacientů, kteří již užívají antihypertenziva, objevit symptomatická ortostatická hypotenze. To může vyžadovat úpravu dávky antihypertenziva.

Antidepresiva: Vzácně byly při současném užívání tricyklických antidepresiv a levodopy/karbidopy hlášeny reakce zahrnující hypertenzi a dyskineze. Interakce mezi entakaponem a imipraminem a mezi entakaponem a moklobemidem byly studovány u zdravých dobrovolníků ve studiích s jednotlivými dávkami. Nebyly pozorovány žádné farmakodynamické interakce. Signifikantní počet pacientů s Parkinsonovou nemocí byl léčen kombinací levodopy, karbidopy a entakaponu spolu s několika různými léčivými látkami, jako inhibitory MAO-A, tricyklickými antidepresivy, inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu jako desipramin, maprotilin a venlafaxin a léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím COMT (např. sloučeniny se strukturou katecholu, paroxetin). Nebyly pozorovány žádné farmakodynamické interakce. Nicméně pozornost má být věnována, pokud jsou tyto léčivé přípravky užívány současně s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem (viz body 4.3 a 4.4).

Další léčivé látky: Antagonisté dopaminového receptoru (např. některá antipsychotika a antiemetika), fenytoin a papaverin mohou redukovat léčebný účinek levodopy. Pacienti užívající tyto léčivé látky spolu s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem mají být pečlivě sledováni s ohledem na možnou ztrátu terapeutické odpovědi.

Z důvodu afinity entakaponu k cytochromu P450 2C9 in vitro (viz bod 5.2), může levodopa/karbi­dopa/entakapon potenciálně interferovat s léčivými látkami, jako je například S-warfarin, jejichž metabolismus je závislý na tomto izoenzymu. Entakapon nicméně neovlivňoval ve studiích na zdravých dobrovolnících plazmatické hladiny S-warfarinu, zatímco AUC R-warfarinu se zvýšila v průměru o 18 % [CI90 11– 26%]. Hodnoty INR se zvýšily v průměru o 13 % [CI90 6–19%]. Proto se při počátku léčby levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem u pacientů užívajících warfarin doporučuje kontrola INR.

Další možné interakce: Protože si levodopa konkuruje s určitými aminokyselinami, může být absorpce levodopy/karbi­dopy/entakapo­nu porušena u některých pacientů s dietou s vysokým obsahem proteinů.

Levodopa a entakapon mohou v trávicím traktu tvořit cheláty s železem. Proto by přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan a přípravky obsahující železo měly být užívány v odstupu alespoň 2–3 hodin (viz bod 4.8).

Údaje in vitro: Entakapon se váže na vazebné místo II lidského albuminu, které také váže některé další léčivé látky, včetně diazepamu a ibuprofenu. Na základě in vitro studií se neočekává signifikantní posun terapeutických koncentrací těchto léčivých látek. Proto dosud nebyly žádné zmínky o podobných interakcích popsány.

4.6

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání kombinace levodopa/karbi­dopa/entakapon těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu jednotlivých složek (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan nemá být během těhotenství podáván, pokud výhody plynoucí z této léčby pro matku nepřevažují nad možnými riziky pro plod.

Kojení

Levodopa je vylučována do lidského mateřského mléka. Je prokázáno, že v průběhu léčby levodopou je potlačeno kojení. Karbidopa a entakapon byly u zvířat vylučovány do mateřského mléka, ale není známo, zda jsou vylučovány do lidského mateřského mléka. Bezpečnost levodopy, karbidopy nebo entakaponu u kojenců není známa. Ženy by v průběhu léčby přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan neměly kojit.

Fertilita

V předklinických studiích se samotným entakaponem, karbidopou nebo levodopou nebyly pozorovány žádné negativní účinky na fertilitu. Studie fertility na zvířatech nebyly provedeny s kombinací entakaponu, karbidopy a levodopy.

4.7

Levodopa/karbi­dopa/entakapon může mít významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Levodopa, karbidopa a entakapon mohou společně způsobit závratě a symptomatickou ortostatickou hypotenzi. Proto by se při řízení nebo obsluze strojů mělo dbát zvláštní opatrnosti.

Pacienti, u kterých se při léčbě přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan vyskytuje somnolence a/nebo epizody náhlého nástupu spánku, musí být poučeni, aby se do vymizení těchto opakovaných epizod vyhnuli řízení a vykonávání aktivit, při kterých by jim nebo ostatním jejich snížená pozornost mohla přivodit těžký úraz nebo smrt (např. při obsluze strojů) (viz bod 4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

a.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky levodopy/karbi­dopy/entakapo­nu jsou dyskineze, které se objevují přibližně u 19 % pacientů, gastrointestinální symptomy včetně nauzey a průjmu, které se objevují přibližně u 15 % a 12 % pacientů, bolesti svalů, muskuloskeletální bolesti a bolesti pojivové tkáně, které se objevují přibližně u 12% pacientů a neškodné červenohnědé zbarvení moče (chromaturie), které se objevuje přibližně u 10 % léčených. V klinických studiích s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem nebo entakaponem v kombinaci s levodopou/DDC inhibitory byly zaznamenány závažné příhody krvácení do gastrointesti­nálního traktu (méně časté) a angioedém (vzácné). V souvislosti s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem se může vyskytnout hepatitida se závažným průběhem a převážně cholestatickými znaky, rhabdomyolýza a neuroleptický maligní syndrom; v údajích z klinických studií však nebyl žádný takový případ identifikován.

• b. Přehled nežádoucích účinků v tabulkové formě

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, dopa a její deriváty, ATC kód: N04BA03

Podle současných znalostí jsou symptomy Parkinsonovy nemoci spojeny s deplecí dopaminu v corpus striatum. Dopamin nepřestupuje hematoencefalickou bariéru. Levodopa, prekurzor dopaminu, hematoencefalickou bariéru přestupuje a zmírňuje příznaky nemoci. Pouze malá část podané dávky levodopy, pokud je podána bez inhibitorů metabolických enzymů, dosahuje centrálního nervového systému, protože je extenzivně metabolizována na periferii.

Karbidopa a benserazid jsou periferní inhibitory DDC, které redukují periferní metabolismus levodopy na dopamin, a proto je více levodopy dostupné mozku. Pokud je redukována dekarboxylace levodopy současným podáním inhibitoru DDC, může být použita nižší dávka levodopy a je redukován výskyt nežádoucích účinků jako nauzea.

Při inhibici dekarboxylázy inhibitorem DDC se katechol-O-methyltransferáza (COMT) stává hlavní periferní metabolickou cestou katalyzující konverzi levodopy na 3-O-methyldopu (3-OMD), potenciálně škodlivý metabolit levodopy. Entakapon je reverzibilní, specifický a zejména periferně účinný inhibitor COMT určený k souběžnému podání s levodopou. Entakapon zpomaluje clearance levodopy z krevního oběhu, což vede ke zvýšení plochy pod křivkou (area under the curve, AUC) ve farmakokinetickém profilu levodopy. Klinická odpověď na každou dávku levodopy je pak následně zvýšena a prodloužena.

Důkaz terapeutického efektu levodopy/karbi­dopy/entakapo­nu je založen na dvou dvojitě zaslepených studiích fáze III, ve kterých 376 pacientů s Parkinsonovou nemocí s end-of-dose motorickými fluktuacemi užívalo entakapon nebo placebo s jednotlivou dávkou kombinace levodopa/inhibitor DDC. Pacienti do deníku zaznamenávali denní ON-periody s nebo bez entakaponu. V první studii entakapon zvýšil průměrnou ON-periodu proti počátku o 1 h 20 min (CI95% 45 min, 1 h 56 min). To korespondovalo s 8,3% proporčním zvýšením denní ON-periody. Tomu odpovídal pokles denní OFF-periody o 24 % ve skupině s entakaponem a 0 % v placebové skupině. Ve druhé studii byl průměrný podíl ON-periody zvýšen o 4,5 % (CI95% 0,93%, 7,97%) proti počátku. To se projevilo v průměrném zvýšení denní ON- periody o 35 min. Tomu odpovídal pokles denní OFF-periody o 18 % u entakaponu a o 5 % u placeba. Protože je účinek levodopy/karbi­dopy/entakapo­nu rovnocenný účinku tablet entakaponu 200 mg podávaných současně s komerčně dostupnými přípravky s kombinací karbidopa/levodopa se standardním uvolňováním v odpovídajících dávkách, jsou tyto výsledky aplikovatelné také k popisu účinku přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

5.3

1.

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 50 mg/12,5 mg­/200 mg

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 100 mg/25 mg/200 mg

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 150 mg/37,5 m­g/200 mg

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 200 mg/50 mg/200 mg potahované tablety

2.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 50 mg, carbidopum 12,5 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 13,5 mg) a entacaponum 200 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 100 mg, carbidopum 25 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 27 mg) a entacaponum 200 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 150 mg, carbidopum 37,5 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 40,48 mg) a entacaponum 200 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 200 mg, carbidopum 50 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 54 mg) a entacaponum 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta o síle 50 mg levodopy/12,5 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 112 mg laktosy.

Jedna potahovaná tableta o síle 100 mg levodopy/25 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 139 mg laktosy.

Jedna potahovaná tableta o síle 150 mg levodopy/37,5 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 166 mg laktosy.

Jedna potahovaná tableta o síle 200 mg levodopy/50 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 194 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

Potahovaná tableta

50 mg levodopy/12,5 mg karbidopy/200 mg entakaponu: hnědočervené, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘50‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Průměr: 11,1 mm 100 mg levodopy/25 mg karbidopy/200 mg entakaponu: hnědočervené, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘100‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Velikost: 16,6 mm x 7,8 mm

150 mg levodopy/37,5 mg karbidopy/200 mg entakaponu: hnědočervené, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘150‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Velikost: 14,6 mm x 9,7 mm

200 mg levodopy/50 mg karbidopy/200 mg entakaponu: tmavě hnědočervené, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘200‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Velikost: 17,3 mm x 8,1 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan je určen k léčbě dospělých pacientů s Parkinsonovou nemocí a motorickými fluktuacemi na konci dávkovacího intervalu (“end-of-dose” fluktuace), které nebylo možno stabilizovat při léčbě kombinací levodopa/inhibitory dopa-dekarboxylázy (DDC).

4.2

Dávkování

Optimální denní dávka musí být u každého pacienta určena pečlivou titrací levodopy. Denní dávka by měla být přednostně přizpůsobena použití jedné ze čtyř možných lékových sil tablet (50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg nebo 200 mg/50 mg/200 mg kombinace levodopa/karbi­dopa/entakapon).

Pacient má být poučen, aby užíval pouze jednu tabletu přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan při každé dávce. U pacientů, kteří užívají méně než 70–100 mg karbidopy denně, se s větší pravděpodobností objeví nauzea a zvracení. Ačkoliv jsou zkušenosti s celkovou denní dávkou vyšší než 200 mg karbidopy omezené, maximální doporučená denní dávka entakaponu je 2000 mg, a proto je maximální denní dávka 10 tablet denně pro lékové síly přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg a 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tablet přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 150 mg/37,5 mg/200 mg odpovídá 375 mg karbidopy denně. Podle této denní dávky karbidopy je maximální doporučená dávka přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 200 mg/50 mg/200 mg 7 tablet denně.

Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan má být obvykle podáván pacientům, kteří jsou již léčeni odpovídajícími dávkami kombinace levodopa se standardním uvolňováním/in­hibitor DDC a entakaponu.

Jak převést pacienty užívající přípravky s kombinací levodopa/inhibitor DDC (karbidopa nebo benserazid) a tablety s entakaponem na přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan

• a. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni entakaponem a kombinací levodopa se standardním uvolňováním/kar­bidopa v dávkách ekvivalentních silám tablet přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan, mohou být přímo převedeni na odpovídající tablety přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan. Například pacient užívající jednu tabletu 50 mg/12,5 mg kombinace levodopa/karbidopa společně s jednou tabletou entakaponu 200 mg čtyřikrát denně může užívat jednu tabletu přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg čtyřikrát denně namísto obvyklé dávky kombinace levodopa/karbidopa a entakaponu.

• b. Pokud se přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan začínají léčit pacienti doposud léčení

entakaponem a kombinací levodopa/karbidopa v dávkách, které neodpovídají tabletám přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg (nebo 100 mg/25 mg/200 mg nebo 150 mg/37,5 mg/200 mg nebo 200 mg/50 mg/200 mg), je třeba dávkování přípravku

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan pečlivě vytitrovat podle optimální klinické odpovědi. Na počátku je třeba léčbu přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan nastavit tak, aby odpovídala co nejvíce doposud užívané celkové denní dávce levodopy.

• c. Pokud se s přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan začíná u pacientů, kteří jsou doposud léčeni entakaponem a kombinací levodopa/benserazid se standardním uvolňováním, musí se dávkování kombinace levodopa/benserazid ukončit předchozí noc a následující ráno začít s přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan. Počáteční dávka přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan musí zajistit stejnou nebo lehce vyšší (5–10%) dávku levodopy.

Jak převést na přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan pacienty, kteří doposud nejsou léčeni entakaponem

Počáteční podávání přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan může být zváženo v odpovídajících dávkách k současné léčbě některých pacientů s Parkinsonovou nemocí a end-of-dose motorickými fluktuacemi, kteří nejsou stabilizováni na současné léčbě kombinací levodopa se standardním uvolňováním/in­hibitor DDC. Nicméně se přímý přechod z kombinace levodopa/inhibitor DDC na přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan nedoporučuje u pacientů, kteří mají dyskineze nebo jejichž denní dávka levodopy převyšuje 800 mg. U těchto pacientů je vhodné začít léčbu entakaponem odděleně (entakapon v tabletách) a před přechodem na přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan upravit dávku levodopy, pokud je to nutné.

Entakapon posiluje účinek levodopy. Proto může být nutné v průběhu prvních dnů až týdnů po zahájení léčby přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan snížení dávky levodopy o 10–30 %, zvláště u pacientů s dyskinezemi. Denní dávka levodopy může být podle klinického stavu pacienta redukována prodloužením dávkovacích intervalů a/nebo snížením množství levodopy v dávce.

Úprava dávky v průběhu léčby

Pokud je potřeba více levodopy, je třeba v rámci doporučeného dávkování zvážit zvýšenou frekvenci dávek a/nebo použít alternativní síly přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan.

Pokud je potřeba méně levodopy, je třeba celkovou dávku přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan redukovat buď sníženou frekvencí podávání prodloužením času mezi dávkami nebo snížením síly podávaného přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan.

Pokud jsou s tabletami přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan současně užívány jiné přípravky s levodopou, má být dodržována maximální doporučená dávka.

Ukončení léčby přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan: Při přerušení léčby přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan (levodopa/kar­bidopa/entaka­pon) a převedení pacienta na léčbu kombinací levodopa/inhibitor DDC bez entakaponu, je nutné upravit dávkování další antiparkinsonské léčby, zvláště levodopy, aby byla dosažena dostatečná kontrola parkinsonských symptomů.

Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan u dětí do 18 let nebyla ještě stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti: U starších pacientů není vyžadována žádná úprava dávkování přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan.

Porucha funkce jater: U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se doporučuje podávat přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan s opatrností. Může být nutná redukce dávky (viz bod 5.2). Při těžké poruše funkce jater viz bod 4.3.

Porucha funkce ledvin: Porucha funkce ledvin neovlivňuje farmakokinetiku entakaponu. Nebyly hlášeny žádné konkrétní studie farmakokinetiky levodopy a karbidopy u pacientů s renální insuficiencí, a proto by přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan měl být podáván s opatrností pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin, včetně těch, kteří jsou léčeni dialýzou (viz bod 5.2).

Způsob podání

Tablety se užívají perorálně, s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Jedna tableta obsahuje jednu léčebnou dávku a smí se podávat pouze vcelku.

4.3

• – Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – Těžká porucha funkce jater.

• – Glaukom s úzkým úhlem.

• – Feochromocytom.

• – Současné podávání přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan s neselektivními inhibitory

• – Současné podávání selektivních inhibitorů MAO-A a MAO-B (viz bod 4.5).

• – Neuroleptický maligní syndrom (NMS) a/nebo netraumatická rhabdomyolýza v anamnéze.

• – Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan není doporučen k léčbě lékově indukovaných extrapyramidových reakcí.

• – Léčba přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan by měla být podávána s opatrností pacientům s ischemickou chorobou srdeční, těžkým kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním, bronchiálním astmatem, renálním nebo endokrinním onemocněním, vředovou chorobou nebo křečemi v anamnéze.

• – U pacientů s anamnézou infarktu myokardu, kteří mají reziduální atriální, nodální nebo ventrikulární arytmie, mají být sledovány kardiální funkce a věnována zvláštní péče v průběhu počátečního nastavování dávky.

• – Všichni pacienti léčení přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan mají být pečlivě sledováni s ohledem na rozvoj duševních změn, depresí se suicidálními tendencemi a jiných závažných antisociálních poruch chování. Psychotičtí pacienti nebo pacienti s psychózou v anamnéze mají být léčeni s opatrností.

• – Současné podávání antipsychotik schopných blokovat dopaminový receptor, zvláště antagonistů receptoru D2, by mělo být prováděno s opatrností a pacient má být pečlivě sledován s ohledem na možnou ztrátu antiparkinsonského účinku nebo zhoršení parkinsonských symptomů.

• – Pacienti s chronickým glaukomem se širokým úhlem mohou být léčeni přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan s opatrností za předpokladu, že je dobře regulován nitrooční tlak a pacient je pečlivě sledován s ohledem na možné změny nitroočního tlaku.

• – Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan může vyvolat ortostatickou hypotenzi. Proto přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan má být podáván s opatrností pacientům, kteří užívají jiné léčivé přípravky, které mohou způsobit ortostatickou hypotenzi.

• – Entakapon ve spojení s levodopou byl u pacientů s Parkinsonovou nemocí spojován se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku, a proto je třeba dbát zvláštní opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů (viz bod 4.7).

• – U pacientů užívajících entakapon a dopaminové agonisty (jako např. bromokriptin), selegilin nebo amantadin byly v klinických studiích častější dopaminergní nežádoucí účinky jako dyskineze ve srovnání s těmi, kteří s touto kombinací užívali placebo. U pacientů, kteří dosud nejsou léčeni entakaponem, může být potřeba v případě substituce přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan upravit dávky dalších antiparkinsonik.

• – U pacientů s Parkinsonovou nemocí byla vzácně pozorována sekundární rhabdomyolýza při těžkých dyskinezích nebo neuroleptický maligní syndrom (NMS). Proto má být každá náhlá redukce nebo ukončení dávky levodopy pečlivě sledována, zvláště u pacientů, kteří současně užívají neuroleptika. NMS, včetně rhabdomyolýzy a hypertermie, je charakterizován motorickými symptomy (rigidita, myoklonus, tremor), změnami duševního stavu (např. agitovanost, zmatenost, kóma), hypertermií, autonomními poruchami (tachykardie, nestabilní krevní tlak) a zvýšenou hladinou sérové kreatininfosfo­kinázy. V ojedinělých případech mohou být patrné pouze některé z těchto symptomů a/nebo nálezů. Pro patřičné zvládnutí NMS je důležitá včasná diagnóza. Po náhlém vysazení antiparkinsonik byl hlášen syndrom připomínající neuroleptický maligní syndrom, zahrnující svalovou rigiditu, zvýšení tělesné teploty, duševní změny a zvýšení sérové kreatininfosfo­kinázy. Ani NMS ani rhabdomyolýza nebyla hlášena ve spojení s léčbou entakaponem v kontrolovaných klinických studiích, ve kterých bylo podávání entakaponu náhle ukončeno. Od uvedení entakaponu na trh byly hlášeny izolované případy NMS, zvláště po náhlém snížení dávky nebo vysazení entakaponu a dalších současně podávaných dopaminergních léčivých přípravků. Pokud to bude nezbytné, má být náhrada přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan levodopou a inhibitorem DDC bez entakaponu či jiná dopaminergní léčba provedena pomalu, přičemž může být nezbytné zvýšení dávky levodopy.

• – Pokud je nutná celková anestezie, léčba přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan může pokračovat, dokud je pacientovi umožněno přijímat tekutiny a léčivé přípravky perorálně. Pokud musí být terapie přechodně ukončena, léčba přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan může být obnovena ve stejných dávkách jako dříve, jakmile bude možné přijímat perorální léčivé přípravky.

• – Při dlouhodobé léčbě přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan se doporučuje pravidelné hodnocení jaterních, hematopoetických, kardiovaskulárních a renálních funkcí.

• – Pokud pacienti trpí průjmem, doporučuje se sledovat jejich tělesnou hmotnost, aby se zabránilo případnému nadměrnému snížení tělesné hmotnosti. Protrahovaný nebo přetrvávající průjem, objevující se během užívání entakaponu, může být příznakem kolitidy. V případě protrahovaného nebo přetrvávajícího průjmu je třeba lék vysadit a zvážit příslušnou léčbu a vyšetření.

• – Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, doporučuje se léčbu přehodnotit.

• – U pacientů s progresivní anorexií, astenií a úbytkem tělesné hmotnosti v relativně krátké době je nutno zvážit všeobecné lékařské vyšetření včetně vyšetření jaterních funkcí.

• – Kombinace levodopa/karbidopa může způsobit falešně pozitivní výsledky testu s diagnostickými proužky na přítomnost ketolátek v moči a tato reakce se nezmění převařením vzorku moči. Použití metody založené na glukózové oxidáze může vést k falešně negativním výsledkům u glykosurie.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5

Další antiparkinsonika: Dosud nebyly zaznamenány žádné známky interakce, které by vylučovaly současné užívání běžných antiparkinsonik spolu s léčbou levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem. Entakapon ve vysokých dávkách může ovlivnit absorpci karbidopy. Nicméně u doporučených léčebných schémat (200 mg entakaponu až 10× denně) nebyly pozorovány žádné interakce s karbidopou. Interakce mezi entakaponem a selegilinem byly zkoumány ve studiích s opakovanými dávkami u pacientů s Parkinsonovou nemocí léčených kombinací levodopa/inhibitor DDC a nebyly pozorovány žádné interakce. Denní dávka selegilinu užívaného spolu s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem nemá přesáhnout 10 mg.

Pokud je některá z následujících léčivých látek podávána spolu s levodopou, je nutná opatrnost.

Antihypertenziva: Pokud je k léčbě přidána levodopa, může se u pacientů, kteří již užívají antihypertenziva, objevit symptomatická ortostatická hypotenze. To může vyžadovat úpravu dávky antihypertenziva.

Antidepresiva: Vzácně byly při současném užívání tricyklických antidepresiv a levodopy/karbidopy hlášeny reakce zahrnující hypertenzi a dyskineze. Interakce mezi entakaponem a imipraminem a mezi entakaponem a moklobemidem byly studovány u zdravých dobrovolníků ve studiích s jednotlivými dávkami. Nebyly pozorovány žádné farmakodynamické interakce. Signifikantní počet pacientů s Parkinsonovou nemocí byl léčen kombinací levodopy, karbidopy a entakaponu spolu s několika různými léčivými látkami, jako inhibitory MAO-A, tricyklickými antidepresivy, inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu jako desipramin, maprotilin a venlafaxin a léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím COMT (např. sloučeniny se strukturou katecholu, paroxetin). Nebyly pozorovány žádné farmakodynamické interakce. Nicméně pozornost má být věnována, pokud jsou tyto léčivé přípravky užívány současně s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem (viz body 4.3 a 4.4).

Další léčivé látky: Antagonisté dopaminového receptoru (např. některá antipsychotika a antiemetika), fenytoin a papaverin mohou redukovat léčebný účinek levodopy. Pacienti užívající tyto léčivé látky spolu s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem mají být pečlivě sledováni s ohledem na možnou ztrátu terapeutické odpovědi.

Z důvodu afinity entakaponu k cytochromu P450 2C9 in vitro (viz bod 5.2), může levodopa/karbi­dopa/entakapon potenciálně interferovat s léčivými látkami, jako je například S-warfarin, jejichž metabolismus je závislý na tomto izoenzymu. Entakapon nicméně neovlivňoval ve studiích na zdravých dobrovolnících plazmatické hladiny S-warfarinu, zatímco AUC R-warfarinu se zvýšila v průměru o 18 % [CI90 11– 26%]. Hodnoty INR se zvýšily v průměru o 13 % [CI90 6–19%]. Proto se při počátku léčby levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem u pacientů užívajících warfarin doporučuje kontrola INR.

Další možné interakce: Protože si levodopa konkuruje s určitými aminokyselinami, může být absorpce levodopy/karbi­dopy/entakapo­nu porušena u některých pacientů s dietou s vysokým obsahem proteinů.

Levodopa a entakapon mohou v trávicím traktu tvořit cheláty s železem. Proto by přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan a přípravky obsahující železo měly být užívány v odstupu alespoň 2–3 hodin (viz bod 4.8).

Údaje in vitro: Entakapon se váže na vazebné místo II lidského albuminu, které také váže některé další léčivé látky, včetně diazepamu a ibuprofenu. Na základě in vitro studií se neočekává signifikantní posun terapeutických koncentrací těchto léčivých látek. Proto dosud nebyly žádné zmínky o podobných interakcích popsány.

4.6

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání kombinace levodopa/karbi­dopa/entakapon těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu jednotlivých složek (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan nemá být během těhotenství podáván, pokud výhody plynoucí z této léčby pro matku nepřevažují nad možnými riziky pro plod.

Kojení

Levodopa je vylučována do lidského mateřského mléka. Je prokázáno, že v průběhu léčby levodopou je potlačeno kojení. Karbidopa a entakapon byly u zvířat vylučovány do mateřského mléka, ale není známo, zda jsou vylučovány do lidského mateřského mléka. Bezpečnost levodopy, karbidopy nebo entakaponu u kojenců není známa. Ženy by v průběhu léčby přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan neměly kojit.

Fertilita

V předklinických studiích se samotným entakaponem, karbidopou nebo levodopou nebyly pozorovány žádné negativní účinky na fertilitu. Studie fertility na zvířatech nebyly provedeny s kombinací entakaponu, karbidopy a levodopy.

4.7

Levodopa/karbi­dopa/entakapon může mít významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Levodopa, karbidopa a entakapon mohou společně způsobit závratě a symptomatickou ortostatickou hypotenzi. Proto by se při řízení nebo obsluze strojů mělo dbát zvláštní opatrnosti.

Pacienti, u kterých se při léčbě přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan vyskytuje somnolence a/nebo epizody náhlého nástupu spánku, musí být poučeni, aby se do vymizení těchto opakovaných epizod vyhnuli řízení a vykonávání aktivit, při kterých by jim nebo ostatním jejich snížená pozornost mohla přivodit těžký úraz nebo smrt (např. při obsluze strojů) (viz bod 4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

a.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky levodopy/karbi­dopy/entakapo­nu jsou dyskineze, které se objevují přibližně u 19 % pacientů, gastrointestinální symptomy včetně nauzey a průjmu, které se objevují přibližně u 15 % a 12 % pacientů, bolesti svalů, muskuloskeletální bolesti a bolesti pojivové tkáně, které se objevují přibližně u 12% pacientů a neškodné červenohnědé zbarvení moče (chromaturie), které se objevuje přibližně u 10 % léčených. V klinických studiích s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem nebo entakaponem v kombinaci s levodopou/DDC inhibitory byly zaznamenány závažné příhody krvácení do gastrointesti­nálního traktu (méně časté) a angioedém (vzácné). V souvislosti s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem se může vyskytnout hepatitida se závažným průběhem a převážně cholestatickými znaky, rhabdomyolýza a neuroleptický maligní syndrom; v údajích z klinických studií však nebyl žádný takový případ identifikován.

• b. Přehled nežádoucích účinků v tabulkové formě

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   

6.2

6.3

6.4

1.

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 50 mg/12,5 mg­/200 mg

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 100 mg/25 mg/200 mg

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 150 mg/37,5 m­g/200 mg

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 200 mg/50 mg/200 mg potahované tablety

2.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 50 mg, carbidopum 12,5 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 13,5 mg) a entacaponum 200 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 100 mg, carbidopum 25 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 27 mg) a entacaponum 200 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 150 mg, carbidopum 37,5 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 40,48 mg) a entacaponum 200 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 200 mg, carbidopum 50 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 54 mg) a entacaponum 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta o síle 50 mg levodopy/12,5 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 112 mg laktosy.

Jedna potahovaná tableta o síle 100 mg levodopy/25 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 139 mg laktosy.

Jedna potahovaná tableta o síle 150 mg levodopy/37,5 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 166 mg laktosy.

Jedna potahovaná tableta o síle 200 mg levodopy/50 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 194 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

Potahovaná tableta

50 mg levodopy/12,5 mg karbidopy/200 mg entakaponu: hnědočervené, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘50‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Průměr: 11,1 mm 100 mg levodopy/25 mg karbidopy/200 mg entakaponu: hnědočervené, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘100‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Velikost: 16,6 mm x 7,8 mm

150 mg levodopy/37,5 mg karbidopy/200 mg entakaponu: hnědočervené, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘150‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Velikost: 14,6 mm x 9,7 mm

200 mg levodopy/50 mg karbidopy/200 mg entakaponu: tmavě hnědočervené, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘200‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Velikost: 17,3 mm x 8,1 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan je určen k léčbě dospělých pacientů s Parkinsonovou nemocí a motorickými fluktuacemi na konci dávkovacího intervalu (“end-of-dose” fluktuace), které nebylo možno stabilizovat při léčbě kombinací levodopa/inhibitory dopa-dekarboxylázy (DDC).

4.2

Dávkování

Optimální denní dávka musí být u každého pacienta určena pečlivou titrací levodopy. Denní dávka by měla být přednostně přizpůsobena použití jedné ze čtyř možných lékových sil tablet (50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg nebo 200 mg/50 mg/200 mg kombinace levodopa/karbi­dopa/entakapon).

Pacient má být poučen, aby užíval pouze jednu tabletu přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan při každé dávce. U pacientů, kteří užívají méně než 70–100 mg karbidopy denně, se s větší pravděpodobností objeví nauzea a zvracení. Ačkoliv jsou zkušenosti s celkovou denní dávkou vyšší než 200 mg karbidopy omezené, maximální doporučená denní dávka entakaponu je 2000 mg, a proto je maximální denní dávka 10 tablet denně pro lékové síly přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg a 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tablet přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 150 mg/37,5 mg/200 mg odpovídá 375 mg karbidopy denně. Podle této denní dávky karbidopy je maximální doporučená dávka přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 200 mg/50 mg/200 mg 7 tablet denně.

Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan má být obvykle podáván pacientům, kteří jsou již léčeni odpovídajícími dávkami kombinace levodopa se standardním uvolňováním/in­hibitor DDC a entakaponu.

Jak převést pacienty užívající přípravky s kombinací levodopa/inhibitor DDC (karbidopa nebo benserazid) a tablety s entakaponem na přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan

• a. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni entakaponem a kombinací levodopa se standardním uvolňováním/kar­bidopa v dávkách ekvivalentních silám tablet přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan, mohou být přímo převedeni na odpovídající tablety přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan. Například pacient užívající jednu tabletu 50 mg/12,5 mg kombinace levodopa/karbidopa společně s jednou tabletou entakaponu 200 mg čtyřikrát denně může užívat jednu tabletu přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg čtyřikrát denně namísto obvyklé dávky kombinace levodopa/karbidopa a entakaponu.

• b. Pokud se přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan začínají léčit pacienti doposud léčení

entakaponem a kombinací levodopa/karbidopa v dávkách, které neodpovídají tabletám přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg (nebo 100 mg/25 mg/200 mg nebo 150 mg/37,5 mg/200 mg nebo 200 mg/50 mg/200 mg), je třeba dávkování přípravku

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan pečlivě vytitrovat podle optimální klinické odpovědi. Na počátku je třeba léčbu přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan nastavit tak, aby odpovídala co nejvíce doposud užívané celkové denní dávce levodopy.

• c. Pokud se s přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan začíná u pacientů, kteří jsou doposud léčeni entakaponem a kombinací levodopa/benserazid se standardním uvolňováním, musí se dávkování kombinace levodopa/benserazid ukončit předchozí noc a následující ráno začít s přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan. Počáteční dávka přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan musí zajistit stejnou nebo lehce vyšší (5–10%) dávku levodopy.

Jak převést na přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan pacienty, kteří doposud nejsou léčeni entakaponem

Počáteční podávání přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan může být zváženo v odpovídajících dávkách k současné léčbě některých pacientů s Parkinsonovou nemocí a end-of-dose motorickými fluktuacemi, kteří nejsou stabilizováni na současné léčbě kombinací levodopa se standardním uvolňováním/in­hibitor DDC. Nicméně se přímý přechod z kombinace levodopa/inhibitor DDC na přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan nedoporučuje u pacientů, kteří mají dyskineze nebo jejichž denní dávka levodopy převyšuje 800 mg. U těchto pacientů je vhodné začít léčbu entakaponem odděleně (entakapon v tabletách) a před přechodem na přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan upravit dávku levodopy, pokud je to nutné.

Entakapon posiluje účinek levodopy. Proto může být nutné v průběhu prvních dnů až týdnů po zahájení léčby přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan snížení dávky levodopy o 10–30 %, zvláště u pacientů s dyskinezemi. Denní dávka levodopy může být podle klinického stavu pacienta redukována prodloužením dávkovacích intervalů a/nebo snížením množství levodopy v dávce.

Úprava dávky v průběhu léčby

Pokud je potřeba více levodopy, je třeba v rámci doporučeného dávkování zvážit zvýšenou frekvenci dávek a/nebo použít alternativní síly přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan.

Pokud je potřeba méně levodopy, je třeba celkovou dávku přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan redukovat buď sníženou frekvencí podávání prodloužením času mezi dávkami nebo snížením síly podávaného přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan.

Pokud jsou s tabletami přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan současně užívány jiné přípravky s levodopou, má být dodržována maximální doporučená dávka.

Ukončení léčby přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan: Při přerušení léčby přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan (levodopa/kar­bidopa/entaka­pon) a převedení pacienta na léčbu kombinací levodopa/inhibitor DDC bez entakaponu, je nutné upravit dávkování další antiparkinsonské léčby, zvláště levodopy, aby byla dosažena dostatečná kontrola parkinsonských symptomů.

Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan u dětí do 18 let nebyla ještě stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti: U starších pacientů není vyžadována žádná úprava dávkování přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan.

Porucha funkce jater: U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se doporučuje podávat přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan s opatrností. Může být nutná redukce dávky (viz bod 5.2). Při těžké poruše funkce jater viz bod 4.3.

Porucha funkce ledvin: Porucha funkce ledvin neovlivňuje farmakokinetiku entakaponu. Nebyly hlášeny žádné konkrétní studie farmakokinetiky levodopy a karbidopy u pacientů s renální insuficiencí, a proto by přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan měl být podáván s opatrností pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin, včetně těch, kteří jsou léčeni dialýzou (viz bod 5.2).

Způsob podání

Tablety se užívají perorálně, s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Jedna tableta obsahuje jednu léčebnou dávku a smí se podávat pouze vcelku.

4.3

• – Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – Těžká porucha funkce jater.

• – Glaukom s úzkým úhlem.

• – Feochromocytom.

• – Současné podávání přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan s neselektivními inhibitory

• – Současné podávání selektivních inhibitorů MAO-A a MAO-B (viz bod 4.5).

• – Neuroleptický maligní syndrom (NMS) a/nebo netraumatická rhabdomyolýza v anamnéze.

• – Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan není doporučen k léčbě lékově indukovaných extrapyramidových reakcí.

• – Léčba přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan by měla být podávána s opatrností pacientům s ischemickou chorobou srdeční, těžkým kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním, bronchiálním astmatem, renálním nebo endokrinním onemocněním, vředovou chorobou nebo křečemi v anamnéze.

• – U pacientů s anamnézou infarktu myokardu, kteří mají reziduální atriální, nodální nebo ventrikulární arytmie, mají být sledovány kardiální funkce a věnována zvláštní péče v průběhu počátečního nastavování dávky.

• – Všichni pacienti léčení přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan mají být pečlivě sledováni s ohledem na rozvoj duševních změn, depresí se suicidálními tendencemi a jiných závažných antisociálních poruch chování. Psychotičtí pacienti nebo pacienti s psychózou v anamnéze mají být léčeni s opatrností.

• – Současné podávání antipsychotik schopných blokovat dopaminový receptor, zvláště antagonistů receptoru D2, by mělo být prováděno s opatrností a pacient má být pečlivě sledován s ohledem na možnou ztrátu antiparkinsonského účinku nebo zhoršení parkinsonských symptomů.

• – Pacienti s chronickým glaukomem se širokým úhlem mohou být léčeni přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan s opatrností za předpokladu, že je dobře regulován nitrooční tlak a pacient je pečlivě sledován s ohledem na možné změny nitroočního tlaku.

• – Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan může vyvolat ortostatickou hypotenzi. Proto přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan má být podáván s opatrností pacientům, kteří užívají jiné léčivé přípravky, které mohou způsobit ortostatickou hypotenzi.

• – Entakapon ve spojení s levodopou byl u pacientů s Parkinsonovou nemocí spojován se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku, a proto je třeba dbát zvláštní opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů (viz bod 4.7).

• – U pacientů užívajících entakapon a dopaminové agonisty (jako např. bromokriptin), selegilin nebo amantadin byly v klinických studiích častější dopaminergní nežádoucí účinky jako dyskineze ve srovnání s těmi, kteří s touto kombinací užívali placebo. U pacientů, kteří dosud nejsou léčeni entakaponem, může být potřeba v případě substituce přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan upravit dávky dalších antiparkinsonik.

• – U pacientů s Parkinsonovou nemocí byla vzácně pozorována sekundární rhabdomyolýza při těžkých dyskinezích nebo neuroleptický maligní syndrom (NMS). Proto má být každá náhlá redukce nebo ukončení dávky levodopy pečlivě sledována, zvláště u pacientů, kteří současně užívají neuroleptika. NMS, včetně rhabdomyolýzy a hypertermie, je charakterizován motorickými symptomy (rigidita, myoklonus, tremor), změnami duševního stavu (např. agitovanost, zmatenost, kóma), hypertermií, autonomními poruchami (tachykardie, nestabilní krevní tlak) a zvýšenou hladinou sérové kreatininfosfo­kinázy. V ojedinělých případech mohou být patrné pouze některé z těchto symptomů a/nebo nálezů. Pro patřičné zvládnutí NMS je důležitá včasná diagnóza. Po náhlém vysazení antiparkinsonik byl hlášen syndrom připomínající neuroleptický maligní syndrom, zahrnující svalovou rigiditu, zvýšení tělesné teploty, duševní změny a zvýšení sérové kreatininfosfo­kinázy. Ani NMS ani rhabdomyolýza nebyla hlášena ve spojení s léčbou entakaponem v kontrolovaných klinických studiích, ve kterých bylo podávání entakaponu náhle ukončeno. Od uvedení entakaponu na trh byly hlášeny izolované případy NMS, zvláště po náhlém snížení dávky nebo vysazení entakaponu a dalších současně podávaných dopaminergních léčivých přípravků. Pokud to bude nezbytné, má být náhrada přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan levodopou a inhibitorem DDC bez entakaponu či jiná dopaminergní léčba provedena pomalu, přičemž může být nezbytné zvýšení dávky levodopy.

• – Pokud je nutná celková anestezie, léčba přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan může pokračovat, dokud je pacientovi umožněno přijímat tekutiny a léčivé přípravky perorálně. Pokud musí být terapie přechodně ukončena, léčba přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan může být obnovena ve stejných dávkách jako dříve, jakmile bude možné přijímat perorální léčivé přípravky.

• – Při dlouhodobé léčbě přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan se doporučuje pravidelné hodnocení jaterních, hematopoetických, kardiovaskulárních a renálních funkcí.

• – Pokud pacienti trpí průjmem, doporučuje se sledovat jejich tělesnou hmotnost, aby se zabránilo případnému nadměrnému snížení tělesné hmotnosti. Protrahovaný nebo přetrvávající průjem, objevující se během užívání entakaponu, může být příznakem kolitidy. V případě protrahovaného nebo přetrvávajícího průjmu je třeba lék vysadit a zvážit příslušnou léčbu a vyšetření.

• – Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, doporučuje se léčbu přehodnotit.

• – U pacientů s progresivní anorexií, astenií a úbytkem tělesné hmotnosti v relativně krátké době je nutno zvážit všeobecné lékařské vyšetření včetně vyšetření jaterních funkcí.

• – Kombinace levodopa/karbidopa může způsobit falešně pozitivní výsledky testu s diagnostickými proužky na přítomnost ketolátek v moči a tato reakce se nezmění převařením vzorku moči. Použití metody založené na glukózové oxidáze může vést k falešně negativním výsledkům u glykosurie.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5

Další antiparkinsonika: Dosud nebyly zaznamenány žádné známky interakce, které by vylučovaly současné užívání běžných antiparkinsonik spolu s léčbou levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem. Entakapon ve vysokých dávkách může ovlivnit absorpci karbidopy. Nicméně u doporučených léčebných schémat (200 mg entakaponu až 10× denně) nebyly pozorovány žádné interakce s karbidopou. Interakce mezi entakaponem a selegilinem byly zkoumány ve studiích s opakovanými dávkami u pacientů s Parkinsonovou nemocí léčených kombinací levodopa/inhibitor DDC a nebyly pozorovány žádné interakce. Denní dávka selegilinu užívaného spolu s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem nemá přesáhnout 10 mg.

Pokud je některá z následujících léčivých látek podávána spolu s levodopou, je nutná opatrnost.

Antihypertenziva: Pokud je k léčbě přidána levodopa, může se u pacientů, kteří již užívají antihypertenziva, objevit symptomatická ortostatická hypotenze. To může vyžadovat úpravu dávky antihypertenziva.

Antidepresiva: Vzácně byly při současném užívání tricyklických antidepresiv a levodopy/karbidopy hlášeny reakce zahrnující hypertenzi a dyskineze. Interakce mezi entakaponem a imipraminem a mezi entakaponem a moklobemidem byly studovány u zdravých dobrovolníků ve studiích s jednotlivými dávkami. Nebyly pozorovány žádné farmakodynamické interakce. Signifikantní počet pacientů s Parkinsonovou nemocí byl léčen kombinací levodopy, karbidopy a entakaponu spolu s několika různými léčivými látkami, jako inhibitory MAO-A, tricyklickými antidepresivy, inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu jako desipramin, maprotilin a venlafaxin a léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím COMT (např. sloučeniny se strukturou katecholu, paroxetin). Nebyly pozorovány žádné farmakodynamické interakce. Nicméně pozornost má být věnována, pokud jsou tyto léčivé přípravky užívány současně s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem (viz body 4.3 a 4.4).

Další léčivé látky: Antagonisté dopaminového receptoru (např. některá antipsychotika a antiemetika), fenytoin a papaverin mohou redukovat léčebný účinek levodopy. Pacienti užívající tyto léčivé látky spolu s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem mají být pečlivě sledováni s ohledem na možnou ztrátu terapeutické odpovědi.

Z důvodu afinity entakaponu k cytochromu P450 2C9 in vitro (viz bod 5.2), může levodopa/karbi­dopa/entakapon potenciálně interferovat s léčivými látkami, jako je například S-warfarin, jejichž metabolismus je závislý na tomto izoenzymu. Entakapon nicméně neovlivňoval ve studiích na zdravých dobrovolnících plazmatické hladiny S-warfarinu, zatímco AUC R-warfarinu se zvýšila v průměru o 18 % [CI90 11– 26%]. Hodnoty INR se zvýšily v průměru o 13 % [CI90 6–19%]. Proto se při počátku léčby levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem u pacientů užívajících warfarin doporučuje kontrola INR.

Další možné interakce: Protože si levodopa konkuruje s určitými aminokyselinami, může být absorpce levodopy/karbi­dopy/entakapo­nu porušena u některých pacientů s dietou s vysokým obsahem proteinů.

Levodopa a entakapon mohou v trávicím traktu tvořit cheláty s železem. Proto by přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan a přípravky obsahující železo měly být užívány v odstupu alespoň 2–3 hodin (viz bod 4.8).

Údaje in vitro: Entakapon se váže na vazebné místo II lidského albuminu, které také váže některé další léčivé látky, včetně diazepamu a ibuprofenu. Na základě in vitro studií se neočekává signifikantní posun terapeutických koncentrací těchto léčivých látek. Proto dosud nebyly žádné zmínky o podobných interakcích popsány.

4.6

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání kombinace levodopa/karbi­dopa/entakapon těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu jednotlivých složek (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan nemá být během těhotenství podáván, pokud výhody plynoucí z této léčby pro matku nepřevažují nad možnými riziky pro plod.

Kojení

Levodopa je vylučována do lidského mateřského mléka. Je prokázáno, že v průběhu léčby levodopou je potlačeno kojení. Karbidopa a entakapon byly u zvířat vylučovány do mateřského mléka, ale není známo, zda jsou vylučovány do lidského mateřského mléka. Bezpečnost levodopy, karbidopy nebo entakaponu u kojenců není známa. Ženy by v průběhu léčby přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan neměly kojit.

Fertilita

V předklinických studiích se samotným entakaponem, karbidopou nebo levodopou nebyly pozorovány žádné negativní účinky na fertilitu. Studie fertility na zvířatech nebyly provedeny s kombinací entakaponu, karbidopy a levodopy.

4.7

Levodopa/karbi­dopa/entakapon může mít významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Levodopa, karbidopa a entakapon mohou společně způsobit závratě a symptomatickou ortostatickou hypotenzi. Proto by se při řízení nebo obsluze strojů mělo dbát zvláštní opatrnosti.

Pacienti, u kterých se při léčbě přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan vyskytuje somnolence a/nebo epizody náhlého nástupu spánku, musí být poučeni, aby se do vymizení těchto opakovaných epizod vyhnuli řízení a vykonávání aktivit, při kterých by jim nebo ostatním jejich snížená pozornost mohla přivodit těžký úraz nebo smrt (např. při obsluze strojů) (viz bod 4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

a.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky levodopy/karbi­dopy/entakapo­nu jsou dyskineze, které se objevují přibližně u 19 % pacientů, gastrointestinální symptomy včetně nauzey a průjmu, které se objevují přibližně u 15 % a 12 % pacientů, bolesti svalů, muskuloskeletální bolesti a bolesti pojivové tkáně, které se objevují přibližně u 12% pacientů a neškodné červenohnědé zbarvení moče (chromaturie), které se objevuje přibližně u 10 % léčených. V klinických studiích s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem nebo entakaponem v kombinaci s levodopou/DDC inhibitory byly zaznamenány závažné příhody krvácení do gastrointesti­nálního traktu (méně časté) a angioedém (vzácné). V souvislosti s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem se může vyskytnout hepatitida se závažným průběhem a převážně cholestatickými znaky, rhabdomyolýza a neuroleptický maligní syndrom; v údajích z klinických studií však nebyl žádný takový případ identifikován.

• b. Přehled nežádoucích účinků v tabulkové formě

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvička uzavřená hliníkovým těsnícím víčkem a s volnou nádobkou se silikagelem uvnitř lahvičky

Al/Al blistr

Velikost balení:

30 nebo 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6   

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.   

8.

1.

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 50 mg/12,5 mg­/200 mg

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 100 mg/25 mg/200 mg

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 150 mg/37,5 m­g/200 mg

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 200 mg/50 mg/200 mg potahované tablety

2.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 50 mg, carbidopum 12,5 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 13,5 mg) a entacaponum 200 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 100 mg, carbidopum 25 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 27 mg) a entacaponum 200 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 150 mg, carbidopum 37,5 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 40,48 mg) a entacaponum 200 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 200 mg, carbidopum 50 mg (odpovídá carbidopum monohydricum 54 mg) a entacaponum 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta o síle 50 mg levodopy/12,5 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 112 mg laktosy.

Jedna potahovaná tableta o síle 100 mg levodopy/25 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 139 mg laktosy.

Jedna potahovaná tableta o síle 150 mg levodopy/37,5 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 166 mg laktosy.

Jedna potahovaná tableta o síle 200 mg levodopy/50 mg karbidopy /200 mg entakaponu obsahuje 194 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

Potahovaná tableta

50 mg levodopy/12,5 mg karbidopy/200 mg entakaponu: hnědočervené, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘50‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Průměr: 11,1 mm 100 mg levodopy/25 mg karbidopy/200 mg entakaponu: hnědočervené, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘100‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Velikost: 16,6 mm x 7,8 mm

150 mg levodopy/37,5 mg karbidopy/200 mg entakaponu: hnědočervené, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘150‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Velikost: 14,6 mm x 9,7 mm

200 mg levodopy/50 mg karbidopy/200 mg entakaponu: tmavě hnědočervené, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘200‘ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Velikost: 17,3 mm x 8,1 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan je určen k léčbě dospělých pacientů s Parkinsonovou nemocí a motorickými fluktuacemi na konci dávkovacího intervalu (“end-of-dose” fluktuace), které nebylo možno stabilizovat při léčbě kombinací levodopa/inhibitory dopa-dekarboxylázy (DDC).

4.2

Dávkování

Optimální denní dávka musí být u každého pacienta určena pečlivou titrací levodopy. Denní dávka by měla být přednostně přizpůsobena použití jedné ze čtyř možných lékových sil tablet (50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg nebo 200 mg/50 mg/200 mg kombinace levodopa/karbi­dopa/entakapon).

Pacient má být poučen, aby užíval pouze jednu tabletu přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan při každé dávce. U pacientů, kteří užívají méně než 70–100 mg karbidopy denně, se s větší pravděpodobností objeví nauzea a zvracení. Ačkoliv jsou zkušenosti s celkovou denní dávkou vyšší než 200 mg karbidopy omezené, maximální doporučená denní dávka entakaponu je 2000 mg, a proto je maximální denní dávka 10 tablet denně pro lékové síly přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg a 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tablet přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 150 mg/37,5 mg/200 mg odpovídá 375 mg karbidopy denně. Podle této denní dávky karbidopy je maximální doporučená dávka přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 200 mg/50 mg/200 mg 7 tablet denně.

Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan má být obvykle podáván pacientům, kteří jsou již léčeni odpovídajícími dávkami kombinace levodopa se standardním uvolňováním/in­hibitor DDC a entakaponu.

Jak převést pacienty užívající přípravky s kombinací levodopa/inhibitor DDC (karbidopa nebo benserazid) a tablety s entakaponem na přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan

• a. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni entakaponem a kombinací levodopa se standardním uvolňováním/kar­bidopa v dávkách ekvivalentních silám tablet přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan, mohou být přímo převedeni na odpovídající tablety přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan. Například pacient užívající jednu tabletu 50 mg/12,5 mg kombinace levodopa/karbidopa společně s jednou tabletou entakaponu 200 mg čtyřikrát denně může užívat jednu tabletu přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg čtyřikrát denně namísto obvyklé dávky kombinace levodopa/karbidopa a entakaponu.

• b. Pokud se přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan začínají léčit pacienti doposud léčení

entakaponem a kombinací levodopa/karbidopa v dávkách, které neodpovídají tabletám přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg (nebo 100 mg/25 mg/200 mg nebo 150 mg/37,5 mg/200 mg nebo 200 mg/50 mg/200 mg), je třeba dávkování přípravku

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan pečlivě vytitrovat podle optimální klinické odpovědi. Na počátku je třeba léčbu přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan nastavit tak, aby odpovídala co nejvíce doposud užívané celkové denní dávce levodopy.

• c. Pokud se s přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan začíná u pacientů, kteří jsou doposud léčeni entakaponem a kombinací levodopa/benserazid se standardním uvolňováním, musí se dávkování kombinace levodopa/benserazid ukončit předchozí noc a následující ráno začít s přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan. Počáteční dávka přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan musí zajistit stejnou nebo lehce vyšší (5–10%) dávku levodopy.

Jak převést na přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan pacienty, kteří doposud nejsou léčeni entakaponem

Počáteční podávání přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan může být zváženo v odpovídajících dávkách k současné léčbě některých pacientů s Parkinsonovou nemocí a end-of-dose motorickými fluktuacemi, kteří nejsou stabilizováni na současné léčbě kombinací levodopa se standardním uvolňováním/in­hibitor DDC. Nicméně se přímý přechod z kombinace levodopa/inhibitor DDC na přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan nedoporučuje u pacientů, kteří mají dyskineze nebo jejichž denní dávka levodopy převyšuje 800 mg. U těchto pacientů je vhodné začít léčbu entakaponem odděleně (entakapon v tabletách) a před přechodem na přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan upravit dávku levodopy, pokud je to nutné.

Entakapon posiluje účinek levodopy. Proto může být nutné v průběhu prvních dnů až týdnů po zahájení léčby přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan snížení dávky levodopy o 10–30 %, zvláště u pacientů s dyskinezemi. Denní dávka levodopy může být podle klinického stavu pacienta redukována prodloužením dávkovacích intervalů a/nebo snížením množství levodopy v dávce.

Úprava dávky v průběhu léčby

Pokud je potřeba více levodopy, je třeba v rámci doporučeného dávkování zvážit zvýšenou frekvenci dávek a/nebo použít alternativní síly přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan.

Pokud je potřeba méně levodopy, je třeba celkovou dávku přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan redukovat buď sníženou frekvencí podávání prodloužením času mezi dávkami nebo snížením síly podávaného přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan.

Pokud jsou s tabletami přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan současně užívány jiné přípravky s levodopou, má být dodržována maximální doporučená dávka.

Ukončení léčby přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan: Při přerušení léčby přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan (levodopa/kar­bidopa/entaka­pon) a převedení pacienta na léčbu kombinací levodopa/inhibitor DDC bez entakaponu, je nutné upravit dávkování další antiparkinsonské léčby, zvláště levodopy, aby byla dosažena dostatečná kontrola parkinsonských symptomů.

Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan u dětí do 18 let nebyla ještě stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti: U starších pacientů není vyžadována žádná úprava dávkování přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan.

Porucha funkce jater: U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se doporučuje podávat přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan s opatrností. Může být nutná redukce dávky (viz bod 5.2). Při těžké poruše funkce jater viz bod 4.3.

Porucha funkce ledvin: Porucha funkce ledvin neovlivňuje farmakokinetiku entakaponu. Nebyly hlášeny žádné konkrétní studie farmakokinetiky levodopy a karbidopy u pacientů s renální insuficiencí, a proto by přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan měl být podáván s opatrností pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin, včetně těch, kteří jsou léčeni dialýzou (viz bod 5.2).

Způsob podání

Tablety se užívají perorálně, s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Jedna tableta obsahuje jednu léčebnou dávku a smí se podávat pouze vcelku.

4.3

• – Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – Těžká porucha funkce jater.

• – Glaukom s úzkým úhlem.

• – Feochromocytom.

• – Současné podávání přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan s neselektivními inhibitory

• – Současné podávání selektivních inhibitorů MAO-A a MAO-B (viz bod 4.5).

• – Neuroleptický maligní syndrom (NMS) a/nebo netraumatická rhabdomyolýza v anamnéze.

• – Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan není doporučen k léčbě lékově indukovaných extrapyramidových reakcí.

• – Léčba přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan by měla být podávána s opatrností pacientům s ischemickou chorobou srdeční, těžkým kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním, bronchiálním astmatem, renálním nebo endokrinním onemocněním, vředovou chorobou nebo křečemi v anamnéze.

• – U pacientů s anamnézou infarktu myokardu, kteří mají reziduální atriální, nodální nebo ventrikulární arytmie, mají být sledovány kardiální funkce a věnována zvláštní péče v průběhu počátečního nastavování dávky.

• – Všichni pacienti léčení přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan mají být pečlivě sledováni s ohledem na rozvoj duševních změn, depresí se suicidálními tendencemi a jiných závažných antisociálních poruch chování. Psychotičtí pacienti nebo pacienti s psychózou v anamnéze mají být léčeni s opatrností.

• – Současné podávání antipsychotik schopných blokovat dopaminový receptor, zvláště antagonistů receptoru D2, by mělo být prováděno s opatrností a pacient má být pečlivě sledován s ohledem na možnou ztrátu antiparkinsonského účinku nebo zhoršení parkinsonských symptomů.

• – Pacienti s chronickým glaukomem se širokým úhlem mohou být léčeni přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan s opatrností za předpokladu, že je dobře regulován nitrooční tlak a pacient je pečlivě sledován s ohledem na možné změny nitroočního tlaku.

• – Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan může vyvolat ortostatickou hypotenzi. Proto přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan má být podáván s opatrností pacientům, kteří užívají jiné léčivé přípravky, které mohou způsobit ortostatickou hypotenzi.

• – Entakapon ve spojení s levodopou byl u pacientů s Parkinsonovou nemocí spojován se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku, a proto je třeba dbát zvláštní opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů (viz bod 4.7).

• – U pacientů užívajících entakapon a dopaminové agonisty (jako např. bromokriptin), selegilin nebo amantadin byly v klinických studiích častější dopaminergní nežádoucí účinky jako dyskineze ve srovnání s těmi, kteří s touto kombinací užívali placebo. U pacientů, kteří dosud nejsou léčeni entakaponem, může být potřeba v případě substituce přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan upravit dávky dalších antiparkinsonik.

• – U pacientů s Parkinsonovou nemocí byla vzácně pozorována sekundární rhabdomyolýza při těžkých dyskinezích nebo neuroleptický maligní syndrom (NMS). Proto má být každá náhlá redukce nebo ukončení dávky levodopy pečlivě sledována, zvláště u pacientů, kteří současně užívají neuroleptika. NMS, včetně rhabdomyolýzy a hypertermie, je charakterizován motorickými symptomy (rigidita, myoklonus, tremor), změnami duševního stavu (např. agitovanost, zmatenost, kóma), hypertermií, autonomními poruchami (tachykardie, nestabilní krevní tlak) a zvýšenou hladinou sérové kreatininfosfo­kinázy. V ojedinělých případech mohou být patrné pouze některé z těchto symptomů a/nebo nálezů. Pro patřičné zvládnutí NMS je důležitá včasná diagnóza. Po náhlém vysazení antiparkinsonik byl hlášen syndrom připomínající neuroleptický maligní syndrom, zahrnující svalovou rigiditu, zvýšení tělesné teploty, duševní změny a zvýšení sérové kreatininfosfo­kinázy. Ani NMS ani rhabdomyolýza nebyla hlášena ve spojení s léčbou entakaponem v kontrolovaných klinických studiích, ve kterých bylo podávání entakaponu náhle ukončeno. Od uvedení entakaponu na trh byly hlášeny izolované případy NMS, zvláště po náhlém snížení dávky nebo vysazení entakaponu a dalších současně podávaných dopaminergních léčivých přípravků. Pokud to bude nezbytné, má být náhrada přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan levodopou a inhibitorem DDC bez entakaponu či jiná dopaminergní léčba provedena pomalu, přičemž může být nezbytné zvýšení dávky levodopy.

• – Pokud je nutná celková anestezie, léčba přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan může pokračovat, dokud je pacientovi umožněno přijímat tekutiny a léčivé přípravky perorálně. Pokud musí být terapie přechodně ukončena, léčba přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan může být obnovena ve stejných dávkách jako dříve, jakmile bude možné přijímat perorální léčivé přípravky.

• – Při dlouhodobé léčbě přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan se doporučuje pravidelné hodnocení jaterních, hematopoetických, kardiovaskulárních a renálních funkcí.

• – Pokud pacienti trpí průjmem, doporučuje se sledovat jejich tělesnou hmotnost, aby se zabránilo případnému nadměrnému snížení tělesné hmotnosti. Protrahovaný nebo přetrvávající průjem, objevující se během užívání entakaponu, může být příznakem kolitidy. V případě protrahovaného nebo přetrvávajícího průjmu je třeba lék vysadit a zvážit příslušnou léčbu a vyšetření.

• – Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně přípravku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, doporučuje se léčbu přehodnotit.

• – U pacientů s progresivní anorexií, astenií a úbytkem tělesné hmotnosti v relativně krátké době je nutno zvážit všeobecné lékařské vyšetření včetně vyšetření jaterních funkcí.

• – Kombinace levodopa/karbidopa může způsobit falešně pozitivní výsledky testu s diagnostickými proužky na přítomnost ketolátek v moči a tato reakce se nezmění převařením vzorku moči. Použití metody založené na glukózové oxidáze může vést k falešně negativním výsledkům u glykosurie.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5

Další antiparkinsonika: Dosud nebyly zaznamenány žádné známky interakce, které by vylučovaly současné užívání běžných antiparkinsonik spolu s léčbou levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem. Entakapon ve vysokých dávkách může ovlivnit absorpci karbidopy. Nicméně u doporučených léčebných schémat (200 mg entakaponu až 10× denně) nebyly pozorovány žádné interakce s karbidopou. Interakce mezi entakaponem a selegilinem byly zkoumány ve studiích s opakovanými dávkami u pacientů s Parkinsonovou nemocí léčených kombinací levodopa/inhibitor DDC a nebyly pozorovány žádné interakce. Denní dávka selegilinu užívaného spolu s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem nemá přesáhnout 10 mg.

Pokud je některá z následujících léčivých látek podávána spolu s levodopou, je nutná opatrnost.

Antihypertenziva: Pokud je k léčbě přidána levodopa, může se u pacientů, kteří již užívají antihypertenziva, objevit symptomatická ortostatická hypotenze. To může vyžadovat úpravu dávky antihypertenziva.

Antidepresiva: Vzácně byly při současném užívání tricyklických antidepresiv a levodopy/karbidopy hlášeny reakce zahrnující hypertenzi a dyskineze. Interakce mezi entakaponem a imipraminem a mezi entakaponem a moklobemidem byly studovány u zdravých dobrovolníků ve studiích s jednotlivými dávkami. Nebyly pozorovány žádné farmakodynamické interakce. Signifikantní počet pacientů s Parkinsonovou nemocí byl léčen kombinací levodopy, karbidopy a entakaponu spolu s několika různými léčivými látkami, jako inhibitory MAO-A, tricyklickými antidepresivy, inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu jako desipramin, maprotilin a venlafaxin a léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím COMT (např. sloučeniny se strukturou katecholu, paroxetin). Nebyly pozorovány žádné farmakodynamické interakce. Nicméně pozornost má být věnována, pokud jsou tyto léčivé přípravky užívány současně s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem (viz body 4.3 a 4.4).

Další léčivé látky: Antagonisté dopaminového receptoru (např. některá antipsychotika a antiemetika), fenytoin a papaverin mohou redukovat léčebný účinek levodopy. Pacienti užívající tyto léčivé látky spolu s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem mají být pečlivě sledováni s ohledem na možnou ztrátu terapeutické odpovědi.

Z důvodu afinity entakaponu k cytochromu P450 2C9 in vitro (viz bod 5.2), může levodopa/karbi­dopa/entakapon potenciálně interferovat s léčivými látkami, jako je například S-warfarin, jejichž metabolismus je závislý na tomto izoenzymu. Entakapon nicméně neovlivňoval ve studiích na zdravých dobrovolnících plazmatické hladiny S-warfarinu, zatímco AUC R-warfarinu se zvýšila v průměru o 18 % [CI90 11– 26%]. Hodnoty INR se zvýšily v průměru o 13 % [CI90 6–19%]. Proto se při počátku léčby levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem u pacientů užívajících warfarin doporučuje kontrola INR.

Další možné interakce: Protože si levodopa konkuruje s určitými aminokyselinami, může být absorpce levodopy/karbi­dopy/entakapo­nu porušena u některých pacientů s dietou s vysokým obsahem proteinů.

Levodopa a entakapon mohou v trávicím traktu tvořit cheláty s železem. Proto by přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan a přípravky obsahující železo měly být užívány v odstupu alespoň 2–3 hodin (viz bod 4.8).

Údaje in vitro: Entakapon se váže na vazebné místo II lidského albuminu, které také váže některé další léčivé látky, včetně diazepamu a ibuprofenu. Na základě in vitro studií se neočekává signifikantní posun terapeutických koncentrací těchto léčivých látek. Proto dosud nebyly žádné zmínky o podobných interakcích popsány.

4.6

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání kombinace levodopa/karbi­dopa/entakapon těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu jednotlivých složek (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan nemá být během těhotenství podáván, pokud výhody plynoucí z této léčby pro matku nepřevažují nad možnými riziky pro plod.

Kojení

Levodopa je vylučována do lidského mateřského mléka. Je prokázáno, že v průběhu léčby levodopou je potlačeno kojení. Karbidopa a entakapon byly u zvířat vylučovány do mateřského mléka, ale není známo, zda jsou vylučovány do lidského mateřského mléka. Bezpečnost levodopy, karbidopy nebo entakaponu u kojenců není známa. Ženy by v průběhu léčby přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan neměly kojit.

Fertilita

V předklinických studiích se samotným entakaponem, karbidopou nebo levodopou nebyly pozorovány žádné negativní účinky na fertilitu. Studie fertility na zvířatech nebyly provedeny s kombinací entakaponu, karbidopy a levodopy.

4.7

Levodopa/karbi­dopa/entakapon může mít významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Levodopa, karbidopa a entakapon mohou společně způsobit závratě a symptomatickou ortostatickou hypotenzi. Proto by se při řízení nebo obsluze strojů mělo dbát zvláštní opatrnosti.

Pacienti, u kterých se při léčbě přípravkem Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Mylan vyskytuje somnolence a/nebo epizody náhlého nástupu spánku, musí být poučeni, aby se do vymizení těchto opakovaných epizod vyhnuli řízení a vykonávání aktivit, při kterých by jim nebo ostatním jejich snížená pozornost mohla přivodit těžký úraz nebo smrt (např. při obsluze strojů) (viz bod 4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

a.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky levodopy/karbi­dopy/entakapo­nu jsou dyskineze, které se objevují přibližně u 19 % pacientů, gastrointestinální symptomy včetně nauzey a průjmu, které se objevují přibližně u 15 % a 12 % pacientů, bolesti svalů, muskuloskeletální bolesti a bolesti pojivové tkáně, které se objevují přibližně u 12% pacientů a neškodné červenohnědé zbarvení moče (chromaturie), které se objevuje přibližně u 10 % léčených. V klinických studiích s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem nebo entakaponem v kombinaci s levodopou/DDC inhibitory byly zaznamenány závažné příhody krvácení do gastrointesti­nálního traktu (méně časté) a angioedém (vzácné). V souvislosti s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponem se může vyskytnout hepatitida se závažným průběhem a převážně cholestatickými znaky, rhabdomyolýza a neuroleptický maligní syndrom; v údajích z klinických studií však nebyl žádný takový případ identifikován.

• b. Přehled nežádoucích účinků v tabulkové formě

9.   

Datum první registrace: 13.1.2016

Další informace o léčivu LEVODOPA/CARBIDOPA/ENTACAPONE MYLAN 50 MG/12,5 MG/200 MG

Jak se LEVODOPA/CARBIDOPA/ENTACAPONE MYLAN 50 MG/12,5 MG/200 MG podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Obal na tablety
Velikost balení: 100

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Mylan Ireland Limited, Dublin