Exparel liposomal - Souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

EXPAREL liposomal 133 mg/10 ml injekční disperze s prodlouženým uvolňováním EXPAREL liposomal 266 mg/20 ml injekční disperze s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje 13,3 mg bupivakainu v multivezikální liposomální disperzi.

Jedna injekční lahvička o objemu 10 ml s injekční disperzí s prodlouženým uvolňováním obsahuje 133 mg bupivakainu.

Jedna injekční lahvička o objemu 20 ml s injekční disperzí s prodlouženým uvolňováním obsahuje 266 mg bupivakainu.

Pomocná látka se známým účinkem

• Jedna 10 ml injekční lahvička obsahuje 21 mg sodíku.
• Jedna 20 ml injekční lahvička obsahuje 42 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční disperze s prodlouženým uvolňováním.

Bílá až téměř bílá vodní liposomální disperze.

Disperze má pH mezi 5,8 a 7,8 a je izotonická (260 -330 mosm/kg).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek EXPAREL liposomal je indikován (viz bod 5.1):

• u dospělých k blokádě brachiálního plexu nebo k blokádě femorálního nervu při léčbě pooperační bolesti;
• u dospělých a dětí od 6 let k okrskové blokádě při léčbě somatické pooperační bolesti u malých až středně velkých chirurgických ran.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek EXPAREL liposomal se má podávat v zařízení, kde je k dispozici vyškolený personál a odpovídající resuscitační vybavení pro rychlou léčbu pacientů, kteří vykazují známky neurologické nebo srdeční toxicity.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku EXPAREL liposomal u dospělých a dětí od 6 let je založena na následujících faktorech:

• velikost operačního místa,
• objem požadovaný pro pokrytí oblasti,
• individuální kritéria pacienta.

Maximální dávka 266 mg (20 ml neředěného léčivého přípravku) nesmí být překročena.

Okrskový blok (infiltrace okolo malých a středně velkých chirurgických ran)

• U pacientů, kteří podstupují bunionektomii, bylo podáno celkem 106 mg (8 ml) přípravku

  EXPAREL liposomal se 7 ml infiltrovanými do tkání okolo místa osteotomie a 1 ml infiltrovaným do podkožní tkáně.

• U pacientů, kteří podstupovali hemoroidektomii, bylo celkem 266 mg (20 ml) přípravku

  EXPAREL liposomal zředěno 10 ml fyziologického roztoku na objem celkem 30 ml a tento objem byl rozdělen do šesti 5ml podílů, které se injikovaly pomocí vizualizace análního sfinkteru jako hodinového ciferníku. K okrskové blokádě byl pomalu infiltrován každý díl do oblasti sudého čísla.

• U pediatrických pacientů ve věku od 6 let má být přípravek EXPAREL liposomal podáván v dávce 4 mg/kg (maximální dávka nemá překročit 266 mg). Přípravek EXPAREL liposomal lze podávát „tak, jak je“, nebo jej lze expandovat normálním (0,9 %) fyziologickým roztokem, aby se objem zvýšil až na konečnou koncentraci 0,89 mg/ml (tj. ředění 1:14 objemově). Celkový objem expanze byl závislý na délce řezu. V bodě 6.6 jsou uvedeny příklady.

Periferní nervový blok (femorální a brachiální plexus)

• U pacientů, kteří podstupují totální artroplastiku kolene (TKA), bylo podáno celkem 266 mg

  (20 ml) přípravku EXPAREL liposomal jako femorální nervový blok.

• U pacientů podstupujících totální artroplastiku ramene nebo reparaci rotátorové manžety bylo celkem 133 mg (10 ml) přípravku EXPAREL liposomal ředěno 10 ml fyziologického roztoku na celkový objem 20 ml a podáno jako nervový blok brachiálního plexu.

Souběžné podávání s dalšími lokálními anestetiky

Toxické účinky lokálních anestetik jsou aditivní a jejich současné podávání při zohlednění dávky lokálního anestetika a rozšířeného farmakokinetického profilu přípravku EXPAREL liposomal se má provádět s opatrností včetně monitorování neurologických a kardiologických účinků souvisejících se systémovou toxicitou lokálních anestetik. Viz bod 4.5.

Přípravek EXPAREL liposomal je liposomální přípravek a nemá se podávat střídavě s jakoukoliv jinou lékovou formou bupivakainu. Bupivakain hydrochlorid (forma s okamžitým uvolňováním) a přípravek EXPAREL liposomal se mohou podávat současně ve stejné injekční stříkačce, pokud poměr miligramové dávky roztoku bupivakainu k přípravku EXPAREL liposomal nepřevyšuje poměr 1:2. Při přípravě směsi nemá celkové množství použitého bupivakainu (EXPAREL liposomal + bupivakain HCl) přesáhnout 400 mg ekvivalentů bupivakainu HCl u dospělých. Pro více informací si přečtěte bod 4.4.

Zvláštní populace

Starší osoby (>65 let)

Je třeba postupovat s opatrností při volbě dávky přípravku EXPAREL liposomal u starších pacientů, protože bupivakain je známý významným vylučováním ledvinami a riziko toxických reakcí na bupivakain může být větší u pacientů s poruchou funkce ledvin. Není nutná žádná úprava dávky, nicméně není možné vyloučit větší senzitivitu některých starších jedinců. (viz body 5.1 a 5.2).

U starších pacientů může být zvýšené riziko pádů.

Porucha funkce ledvin

Je známo, že se bupivakain nebo jeho metabolity podstatně vylučují ledvinami, a riziko toxických účinků může být vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin. Porucha funkce ledvin se má zvážit při volbě dávky přípravku EXPAREL liposomal (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Bupivakain se metabolizuje v játrech. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 5-

1. 6) nebo střední poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 7-9) není nutná žádná úprava dávky. Nejsou k dispozici dostatečná data, aby bylo možné doporučit použití přípravku EXPAREL liposomal u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre ≥10) (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku EXPAREL liposomal pro podávání jako okrsková blokáda u dětí ve věku od 1 roku do méně než 6 let, ani jako nervová blokáda u dětí ve věku od 1 roku do méně než 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Přípravek EXPAREL liposomal se nemá používat u dětí mladších než 1 rok, protože novorozenci a děti mají sníženou schopnost metabolizovat anestetika v důsledku nezralého jaterního systému.

Způsob podání

Přípravek EXPAREL liposomal je určen pouze pro infiltrační nebo perineurální podání.

Přípravek EXPAREL liposomal je určen pouze pro jednodávkové podání.

Přípravek EXPAREL liposomal se má injikovat pomalu (obecně 1 až 2 ml na injekci) s častou aspirací, pokud je to klinicky vhodné, pro kontrolu přítomnosti krve a minimalizaci rizika nechtěné intravaskulární injekce.

Přípravek EXPAREL liposomal se podává pomocí jehly velikosti 25 G nebo větší, aby byla zachována integrita liposomálních částic bupivakainu.

Pokyny k přípravě léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Hypersensitivita na lokální anestetika amidového typu.
• Porodnická paracervikální anestetická blokáda v důsledku rizika bradykardie plodu nebo úmrtí.
• Intravaskulární podání.
• Intraartikulární podání (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinnost a bezpečnost u velkých operací břicha, cév a hrudníku nebyla stanovena.

Systémová toxicita lokálních anestetik (LAST)

Vzhledem k tomu, že existuje potenciální riziko závažných život ohrožujících nežádoucích reakcí spojených s podáváním bupivakainu, jakýkoliv přípravek obsahující bupivakain se má podávat v zařízení, kde je k dispozici vyškolený personál a vybavení pro rychlou léčbu pacientů, kteří mají známky neurologické nebo kardiální toxicity.

Po injekci bupivakainu je nutné pozorné a konstantní monitorování kardiovaskulárních a respiračních (adekvátní ventilace) vitálních známek a pacientova stavu vědomí. Neklid, úzkost, inkoherentní řeč, točení hlavy, otupělost a brnění úst a rtů, metalická chuť, tinitus, závrať, rozmazané vidění, třes, záškuby, deprese nebo ospalost mohou být časné varovné známky toxicity centrálního nervového systému.

Toxické koncentrace lokálních anestetik v krvi snižují srdeční konduktivitu a excitabilitu, což může vést k atrioventrikulární blokádě, komorové arytmii a srdeční zástavě, která může být fatální. Toxické koncentrace lokálních anestetik v krvi dále snižují srdeční kontraktilitu a způsobují periferní vazodilataci vedoucí ke snížení srdečního výdeje a arteriálního krevního tlaku.

Akutní stavy, které jsou důsledkem neurologické nebo kardiovaskulární toxicity lokálních anestetik, obecně souvisejí s vysokými plazmatickými koncentracemi během terapeutického použití lokálních anestetik nebo jsou důsledkem nechtěné intravaskulární injekce roztoku lokálního anestetika (viz body 4.3 a 4.9).

Injekce více dávek bupivakainu a jiných přípravků obsahujících amidy může způsobit významné zvýšení plazmatických koncentrací při každé opakované dávce v důsledku pomalé kumulace léčivé látky nebo jejích metabolitů nebo v důsledku pomalé metabolické degradace. Tolerance ke zvýšeným koncentracím v krvi se liší podle stavu pacienta.

Potenciální případy LAST byly pozorovány v postmarketingovém prostředí. Ačkoli většina se zaznamenanou dobou do nástupu byla pozorována do méně než 1 hodiny po podání přípravku EXPAREL liposomal, byl zaznamenán malý počet s dobou do nástupu delší než 24 hodin. U přípravku EXPAREL liposomal nebyla nalezena žádná korelace případů LAST s chirurgickým zákrokem nebo cestou podání, ale opakované podávání přípravku EXPAREL liposomal, předávkování nebo současné používání s jinými lokálními anestetiky může zvýšit riziko LAST (viz bod 4.5).

Neurologické účinky

Reakce centrálního nervového systému jsou charakterixtické excitací anebo depresí. Mohou se objevit neklid, úzkost, závrať, tinitus, rozmazané vidění nebo třes, který může postoupit až ke konvulzi. Excitace však může být přechodná nebo může chybět a deprese mohou být prvním příznakem nežádoucí reakce. To může být rychle následováno ospalostí přecházející do bezvědomí a dechové zástavy. Další účinky na centrální nervový systém mohou zahrnovat nauzeu, zvracení, třesavku a zúžení zornic. Incidence záchvatů spojených s použitím lokálních anestetik se liší dle použitého zákroku a podané celkové dávky.

Neurologické účinky následující po okrskovém bloku mohou zahrnovat persistentní anestezii, parestezii, slabost a paralýzu, z nichž všechny mohou mít pomalý, nekompletní nebo žádný ústup.

Porucha kardiovaskulárních funkcí

Bupivakain se má používat s opatrností u pacientů s poruchou kardiovaskulární funkce, protože u nich může být snížená schopnost kompenzovat funkční změny spojené s prodloužením atrioventrikulárního vedení způsobeného těmito léčivými přípravky.

Porucha funkce jater

Bupivakain se metabolizuje v játrech a má se používat s opatrností u pacientů s onemocněním jater. Pacienti s těžkým onemocněním jater mají vyšší riziko vzniku toxických plazmatických koncentrací kvůli jejich neschopnosti metabolizovat lokální anestetika normální cestou. U subjektů se středně těžkým až těžkým onemocněním jater je třeba zvážit zvýšené monitorování systémové toxicity lokálních anestetik (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Pouze 6 % bupivakainu se vylučuje do moči v nezměněném stavu. O metabolitech bupivakainu je známo, že jsou extenzivně vylučovány ledvinami. Vylučování močí je ovlivněno močovou perfuzí a faktory ovlivňujícími močové pH. Acidifikace moči urychluje eliminaci lokálních anestetik ledvinami. Různé farmakokinetické parametry lokálních anestetik mohou být významně změněny přítomností onemocnění ledvin, faktory ovlivňujícími močové pH a průtokem krve ledvinami. Proto může být u pacientů s poruchou funkce ledvin riziko toxických reakcí na tento léčivý přípravek vyšší.

Alergické reakce

Vzácně se mohou objevit alergické reakce jako důsledek přecitlivělosti na lokální anestetika nebo na jiné složky lékové formy. Tyto reakce jsou charakterizovány příznaky, jako jsou kopřivka, svědění, zarudnutí, angioneurotický edém (včetně otoku laryngu), tachykardie, kýchání, nauzea, zvracení, závrať, synkopa, nadměrné pocení, zvýšení teploty a případně anafylaktoidní příznaky (včetně závažné hypotenze). Mezi zástupci lokálních anestetik amidové skupiny byla hlášena zkřížená reaktivita. Alergické příznaky se mají léčit symptomaticky.

Chondrolýza

Intraartikulární infuze lokálních anestetik, včetně přípravku EXPAREL liposomal, po artroskopických a jiných chirurgických zákrocích jsou kontraindikovány (viz bod 4.3). Po uvedení na trh se vyskytly zprávy udávající chondrolýzu u pacientů, kteří dostávali takové infuze.

Methemoglobinemie

Ve spojení s použitím lokálních anestetik byly hlášeny případy methemoglobinemie. I když všichni pacienti mají riziko vzniku methemoglobinemie, děti mladší než 6 měsíců a pacienti s deficitem glukóza-6-fosfát dehydrogenázy, kongenitální nebo idiopatickou methemoglobinemií, poruchou funkce srdce nebo plic nebo při souběžné expozici oxidačním látkám nebo jejich metabolitům (viz bod 4.5) jsou nejcitlivější na vznik klinických příznaků onemocnění. Pokud se musí u těchto pacientů použít lokální anestetika, doporučuje se důkladné monitorování příznaků methemoglobinemie.

Symptomy methemoglobinemie se mohou objevit okamžitě nebo po několika hodinách od expozice a jsou charakterizovány cyanotickým zbarvením kůže a abdnormální barvou krve. Hladiny methemoglobinu mohou dále růst, proto je nutná okamžitá léčba k odvrácení závažnějších nežádoucích reakcí centrálního nervového systému a kardiovaskulárních nežádoucích reakcí zahrnujících záchvaty, koma, arytmie a úmrtí. Léčba bupivakainem stejně jako léčba jakýmkoliv jiným oxidačním léčivým přípravkem se musí ukončit. V závislosti na závažnosti příznaků mohou pacienti reagovat na podpůrnou péči (tzn. kyslíková terapie, hydratace). Závažnější příznaky mohou vyžadovat léčbu metylenovou modří, výměnnou transfuzí nebo hyperbarickým kyslíkem.

Varování a opatření specifická pro přípravek EXPAREL liposomal

Různé lékové formy bupivakainu nejsou bioekvivalentní, i když je miligramová dávka stejná. Proto není možné převádět dávku z žádných jiných lékových forem bupivakainu na přípravek EXPAREL liposomal a naopak. Substituce jinými přípravky obsahující bupivakain se nesmí provádět.

Při současném podávání přípravku EXPAREL liposomal a bupivakain HCl se doporučuje opatrnost, zejména při podávání do vysoce vaskularizovaných oblastí, kde se očekává vyšší systémová absorpce. Mísení přípravku EXPAREL s jinými lokálními anestetiky nebylo u dětí studováno a nedoporučuje se.

Použití přípravku EXPAREL liposomal následované jinou lékovou formou bupivakainu nebylo v klinických studiích hodnoceno. Na základě klinické situace však může být bupivakain hydrochlorid podán při zohlednění relevantních FK profilů a individuálním posouzení pacienta. Podobně, jako všechna lokální anestetika, musí lékaři zhodnotit riziko systémové toxicity lokálních anestetik na základě celkové dávky s ohledem na čas podání.

Přípravek EXPAREL liposomal nebyl hodnocen pro následující použití a proto se nedoporučuje u těchto typů analgezie nebo cesty podání:

• epidurální
• intratekální

Přípravek EXPAREL liposomal se nedoporučuje pro použití jako femorální nervová blokáda, pokud je časná mobilizace a rehabilitace chůze součástí plánu zotavení pacienta (viz bod 4.7). Při použití přípravku EXPAREL liposomal se může objevit senzorický anebo motorický deficit, nicméně jde o dočasný stav a stupeň deficitu a trvání se liší v závislosti na místě injekce a podané dávce. Jak ukázaly klinické studie, jakákoliv dočasná senzorická anebo motorická ztráta může trvat až 5 dnů.

Pomocná látka se známým účinkem:

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje 21 mg sodíku v 10 ml injekční lahvičce a 42 mg sodíku v 20 ml injekční lahvičce, což odpovídá 1,1 % resp. 2,1 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Použití přípravku EXPAREL liposomal s jinými lokálními anestetiky

Při přidání lokálních anestetik podaných do 96 hodin po podání přípravku EXPAREL liposomal se má zohlednit celková expozice bupivakainem.

Přípravek EXPAREL liposomal má být používán s opatrností u pacientů používajících jiná lokální anestetika nebo léčivé látky strukturně podobné lokálním anestetikům amidového typu, např. některá antiarytmika, jako jsou lidokain a mexiletin, protože systémové toxické účinky se sčítají.

Další přípravky s bupivakainem

Vliv na farmakokinetické anebo fyzikálně-chemické vlastnosti přípravku EXPAREL liposomal při souběžném podání s bupivakainem hydrochloridem závisí na koncentraci. Proto se může bupivakain hydrochlorid podat souběžně ve stejné injekční stříkačce, pokud poměr miligramové dávky roztoku bupivakain hydrochloridu a přípravku EXPAREL liposomal nepřevýší poměr 1:2. Celkové množství současně podávaného bupivakain hydrochloridu a přípravku EXPAREL liposomal nemá překročit 400 mg ekvivalentů bupivakain hydrochloridu u dospělých (viz body 4.4 a 6.6).

Nebupivakainová lokální anestetika

Přípravek EXPAREL liposomal se má smíchávat pouze s bupivakainem, protože bylo prokázáno, že smíchání s lidokainem, ropivakainem nebo mepivakainem způsobuje okamžité uvolňování bupivakainu z multivezikálního liposomálního lékového aplikačního systému. Pokud se přípravek EXPAREL liposomal smíchá s lidokainem, naváže se lidokain na liposomy, což vede k okamžitému nahrazení a uvolnění bupivakainu. Této náhradě je možné zabránit tím, že se přípravek EXPAREL liposomal podává alespoň 20 minut po podání lidokainu. Nejsou k dispozici údaje, které by podporovaly podání jiných lokálních anestetik před podáním přípravku EXPAREL liposomal.

Oxidující léčivé přípravky

Pacienti, kterým se podávájí lokální anestetika, mohou mít zvýšené riziko vzniku methemoglobinemie, pokud se současně vystaví následujícím oxidačním léčivým přípravkům:

• Nitráty/Nitrity - nitroglycerin, nitroprussid, oxid dusný, oxid dusnatý
• Lokální anestetika - benzokain, lidokain, bupivakain, mepivakain, tetrakain, prilokain, prokain, artikain, ropivakain
• Cytostatika - cyklofosfamid, flutamid, rasburikáza, isofamid, hydroxyurea
• Antibiotika - dapson, sulfonamidy, nitrofurantoin, para-aminosalicylová kyselina
• Antimalarika – chlorochin, primachin
• Antikonvulsiva - fenytoin, valproát sodný, fenobarbital

• Další léčivé přípravky - acetaminofen, metoklopramide, sulfátové léčivé přípravky (např.

  sulfasalazin), chinin

Další léčivé přípravky

Pokud se aplikuje topické antiseptikum, jako je jodovaný povidon, má se místo nechat před podáním přípravku EXPAREL liposomal uschnout. Přípravek EXPAREL liposomal nemá přijít do styku s antiseptiky, jako je roztok jodovaného povidonu (také viz bod 6.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání bupivakainu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku EXPAREL liposomal se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení

Bupivakain a jeho metabolit, pipekolylxylidin, jsou přítomné v mateřském léku v nízkých hladinách. Nejsou k dispozici informace o vlivech léčivého přípravku na kojené dítě nebo vlivech léčivého přípravku na produkci mléka. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno, vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích účinků u kojených dětí, rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku EXPAREL liposomal.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účincích přípravku EXPAREL liposomal na plodnost.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bupivakain může mít výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienty je třeba informovat dopředu, že liposomální disperze bupivakainu může způsobovat dočasnou ztrátu citlivosti nebo motorické funkce. Potenciální senzorický anebo motorický deficit u přípravku EXPAREL liposomal je dočasný a liší se ve stupni a trvání v závislosti na místě injekce, způsobu podání (tzn. okrskový blok nebo nervový blok) a podané dávce a může trvat až 5 dnů, jak bylo zjištěno v klinických studiích.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Nejčastější nežádoucí účinky (≥ 5 %) spojené s přípravkem EXPAREL liposomal v klinických studiích byly dysgeusie (6,0 %) a orální hypestezie (6,5 %).

Nejdůležitější závažné nežádoucí účinky spojené s přípravkem EXPAREL liposomal byly systémové toxické reakce. Systémové toxické reakce se obvykle objevují krátce po podání bupivakainu, ale v některých případech mohou být opožděné. Závažná toxicita centrálního nervového systému způsobená přípravkem EXPAREL liposomal může vést ke konvulzím (< 0,001 % z postmarketingových údajů). Závažná srdeční toxicita způsobená přípravkem EXPAREL liposomal může vést k závažné dysrytmii (0,7 % v klinických studiích), závažné hypotenzi (0,7 % v klinických studiích) a/nebo srdeční zástavě (< 0,001 % z postmarketingových údajů).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků u dospělých

Nežádoucí účinky spojené s přípravkem EXPAREL liposomal u dospělých z klinických studií a postmarketingového sledování jsou uvedeny v tabulce 1 níže v souladu s klasifikací orgánových systémů MedDRA a dle frekvence. Frekvence jsou definované jako velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Tabulka nežádoucích účinků léku u dospělých

Tabulkový přehled nežádoucích účinků u pediatrické populace

Nežádoucí účinky spojené s přípravkem EXPAREL liposomal u pediatrických pacientů z klinických studií a postmarketingového sledování jsou uvedeny níže v tabulce 2 podle klasifikace orgánových systémů MedDRA a podle jejich frekvence. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000) a četnost není známa (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2 Tabulka nežádoucích účinků léku u dětí

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Symptomy

Byly získány ojedinělé zprávy o předávkování přípravkem EXPAREL liposomal samotným nebo v kombinaci s jiným lokálním anestetikem. Systémové toxické reakce, primárně zahrnující centrální nervový systém a kardiovaskulární systém, se mohou objevit po vysokých koncentracích lokálních anestetik v krvi. Asi 30 % zpráv o předávkování bylo spojeno s nežádoucími účinky.

Známky a příznaky předávkování mohou zahrnovat symptomy ze strany CNS (periorální parestezie, závrať, dysartrie, zmatenost, mentální otupění, smyslové a zrakové poruchy a nakonec křeče) a kardiovaskulární účinky (od hypertenze a tachykardie až po myokardiální depresi, hypotenzi, bradykardii a asystolii).

Léčba předávkování

Při prvních známkách předávkování lokálními anestetiky je třeba podat kyslík.

První krok v léčbě konvulzí stejně jako snížené ventilace nebo apnoe zahrnuje okamžité zajištění průchodných dýchacích cest a asistovanou nebo kontrolovanou ventilaci s kyslíkem a aplikačním systémem umožňujícím zajistit okamžitě pozitivní tlak v dýchacích cestách pomocí masky. Okamžitě po zavedení ventilačních opatření je třeba zhodnotit adekvátnost cirkulace a přitom zvážit, že léčivé přípravky použité k léčbě konvulze někdy způsobují depresi cirkulace po nitrožilním podání. Pokud by konvulze přetrvávaly přes adekvátní respirační podporu a pokud to stav cirkulace dovolí, je možné podat intravenózně malé rostoucí dávky ultrakrátce působícího barbiturátu (jako je thiopental nebo thiamylal) nebo benzodiazepin (jako je diazepam). Podpůrná léčba deprese cirkulace může vyžadovat podání nitrožilních tekutin a pokud to bude vhodné i vasopresorů dle klinické situace (jako je adrenalin pro zvýšení kontraktilní síly myokardu).

Pokud nebudou okamžitě léčeny, mohou jak konvulze tak kardiovaskulární deprese vést k hypoxii, acidóze, bradykardii, dysrytmiím a srdeční zástavě. Pokud dojde k srdeční zástavě, je třeba zavést standardní kardiopulonární resuscitační opatření.

Endotracheální intubace, zahrnující léčivé přípravky, může být indikována po iniciálním podání kyslíku maskou, pokud se objeví potíže při udržování průchodných dýchacích cest nebo pokud je indikována prodloužená dechová podpora (asistovaná nebo kontrolovaná).

Dle zkušeností po uvedení přípravku na trh se lipidová emulze používá k léčbě některých případů předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: anestetika, amidy, ATC kód: N01BB01

Mechanismus účinku

Bupivakain je příbuzný chemicky a farmakologicky s lokálními anestetiky amidového typu. Jedná se o homolog mepivakainu a souvisí chemicky s lidokainem.

Lokální anestetika blokují tvorbu a vedení nervových impulzů pravděpodobně zvýšením prahu pro elektrickou excitaci v nervu, zpomalením propagace nervového impulzu a snížením rychlosti růstu akčního potenciálu.

Farmakodynamické účinky

Systémová absorpce lokálních anestetik má vliv na kardiovaskulární a centrální nervové systémy. Při koncentracích v krvi dosažených při normálních terapeutických dávkách a cestě podání, jsou změny srdečního vedení, excitabilita, refrakternost, kontraktilita a periferní cévní resistence minimální. Toxické koncentrace lokálních anestetik však v krvi snižují srdeční konduktivitu a excitabilitu, což může vést k atrioventrikulární blokádě, komorovým arytmiím a srdeční zástavě, která může být fatální. Toxické koncentrace lokálních anestetik v krvi dále snižují srdeční kontraktilitu a způsobují periferní vazodilataci vedoucí ke snížení srdečního výdeje a arteriálního krevního tlaku.

Plazmatické hladiny bupivakainu spojené s toxicitou se mohou lišit. I když bylo hlášeno, že koncentrace 2 000 až 4 000 ng/ml vyvolávají časné subjektivní CNS příznaky toxicity bupivakainu, příznaky toxicity byly hlášené již při hladinách 800 ng/ml.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie potvrzující účinnost

Účinnost přípravku EXPAREL liposomal byla hodnocena ve čtyřech dvojitě zaslepenýcgh kontrolovaných studiích zahrnujících 703 pacientů se středně silnou až silnou akutní bolestí (intenzita bolesti ≥ 4 na stupnici 0-10). Akutní bolest byla hodnocena 24 hodin po bunionektomii, 48 hodin po totální artroplastice ramene/reparaci rotátorové manžety) a 72 hodin po hemoroidektomii a totální artroplastice kolene. Ze 703 pacientů dostalo 352 léčbu přípravkem EXPAREL liposomal a 351 placebo. Pacienti měli odpovídající pohlaví pro typ operace (muži/ženy 329/374), průměrný věk byl 53,4 let (rozmezí 18-88 let), [23,2 % (n = 163) bylo ve věku ≥ 65 let a 6,3 % (n = 44) bylo ve věku ≥ 75 let (tzn. starší pacienti)]), BMI 27,9 kg/m² (rozsah 18,7 – 43,9), rasa byla převážně běloši (82,9 %). Primární cílový parametr pro všechny pivotní studie byla plocha pod křivkou (AUC) skóre intenzity bolesti. Záchranná terapie bolesti byla k dispozici ve všech studiích a byla nastavena pro chirurgický typ a klinickou praxi v době provedení studie.

Tabulka 3 Souhrn klíčových výsledků cílových parametrů bolesti ve studiích fáze 3

a: Hodnota p non-inferiority; b: Studie TKA byla kombinovaná studie fáze 2 (část 1) a fáze 3 (část 2); zde jsou uvedeny výsledky fáze 3. AUC: plocha pod křivkou; NRS-R: numerická hodnotící škála v klidu; TKA: totální nárada kolenního kloubu; VAS: vizuální analogová škála; TSA: totální artroplastika ramenního kloubu; RCR: reparace rotátorové manžety; (n): počet subjektů.

Tabulka 4 Souhrn klíčových výsledků cílových parametrů opioidů ve studiích fáze 3

^a: TKA studie byla kombinovaná studie fáze 2 (část 1) a fáze 3 (část 2).

TKA: totální nárada kolenního kloubu; TSA: totální artroplastika ramenního kloubu; RCR: reparace rotátorové manžety; MME = metody momentů; LS = nejmenší čtverec.

Z 1645 pacientů v klinických studiích okrskového bloku a periferního nervového bloku přípravkem EXPAREL liposomal mělo 469 pacientů věk 65 let nebo byli starší a 122 pacientů bylo ve věku 75 let nebo byli starší.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem EXPAREL liposomal u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s poooperační analgézií (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Bezpečnost a farmakokinetiku přípravku EXPAREL při použití jako okrsková blokáda u pediatrických pacientů ve věku od 6 let podporují údaje ze studie 319, otevřené multicentrické studie fáze 3 pro hodnocení přípravku EXPAREL při infiltraci u pediatrických subjektů ve věku 12 až méně než 17 let podstupujících operaci páteře (skupina 1, n = 61) a u pediatrických subjektů ve věku 6 až méně než 12 let podstupujících operaci páteře nebo operaci srdce (skupina 2, n = 34). Ve skupině 1 byli jedinci randomizováni v poměru 1:1, aby dostali jednorázovou dávku přípravku EXPAREL buď 4 mg/kg (maximálně 266 mg) nebo bupivakainu HCl 2 mg/kg (maximálně 175 mg). Ve skupině 2 dostali všichni jedinci jednorázovou dávku přípravku EXPAREL 4 mg/kg (maximálně 266 mg). Primárním cílem studie bylo zhodnotit farmakokinetiku přípravku EXPAREL u dětí ve věku od 6 let.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek EXPAREL liposomal je bupivakain enkapsulovaný v multivezikálním liposomálním lékovém aplikačním systému. Po podání je bupivakain pomalu uvolňován z lipozomů po delší časové období.

Absorpce

Podávání přípravku EXPAREL liposomal vede k detekovatelným systémovým plazmatickým hladinám bupivakainu do 96 hodin po lokální infiltraci a do 120 hodin po nervovém bloku. Bloky periferních nervů obecně vykazovaly systémové plazmatické hladiny bupivakainu po delší dobu ve srovnání s lokální infiltrací. Systémové plazmatické hladiny bupivakainu po podání přípravku EXPAREL liposomal nekorelují s místní účinností. Rychlost systémové absorpce bupivakainu závisí na celkové dávce podaného léčiva, způsobu podání a vaskularitě místa podání.

Popisná statistika farmakokinetických parametrů reprezentativních dávek přípravku EXPAREL liposomal v okrskovém bloku a periferního nervového bloku u dospělých je uvedena v tabulce 5, a v tabulce 6, v tomto pořadí.

Tabulka 5 Souhrn farmakokinetických parametrů pro bupivakain po podání jednorázových dávek přípravku EXPAREL liposomal prostřednictvím okrskového bloku u dospělých

AUC0-t = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas od času 0 do času poslední kvantifikovatelné koncentrace; AUCinf = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas od času 0 extrapolované do nekonečna; Cmax = maximální plazmatická koncentrace; Tmax = čas do dosažení Cmax; t1/2 = zjevný terminální poločas eliminace.

Tabulka 6 Souhrn farmakokinetických parametrů pro bupivakain po podání jednorázových dávek přípravku EXPAREL liposomal prostřednictvím periferního nervového bloku u dospělých

AUC0-t = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas od času 0 do času poslední kvantifikovatelné koncentrace; AUCinf = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas od času 0 extrapolované do nekonečna; Cmax = maximální plazmatická koncentrace; Tmax = čas do dosažení Cmax; t1/2 = zjevný terminální poločas eliminace.

Distribuce

U přípravku EXPAREL liposomal se bupivakain uvolňuje z liposomální matrix komplexním mechanismem zahrnujícím reorganizaci bariéry lipidových membrán a následně difuzi léku během prodlouženého časového období. Po uvolnění bupivakainu z přípravku EXPAREL liposomal a systémovém vstřebání se očekává, že bude distribuce bupivakainu stejná jako u jakéhokoliv lékové formy s bupivakain hydrochloridem.

Bupivakain se distribuuje ve určitém rozsahu ve všech tělesných tkáních s vysokými koncentracemi nalezenými ve vysoce perfundovaných orgánech, jako jsou játra, plíce, srdce a mozek. Rychlost a stupeň difuze se řídí stupněm vazby na plazmatické proteiny, stupněm ionizace a stupněm rozpustnosti v tuku. Bupivakain má vysokou vazebnou kapacitu na proteiny (95 %) převážně na α1-kyselý glykoprotein a také albumin ve vyšších koncentracích. Vazba bupivakainu na plazmatické proteiny závisí na koncentraci. Pro bupivakain byl v literatuře udáván podíl jaterní extrakce 0,37 po i.v. podání. Pro bupivakain byl hlášen distribuční objem v ustáleném stavu 73 l.

Metabolizmus

Lokální anestetika amidového typu, jako je bupivakain, jsou metabolizována primárně v játrech prostřednictvím konjugace s glukoronovou kyselinou. Bupivakain je extenzivně metabolizován,

o čemž svědčí minimální množství původní látky v moči. Pipekolylxylidin (PPX) je hlavní metabolit bupivakainu, asi 5 % bupivakainu se konvertuje na PPX. Bylo prokázáno, že primární jaterní enzym pro vznik PPX je CYP3A4 s využitím jaterních mikrosomů, i když CYP2C19 a CYP2D6 mohou hrát malou roli. Hydroxylace aromatického kruhu je také základní cestou metabolismu vedoucí k menším metabolitům. Předpokládá se, že lipidové složky liposomu procházejí podobnou metabolickou cestou jako přirozeně se vyskytující lipidy.

Eliminace

Ledviny jsou hlavní vylučovací orgán pro většinu lokálních anestetik a jejich metabolity. Pouze 6 % bupivakainu se vylučuje do moči v nezměněném stavu. Různé farmakokinetické parametry lokálních anestetik mohou být významně změněny přítomností onemocnění ledvin, faktory ovlivňujícími močové pH a průtokem krve ledvinami. Na základě této informace mají být kliničtí pracovníci u pacientů s onemocněním ledvin opatrní při podávání jakýchkoliv lokálních anestetik včetně přípravku EXPAREL liposomal. Z modelů populační farmakokinetiky založených na klinických studiích přípravku EXPAREL liposomal se zdánlivá clearance pohybuje od 22,9 l/h pro studie infiltrace rány do 10,6 l/h při regionální analgezii a díky kinetice klopného obvodu odráží rychlost absorpce.

Speciální populace

Pediatrická populace

Farmakokinetické profily bupivakainu po podání jednorázové dávky přípravku EXPAREL jako okrskového bloku byly podobné u pediatrických a dospělých subjektů při odpovídajících chirurgických zákrocích. Souhrn farmakokinetických parametrů bupivakainu při podání přípravku EXPARELí jako okrskového bloku při spinálních nebo kardiotorakálních zákrocích u pediatrických pacientů ve věku od 6 let je uveden v tabulce 7.

Tabulka 7 Souhrn farmakokinetických parametrů bupivakainu u přípravku EXPAREL a bupivakainu HCl

Starší pacienti

V populačních farmakokinetických modelech založených na klinických studiích nervového bloku a infiltrace rány, bylo pozorováno přibližně 29% snížení clearance u starších pacientů, což nebylo považováno za klinický relevantní.

Porucha funkce jater

Různé farmakokinetické parametry lokálních anestetik mohou být významně změněny přítomností onemocnění jater. Studie podávání přípravku EXPAREL liposomal u pacientů s mírným až středně těžkým onemocněním jater zjistily, že úprava dávky u těchto pacientů není nutná. Nicméně na základě toho, co je známo o lokálních anestetikách amidového typu, jako je bupivakain, mají lékaři uvážit, že pacienti s jaterním onemocněním, zejména ti s těžkým jaterním onemocněním, mohou být citlivější na potenciální toxicitu lokálních anestetik amidového typu.

Porucha funkce ledvin

Populační FK analýza údajů z klinických studií pro přípravek EXPAREL liposomal v nastavení nervového bloku neukázala žádný vliv mírné nebo středně těžké poruchy funkce ledvin. Přípravek EXPAREL liposomal nebyl studován u subjektů se závažným poškozením ledvin.

Populační farmakokinetika

Na základě populační FK analýzy pro periferní nervovou blokádu, věk, pohlaví, tělesnou hmotnost a rasu se neprokázal žádný významný vliv na farmakokinetiku přípravku EXPAREL liposomal.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dlouhodobé studie na zvířatech hodnotící karcinogenní potenciál bupivakainu nebyly provedeny. Mutagenní potenciál bupivakainu nebyl stanoven.

Bupivakain prochází placentou. Bupivakain způsoboval vývojovou toxicitu při subkutánním podání gravidním potkanům a králíkům v klinicky relevantních dávkách. Bylo pozorováno zvýšení embryofetálních úmrtí u králíků a snížení přežití potomků u potkanů. Účinek bupivakainu na plodnost nebyl stanoven.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dierukoylfosfatidylcholin (DEPC)

Dipalmitoylfosfatidylglycerol (DPPG)

Cholesterol pro parenterální použití

Trikaprilin

Chlorid sodný

Kyselina fosforečná

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Přípravek EXPAREL liposomal se nemá ředit vodou nebo jinými hypotonickými látkami, protože to způsobí narušení liposomálních částic.

Topická antiseptika, jako je jodovaný povidon, prokázala silnou interakci s přípravkem EXPAREL liposomal, pokud se roztoky smíchaly. To je důsledek povrchové aktivity antiseptik interagujících s lipidy. Pokud však budou topická antiseptika aplikována na povrch kůže a nechají se uschnout před lokálním podáním přípravku EXPAREL liposomal, neočekávají se v normální klinické praxi žádné interakce (viz bod 4.5).

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky: 2 roky.

Po prvním otevření

Chemická a fyzikální stabilita přípravku EXPAREL liposomal po natažení z lahvičky a přenesení do polypropylenové injekční stříkačky byla prokázána po dobu 48 hodin při skladování v chladničce (2 °C až 8 °C) nebo po dobu 6 hodin při skladování při pokojové teplotě (pod 25 °C). Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a neměly by být delší než 24 hodin při teplotě 2° C až 8 °C, pokud otevření neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita přípravku EXPAREL liposomal při smíchání s jinými přípravky s bupivakainem byla prokázána po dobu 24 hodin při pokojové teplotě (pod 25 °C). Po smíchání s roztokem 9 mg/ml (0,9%) chloridu sodného nebo se složeným roztokem natrium-laktátu byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po naředění po dobu 4 hodin při uchovávání v chladničce (2 °C až 8 °C) a při pokojové teplotě (pod 25 °C). Z mikrobiologického hlediska by měl být přípravek použit okamžitě, pokud metoda ředění nevyloučí riziko mikrobiální kontaminace. Pokud není přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřené injekční lahvičky: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Neotevřené injekční lahvičky je možné také uchovávat při pokojové teplotě (pod 25 °C) po dobu až 30 dnů. Injekční lahvičky by se neměly znovu zchlazovat.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

10ml nebo 20ml jednorázové injekční lahvičky ze skla třídy I s ethylentetrafluoroethylenovým šedým butylovým gumovým uzávěrem a Al/polypropylenovým odtrhovacím víčkem.

Dostupné v baleních s 4 nebo 10 injekčními lahvičkami.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční lahvičky přípravku EXPAREL liposomal jsou určeny pouze pro jednorázové použití.

Injekční lahvičky přípravku EXPAREL liposomal je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat. Lahvičky se mají těsně před odběrem několikrát opatrně převrátit, aby se částice v disperzi znovu promíchaly.

Přípravek EXPAREL liposomal se má podávat jehlou velikosti 25 G nebo větší, aby byla zachována strukturální integrita liposomálních částic bupivakainu.

Přípravek EXPAREL liposomal se může podávat v připravené disperzi nebo zředěný na koncentraci do 0,89 mg/ml (tzn. ředění 1:14 dle objemu) s roztokem 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného nebo se složeným roztokem natrium-laktátu.

Medián infiltrovaného objemu u spinálních zákroků ve studii 319 (31 cm x 2 strany x 3 vrstvy / 1,5 ml infiltrátu na každý 1 cm) byl 124 ml. Medián infiltrovaného objemu pro kardiologické zákroky ve studii 319 (13 cm x 2 strany x 3 vrstvy / 1,5 ml infiltrátu na každý 1 cm) byl 52 ml.

Bupivakain hydrochlorid (přípravek s okamžitým uvolňováním) se má podat souběžně ve stejné injekční stříkačce, pokud poměr miligramové dávky roztoku bupivakain hydrochloridu a přípravku EXPAREL liposomal nepřekročí 1:2. Celkové množství současně podávaného bupivakain hydrochloridu a přípravku EXPAREL liposomal nemá překročit 400 mg ekvivalentních k bupivakain hydrochloridu u dospělých. Množství bupivakainu v přípravku EXPAREL liposomal je vyjádřeno jako volná báze bupivakainu, takže při výpočtu celkové dávky bupivakainu pro současné podávání má být množství bupivakainu z přípravku EXPAREL liposomal převedeno na ekvivalentní množství bupivakain hydrochloridu vynásobením liposomální dávky přípravku EXPAREL liposomal faktorem 1,128.

Pokud je připravována směs přípravku EXPAREL liposomal s bupivakainem nebo fyziologickým roztokem nebo s obojími, nezáleží na pořadí, v jakém jsou složky kombinovány.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pacira Ireland Ltd

Unit 13

Classon House

Dundrum Business Park

Dundrum,

Dublin 14

D14W9Y3

Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1489/001

EU/1/20/1489/002

EU/1/20/1489/003

EU/1/20/1489/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. listopadu 2020

Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.