CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZID AUROVITAS - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas 8 mg/12,5 mg tablety

Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas 16 mg/12,5 mg tablety

Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas 32 mg/12,5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas 8 mg/12,5 mg tablety

Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 8 mg a hydrochlorothi­azidum 12,5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 110,000 mg monohydrátu laktosy.

Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas 16 mg/12,5 mg tablety

Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 16 mg a hydrochlorothi­azidum 12,5 mg. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 101,925 mg monohydrátu laktosy.

Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas 32 mg/12,5 mg tablety

Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 32 mg a hydrochlorothi­azidum 12,5 mg. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 216,000 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas 8 mg/12,5 mg tablety

Bílé až téměř bílé, nepotahované tablety ve tvaru tobolky [velikost 9,8 mm x 4,6 mm], s vyraženým „J“ a „04“ odděleným půlicí rýhou na jedné straně a hladké s půlicí rýhou na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas 16 mg/12,5 mg tablety

Růžové, nepotahované tablety ve tvaru tobolky [velikost 9,8 mm x 4,6 mm], s vyraženým „J“ a „05“ odděleným půlicí rýhou na jedné straně a hladké s půlicí rýhou na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas 32 mg/12,5 mg tablety

Žluté, nepotahované, oválné tablety [velikost 11,3 mm x 6,6 mm], s vyraženým „J“ a „07“ odděleným půlicí rýhou na jedné straně a hladké s půlicí rýhou na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas je indikován k:

• léčbě primární hypertenze u dospělých, pokud není monoterapie kandesartan-cilexetilem nebo hydrochlorothi­azidem dostatečně účinná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování při hypertenzi

Doporučená dávka přípravku Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas je jedna tableta denně. Doporučuje se titrace dávky jednotlivými složkami (kandesartan-cilexetilem a hydrochlorothi­azidem). Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na přípravek Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas. Při přechodu z monoterapie hydrochlorothi­azidem se doporučuje titrace dávky kandesartan-cilexetilu. Přípravek Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas může být podáván pacientům, u nichž není krevní tlak dostatečně pod kontrolou monoterapií kandesartan-cilexetilem nebo hydrochlorothi­azidem nebo přípravkem Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas v nižších dávkách.

Maximálního antihypertenzního účinku se obvykle dosáhne do 4 týdnů po zahájení léčby.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky.

Pacienti s deplecí intravaskulárního objemu

U pacientů s rizikem vzniku hypotenze, jako jsou pacienti s možnou deplecí intravaskulárního objemu, se doporučuje titrace dávky kandesartan-cilexetilu (u těchto pacientů lze zvážit počáteční dávku kandesartan-cilexetilu 4 mg).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30–80 ml/min/1,73 m² tělesného povrchu) se doporučuje titrovat dávku. Přípravek Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas je u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min/1,73 m² tělesného povrchu) kontraindikován (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s lehkým až středně těžkým chronickým onemocněním jater se doporučuje titrovat dávku kandesartan-cilexetilu.

Přípravek Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a/nebo cholestázou kontraindikován (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas se může užívat nezávisle na jídle.

Biologická dostupnost kandesartanu není jídlem ovlivněna.

Mezi hydrochlorothi­azidem a jídlem není klinicky významná interakce.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na léčivé látky odvozené od sulfonamidů. Hydrochlorothiazid je léčivou látkou odvozenou od sulfonamidů.
• 2. a 3. trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min/1,73 m2 tělesného povrchu).
• Těžká porucha funkce jater a/nebo cholestáza.
• Refrakterní hypokalémie a hyperkalcémie.
• Dna.
• Současné užívání přípravku Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II se nemají užívat současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Porucha funkce ledvin

Stejně jako u jiných přípravků inhibujících renín-angiotenzin-aldosteronový systém, lze očekávat změny renálních funkcí u citlivých pacientů léčených přípravkem Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas (viz bod 4.3).

Transplantace ledvin

U pacientů po nedávné transplantaci ledvin jsou pouze omezené zkušenosti s podáváním přípravku Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas.

Stenóza renální artérie

Léčivé přípravky, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-aldosteron, včetně antagonistů receptoru angiotenzinu II, mohou u pacientů s oboustrannou stenózou renální artérie nebo stenózou artérie u solitérní ledviny zvyšovat hladinu močoviny v krvi a sérového kreatininu.

Deplece intravaskulárního objemu

U pacientů s deplecí intravaskulárního objemu a/nebo deplecí sodíku se může objevit symptomatická hypotenze, podobně jako u jiných léčiv ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron. Léčba přípravkem Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas se proto nedoporučuje, dokud se tento stav neupraví.

Anestézie a chirurgický zákrok

U pacientů léčených antagonisty angiotenzinu II se může v důsledku blokády renin-angiotenzin-aldosteronového systému v průběhu anestézie a chirurgického zákroku vyskytnout hypotenze. Ve velmi vzácných případech může jít o těžkou hypotenzi, která může vyžadovat podání tekutin a/nebo vazopresorů intravenózně.

Porucha funkce jater

Při užívání thiazidů u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivním onemocněním jater je třeba opatrnosti, jelikož i malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou vést k hepatálnímu kómatu. U pacientů s poruchou funkce jater nejsou s podáváním přípravku Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas žádné klinické zkušenosti.

Stenóza aortální a mitrální chlopně (hypertrofická obstrukční kardiomyopatie)

Stejně jako u jiných vazodilatátorů, je nutné věnovat zvláštní pozornost pacientům s hemodynamicky významnou aortální nebo mitrální stenózou nebo hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií.

Primární hyperaldostero­nismus

Pacienti s primárním hyperaldostero­nismem obecně nereagují na antihypertenzní léčivé látky, které působí prostřednictvím inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Užívání přípravku Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas se z tohoto důvodu u těchto pacientů nedoporučuje.

Nerovnováha elektrolytů

V opakovaných a vhodných intervalech se musí sledovat hladiny elektrolytů v séru. Thiazidy, včetně hydrochlorothi­azidu, mohou zapříčinit nerovnováhu tekutin nebo elektrolytů (hyperkalcémie, hypokalémie, hyponatrémie, hypomagnesémie a hypochloremická alkalóza).

Thiazidová diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a mohou vyvolat přechodné a mírné zvýšení koncentrací vápníku v séru. Významná hyperkalcémie může být známkou skryté hyperparatyreózy. Před testováním paratyroidálních funkcí se thiazidy musí vysadit.

Hydrochlorothiazid v závislosti na dávce zvyšuje vylučování draslíku, což může vést k hypokalémii. Zdá se, že v kombinaci s kandesartan-cilexetilem je tento účinek hydrochlorothiazidu méně výrazný. Riziko hypokalémie může být zvýšeno u pacientů s cirhózou jater, s intenzivní diurézou, u pacientů s nedostatečným perorálním příjmem elektrolytů a při současném užívání kortikosteroidů nebo adrenokortiko­tropního hormonu (ACTH).

Léčba kandesartan-cilexetilem může působit hyperkalémii, zvláště u pacientů se srdečním selháním a/nebo renálním poškozením. Současné použití přípravku Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas a ACE inhibitorů, aliskirenu, kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku nebo náhražek soli nebo dalších léčiv, které by mohly zvýšit hladiny sérového draslíku (např. sodná sůl heparinu, kotrimoxazol, označovaný též jako trimethoprim/sul­famethoxazol), mohou vést ke zvýšeným hladinám draslíku v séru.

Hladiny kalia se musí sledovat podle potřeby. Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může způsobit hypomagnezémii.

Metabolické a endokrinní účinky

Léčba thiazidovými diuretiky může narušit glukózovou toleranci. Může být potřebné upravit dávku antidiabetik včetně insulinu. Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus. S léčbou thiazidovými diuretiky je spojováno zvýšení hladiny cholesterolu a triacylglycerolů. Při dávkách obsažených v přípravku Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas byly hlášeny jen minimální účinky. Thiazidová diuretika zvyšují koncentraci kyseliny močové v séru, a tak mohou u citlivých jedinců vyprovokovat dnu.

Fotosenzitivita

Ve spojení s užíváním thiazidových diuretik byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Pokud se během léčby fotosenzitivní reakce vyskytnou, doporučuje se léčbu ukončit. Pokud je opětovné podání diuretika nezbytné, doporučuje se chránit místa vystavená slunci nebo umělému zářením UVA.

Obecná upozornění

U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisejí především na aktivitě systému renin-angiotenzin-aldosteron (např. pacienti s těžkým městnavým srdečním selháním nebo primárním renálním onemocněním, včetně stenózy renální artérie), byla léčba jinými léčivy, která ovlivňují tento systém, včetně antagonistů receptoru angiotenzinu II, spojena s projevy akutní hypotenze, azotémie, oligurie nebo vzácně akutního renálního selhání. Podobně jako u jiných antihypertenziv může náhlé snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo aterosklerotickou cerebrovaskulární chorobou vést k infarktu myokardu nebo k cévní mozkové příhodě.

U pacientů s alergií nebo bronchiálním astmatem v anamnéze i u pacientů bez této anamnézy se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce na hydrochlorothiazid, nicméně u pacientů s těmito stavy v anamnéze je pravděpodobnější.

Při užívání thiazidových diuretik byla pozorována exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.

Antihypertenzní účinek přípravku Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas může být zvýšen jinými antihypertenzivy.

Přípravek Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

Těhotenství

Léčba antagonisty angiotenzinu II se v těhotenství nesmí zahajovat. Pacientky plánující otěhotnění musí být převedeny na alternativní způsoby léčby vysokého krevního tlaku s prokázaným bezpečnostním profilem v těhotenství, ledaže by léčba antagonisty angiotenzinu II byla nezbytná. Při zjištění těhotenství se léčba antagonisty angiotenzinu II musí ihned ukončit, a pokud je to vhodné, musí se zahájit alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Látky, které byly hodnoceny v klinických farmakokinetických studiích, zahrnují warfarin, digoxin, perorální kontraceptiva (tj. ethinylestradi­ol/levonorges­trel), glibenklamid a nifedipin. V těchto studiích nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce.

Lze předpokládat, že účinky hydrochlorothiazidu vedoucí k depleci draslíku budou potencovány dalšími léčivými přípravky, které jsou spojovány se ztrátami draslíku a hypokalémií (např. další kaliuretická diuretika, laxativa, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, deriváty kyseliny salicylové, steroidy, ACTH).

Současné užívání přípravku Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas a kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku nebo náhražek soli nebo jiných léčiv, která mohou zvyšovat hladiny draslíku v séru (např. sodná sůl heparinu, kotrimoxazol, označovaný též jako trimethoprim/sul­famethoxazol), může vést ke zvýšeným hladinám draslíku v séru. Je vhodné sledovat hladiny draslíku (viz bod 4.4).

Diuretiky navozená hypokalémie a hypomagnesémie predisponují k možným kardiotoxickým účinkům digitalisových glykosidů a antiarytmik. Pokud se přípravek Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas podává spolu s takovými léčivými látkami anebo s dalšími léčivými látkami, které mohou navodit torsade de pointes, doporučuje se pravidelné sledování draslíku v séru:

• Antiarytmika Ia. třídy (tj. chinidin, hydrochinidin, disopyramid).
• Antiarytmika III. třídy (tj. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
• Některá antipsychotika (tj. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
• Ostatní (tj. bepridil, cisaprid, difenamil, erytromycin i.v., halofantrin, ketanserin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.).

Při současném podávání ACE inhibitorů nebo hydrochlorothiazidu s lithiem byl pozorován reverzibilní vzestup koncentrací lithia v séru s projevy toxicity. Podobný účinek se může vyskytnout při současném podávání antagonistů angiotenzinu II. Použití kandesartanu a hydrochlorothiazidu s lithiem se nedoporučuje. Pokud je podání této kombinace nezbytné, doporučuje se pečlivé monitorování plasmatických hladin lithia.

Při současném podávání antagonistů angiotenzinu II s nesteroidními antiflogistiky (NSAID) (tj. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/den) a s neselektivními nesteroidními antiflogistiky) může docházet k oslabení antihypertenzního účinku.

Podobně jako u ACE inhibitorů může souběžné užívání antagonistů angiotenzinu II a NSAID vést ke zvýšenému nebezpečí zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke zvýšení sérového draslíku, zvláště pak u pacientů se stávající poruchou funkce ledvin. Tato kombinace se musí podávat opatrně, zvláště u starších pacientů. Pacienti musejí být dostatečně hydratováni a po zahájení souběžné léčby a poté v pravidelných intervalech je třeba věnovat pozornost monitorování funkce ledvin.

Diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek hydrochlorothiazidu je NSAID oslaben.

Vstřebávání hydrochlorothiazidu je sníženo kolestipolem nebo cholestyraminem.

Hydrochlorothiazid může potencovat účinky nedepolarizujících periferních myorelaxancií (např. tubokurarinu).

Thiazidová diuretika mohou zvýšit hladiny kalcia v séru v důsledku snížení jeho exkrece. V případě nutnosti podávání doplňků kalcia nebo vitaminu D je třeba sledovat hladiny kalcia v séru a podle toho upravit dávkování.

Thiazidy mohou zvyšovat hyperglykemické účinky beta-blokátorů a diazoxidu.

Anticholinergické látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost diuretik thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

Thiazidy mohou zvyšovat riziko vzniku nežádoucích účinků způsobených amantadinem.

Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických léčiv (např. cyklofosfamidu, methotrexátu) a potencovat jejich myelosupresivní účinky.

Současné požití alkoholu, barbiturátů nebo anestetik může zhoršit posturální hypotenzi.

Léčba thiazidovými diuretiky může snížit glukózovou toleranci. Může být potřeba upravit dávkování antidiabetických léčiv, včetně insulinu. Metformin se má užívat s opatrností vzhledem k riziku laktátové acidózy, která může být způsobená selháním funkce ledvin souvisejícím s hydrochlorot­hiazidem.

Hydrochlorothiazid může způsobit arteriální reakci na presorické aminy (např. adrenalin) snižující, ale ne zcela vylučující presorický účinek.

Hydrochlorothiazid může zvýšit riziko akutní renální insuficience, zvláště při vysokých dávkách jodových kontrastních látek.

Souběžná léčba s cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikémie a komplikací dny.

Souběžná léčba s baklofenem, amifostinem, tricyklickými antidepresivy nebo neuroleptiky může vést ke zvýšení antihypertenzního účinku a může indukovat hypotenzi.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Antagonisté receptoru angiotenzinu II (AIIRA):________­________________________­______________________

Užívání AIIRA se během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Užívání AIIRA je během 2. a 3. trimestru těhotenství kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy ohledně rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyly jednoznačné; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Ačkoli neexistují kontrolované epidemiologické údaje o riziku u antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRA), mohou u této skupiny léčivých látek existovat podobná rizika. Pokud není pokračování léčby antagonistou receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na alternativní antihypertenzní léčbu se zavedeným profilem bezpečnosti pro použití v těhotenství. Jeli těhotenství diagnostikováno, léčba AIIRA musí být ihned ukončena, a je-li to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba. Je známo, že expozice léčbě AIIRA ve druhém a třetím trimestru těhotenství vyvolává humánní fetotoxicitu (renální dysfunkce, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3).

Pokud dojde k expozici AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti matek, které AIIRA užívaly, musí být pečlivě sledovány kvůli možné hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothi­azid

S hydrochlorot­hiazidem jsou v těhotenství, zvláště v prvním trimestru, omezené zkušenosti. Studie na zvířatech nejsou dostačující.

Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může jeho užívání v druhém a třetím trimestru těhotenství oslabit fetoplacentální perfuzi a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, poruchy elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.

Hydrochlorothiazid se nesmí užívat při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi ani preeklampsii, a to kvůli riziku snížení objemu plasmy a hypoperfuze placenty, bez přínosných účinků na průběh choroby.

Hydrochlorothiazid se nesmí užívat při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nelze použít jiný způsob léčby.

Kojení

Antagonisté receptoru angiotenzinu II (AIIRA):

Protože o užívání přípravku Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas v období kojení nejsou k dispozici žádné informace, přípravek Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas se nedoporučuje a přednost se dává jiným způsobům léčby se zavedenějším profilem bezpečnosti pro použití v období kojení, zvláště při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid se v malém množství vylučuje do mateřského mléka. Thiazidy ve vysokých dávkách způsobující intenzivní diurézu mohou zastavit tvorbu mléka. Užívání přípravku Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas se během kojení nedoporučuje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je nutno vzít v úvahu, že se během léčby přípravkem Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas mohou příležitostně vyskytnout závratě nebo únava.

4.8 Nežádoucí účinky

• V kontrolovaných klinických studiích byly nežádoucí účinky kandesartan-cilexetilu/hy­drochlorothia­zidu mírné a přechodné. Přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků bylo u kandesartan-cilexetilu/hy­drochlorothia­zidu (2,3 – 3,3 %) a placeba (2,7 – 4,3 %) podobné.

• V klinických studiích s kandesartan-cilexetilem/hy­drochlorothia­zidem byly nežádoucí účinky omezeny jen na takové, které byly předtím hlášeny s kandesartan-cilexetilem a/nebo hydrochlorothi­azidem.

Tabulka níže uvádí nežádoucí účinky s kandesartan-cilexetilem z klinických studií a zkušeností po uvedení na trh. V souhrnné analýze údajů z klinických studií u hypertenzních pacientů byly nežádoucí účinky kandesartan-cilexetilu stanovené na základě výskytu nežádoucích účinků s kandesartan-cilexetilem nejméně o 1 % vyšší, než byl výskyt pozorovaný u placeba:

Četnosti používané v tabulkách v bodě 4.8 jsou: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000)a není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka níže uvádí nežádoucí účinky s monoterapií hydrochlorothi­azidem obvykle v dávkách 25 mg nebo vyšších.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Symptomy

Na základě farmakologických účinků se lze domnívat, že hlavním projevem předávkování kandesartan-cilexetilem budou symptomatická hypotenze a závratě. V jednotlivých hlášených případech předávkování (až 672 mg kandesartan-cilexetilu) došlo k plnému uzdravení pacienta.

Hlavními projevy předávkování hydrochlorothiazidu jsou ztráty tekutin a elektrolytů. Lze též pozorovat závratě, hypotenzi, žízeň, tachykardii, ventrikulární arytmie, sedaci či ztrátu vědomí a svalové křeče.

Léčba předávkování

Specifické informace o léčbě předávkování přípravkem Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas nejsou k dispozici. V případě předávkování se však navrhují následující opatření.

Pokud je to indikováno, lze zvážit vyvolání zvracení nebo výplach žaludku. V případě symptomatické hypotenze je třeba zahájit symptomatickou léčbu a monitorovat vitální funkce. Pacient musí být uložen do polohy vleže s nohama výše než trup. Pokud toto opatření není dostatečné, podat infúzi fyziologického roztoku pro zvětšení intravaskulárního objemu. Je nutno monitorovat sérové elektrolyty a acidobazickou rovnováhu a v případě potřeby je upravit. Pokud výše uvedená opatření nejsou dostačující, lze podat sympatomimetika.

Kandesartan nelze odstranit hemodialýzou. Není známo, do jaké míry lze touto metodou odstranit hydrochlorothiazid.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, antagonisté angiotenzinu II a diuretika, ATC kód: C09DA06.

Mechanismus účinku

Angiotenzin II je hlavním vazoaktivním hormonem systému renin-angiotenzin-aldosteron a hraje významnou úlohu v patofyziologii hypertenze a jiných kardiovaskulárních onemocnění. Má také významnou úlohu v patogenezi orgánové hypertrofie a orgánových poškození. Hlavní fyziologické účinky angiotenzinu II (např. vazokonstrikce, stimulace sekrece aldosteronu, regulace vodní a minerálové homeostázy a stimulace buněčného růstu) jsou zprostředkovány stimulací receptoru typu 1 (AT1).

Farmakodynamické účinky

Kandesartan-cilexetil je proléčivem, které se v průběhu absorpce z gastrointes­tinálního traktu hydrolýzou esterové vazby rychle přeměňuje na farmakologicky aktivní metabolit, kandesartan. Kandesartan je selektivním antagonistou receptorů pro angiotenzin II typu 1 (AT1), s pevnou vazbou na receptor a pomalou disociací z receptoru. Nemá agonistickou aktivitu.

Kandesartan neovlivňuje angiotenzin konvertující enzym (ACE) ani jiné enzymové systémy obvykle spojované s užíváním inhibitorů ACE. Protože neovlivňuje degradaci kininů, ani metabolismus dalších látek (např. substance P), je nepravděpodobné, že by AIIRA vyvolávaly kašel. V kontrolovaných klinických studiích srovnávajících kandesartan-cilexetil s ACE inhibitory byl výskyt kašle nižší ve skupině léčené kandesartan-cilexetilem. Kandesartan se neváže na další hormonální receptory nebo iontové kanály, o nichž je známo, že jsou důležité v systému kardiovaskulární regulace, ani je neblokuje. Blokáda receptorů AT1 vyvolává na dávce závislý vzestup plasmatických koncentrací reninu, angiotenzinu I a angiotenzinu II a pokles plasmatických koncentrací aldosteronu.

Klinická účinnost a bezpečnost

V randomizovaném klinickém hodnocení u 4 937 starších pacientů (věk 70 až 89 let, z toho 21 % 80letých a starších) s lehkou až středně závažnou hypertenzí trvající v průměru 3,7 roku byl hodnocen účinek kandesartan-cilexetilu podávaného jednou denně v dávce 8 – 16 mg (střední hodnota 12 mg) na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (SCOPE – Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacienti užívali kandesartan-cilexetil nebo placebo spolu s další antihypertenzní léčbou, přidanou podle potřeby. Ve skupině pacientů, kteří užívali kandesartan, klesl krevní tlak z 166/90 na 145/80 mmHg, v kontrolní skupině ze 167/90 na 149/82 mmHg. V primárním kritériu hodnocení, což byly závažné kardiovaskulární příhody (kardiovaskulární mortalita, ischemická mozková příhoda a infarkt myokardu bez smrtelných následků), nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly. Ve skupině pacientů léčených kandesartanem se vyskytlo 26,7 příhod na 1 000 pacientoroků, v porovnání se 30 případy na 1 000 pacientoroků v kontrolní skupině (relativní riziko 0,89, 95% konfidenční interval 0,75 až 1,06, p = 0,19).

Hydrochlorothiazid inhibuje aktivní reabsorpci sodných iontů převážně v distálních tubulech ledvin, a zvyšuje tak exkreci sodných a chloridových iontů a vody. Renální exkrece draslíku a hořčíku se zvyšuje s rostoucí dávkou diuretika, zatímco vápník se reabsorbuje ve zvýšené míře. Hydrochlorothiazid snižuje objem plasmy a extracelulární tekutiny a snižuje srdeční výdej a krevní tlak. Při dlouhodobé léčbě přispívá snížení periferní cévní rezistence ke snížení krevního tlaku.

Výsledky velkých klinických studií ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothi­azidem snižuje riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

Kandesartan a hydrochlorothiazid mají aditivní antihypertenzní účinek.

U pacientů s hypertenzí způsobuje podávání kandesartan-cilexetilu/hy­drochlorothia­zidu dlouhodobý pokles arteriálního krevního tlaku bez reflexního zvýšení tepové frekvence. Nejsou žádné poznatky o tom, že by po prvním podání docházelo ke vzniku závažné hypotenze nebo tzv. „rebound“ efektu po přerušení léčby. Po jednorázovém podání kandesartan-cilexetilu/hy­drochlorothia­zidu se obvykle projeví antihypertenzní účinek v průběhu 2 hodin. Při trvalém podávání je maximálního antihypertenzního účinku dosaženo v průběhu 4 týdnů a tento účinek je při dlouhodobé léčbě zachován. Kandesartan-cilexetil/hydrochlo­rothiazid užívaný jednou denně účinně a rovnoměrně snižuje krevní tlak po celý 24 hodinový dávkový interval, pouze s malým rozdílem mezi maximálním a minimálním účinkem během dávkového intervalu. Ve dvojitě zaslepených randomizovaných klinických studiích byla kontrola krevního tlaku dosažena u signifikantně více pacientů ve skupině léčené kandesartan-cilexetilem/hy­drochlorothia­zidem v dávce jednou denně, než ve skupině léčené kombinací losartan/hydrochlo­rothiazid 50 mg/12,5 mg jednou denně.

Ve dvojitě zaslepené randomizované klinické studii byl výskyt nežádoucích účinků, obzvláště kašle, při léčbě přípravkem kandesartan-cilexetil/hydrochlo­rothiazidem nižší než při léčbě kombinací ACE inhibitorů a hydrochlorothi­azidu.

Ve dvou klinických studiích (randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích paralelních skupin) zahrnujících 275, respektive 1 524 randomi­zovaných pacientů, měla kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlo­rothiazid 32 mg/12,5 mg a 32 mg/25 mg za následek snížení krevního tlaku o 22/15 mmHg, respektive o 21/14 mmHg a byla signifikantně účinnější než příslušné samostatné látky.

• V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii paralelních skupin s 1 975 rando­mizovanými pacienty, kteří nebyli dostatečně kontrolováni dávkou 32 mg kandesartan-cilexetilu jednou denně, mělo přidání hydrochlorothiazidu 12,5 mg nebo 25 mg za následek další snížení krevního tlaku. Kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlo­rothiazid 32 mg/25 mg byla signifikantně účinnější než kombinace 32 mg/12,5 mg, celkové průměrné snížení krevního tlaku bylo 16/10 mmHg, respektive 13/9 mmHg.

• V současné době nejsou k dispozici údaje o použití kombinace kandesartan-cilexetilu/ hydrochlorothiazidu u pacientů s renálním onemocněním/ne­fropatií, sníženou funkcí levé komory/městnavým srdečním selháním a u pacientů po infarktu myokardu.

• V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností, jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Současné podávání kandesartan-cilexetilu a hydrochlorothiazidu nemělo vzájemně klinicky významný účinek na farmakokinetiku druhé složky.

Absorpce a distribuce

Kandesartan-cilexetil

Po perorálním podání je kandesartan-cilexetil přeměňován na aktivní léčivo kandesartan. Po perorálním podání roztoku kandesartan-cilexetilu je absolutní biologická dostupnost asi 40 %. Relativní biologická dostupnost po perorálním podání tablet ve srovnání s perorálním roztokem je asi 34 % s velmi malou variabilitou. Střední hodnota maximální plazmatické koncentrace (Cmax) se dosahuje za 3 až 4 hodiny po užití tablety. V terapeutickém rozmezí se plasmatické koncentrace kandesartanu zvyšují lineárně s dávkou. Nebylo pozorováno ovlivnění farmakokinetiky kandesartanu v závislosti na pohlaví. Plocha pod křivkou plasmatické koncentrace kandesartanu v závislosti na čase (AUC) není příjmem potravy významně ovlivněna.

Kandesartan je z více než 99 % vázán na plasmatické bílkoviny. Zdánlivý distribuční objem kandesartanu (Vd) je 0,1 l/kg.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid se po perorálním podání rychle absorbuje z gastrointes­tinálního traktu s absolutní biologickou dostupností přibližně 70 %. Současný příjem potravy zvyšuje absorpci o asi 15 %. Biologická dostupnost se může snižovat u pacientů se srdečním selháním a výraznými edémy. Hydrochlorothiazid se asi ze 60 % váže na plazmatické bílkoviny. Zdánlivý distribuční objem (Vd) je přibližně 0,8 l/kg.

Biotransformace a eliminace

Kandesartan-cilexetil

Kandesartan je eliminován převážně v nezměněné formě močí a žlučí a pouze v menší míře je metabolizován v játrech (CYP2C9). Dostupné interakční studie neukazují žádný vliv na CYP2C9 a CYP3A4. Podle výsledků in vitro se předpokládá, že by se v podmínkách in vivo neměla vyskytnout interakce s léčivy, jejichž metabolismus závisí na izoenzymech cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4. Terminální poločas kandesartanu (t1/2) je asi 9 hodin. Po opakovaném podání nedochází k akumulaci. Po podání kandesartan-cilexetilu v kombinaci s hydrochlorot­hiazidem se poločas kandesartanu nemění (asi 9 hodin). Po opakovaných dávkách kombinace nedochází ve srovnání s monoterapií k dodatečné akumulaci kandesartanu.

Celková plasmatická clearance kandesartanu je asi 0,37 ml/min/kg, přičemž renální clearance je asi 0,19 ml/min/kg. Na renální eliminaci kandesartanu se podílí jak glomerulární filtrace, tak aktivní tubulární sekrece. Po perorálním podání ¹⁴C značeného kandesartan-cilexetilu je asi 26 % dávky vyloučeno močí jako kandesartan a 7 % jako neaktivní metabolit, zatímco 56 % dávky se zjistí ve stolici jako kandesartan a 10 % jako neaktivní metabolit.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid se nemetabolizuje a je téměř úplně vyloučen v nezměněné formě glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. Eliminační biologický poločas hydrochlorothiazidu (t1/2) je asi 8 hodin. V průběhu 48 hodin se eliminuje močí asi 70 % podané dávky. Po podání hydrochlorothiazidu v kombinaci s kandesartan-cilexetilem se poločas hydrochlorothiazidu nemění (asi 8 hodin). Po opakovaných dávkách kombinace nedochází ve srovnání s monoterapií k dodatečné akumulaci hydrochlorothi­azidu.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Kandesartan-cilexetil

U starších osob (nad 65 let věku) se ve srovnání s mladými lidmi zvyšuje hodnota Cmax, resp. AUC o 50 %, resp. 80 %. Nicméně vliv podané dávky přípravku Candesartan/Hy­drochlorothia­zid na krevní tlak i incidenci výskytu nežádoucích účinků je u mladších a starších pacientů podobný (viz bod 4.2).

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin se při opakovaném podání zvyšují hodnoty Cmax a AUC asi o 50 %, resp. 70 %, nicméně terminální t1/2 v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin změněn nebyl. Odpovídající změny u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byly přibližně 50 %, resp. 110 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je terminální t1/2 dvakrát delší. Farmakokinetika kandesartanu u hemodialyzovaných pacientů je podobná jako u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Ve dvou studiích, které zahrnovaly pacienty s lehkou až středně poruchou funkce jater, bylo zvýšení AUC kandesartanu asi o 20 % v jedné studii a o 80 % ve druhé studii (viz bod 4.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou žádné zkušenosti.

Hydrochlorothi­azid

U pacientů s poruchou funkce ledvin je terminální t1/2 hydrochlorothiazidu prodloužen.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U kombinace nebyly v porovnání s každou ze složek zjištěny žádné kvalitativně nové skutečnosti ohledně toxicity. V předklinických bezpečnostních studiích vykazoval kandesartan ve vysokých dávkách účinek na ledviny a na parametry červeného krevního obrazu u myší, potkanů, psů a opic. Kandesartan působil redukci parametrů červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit). Kandesartan vyvolal účinky na ledviny (jako např. regenerace, dilatace a basofilie tubulů, zvýšení plasmatických koncentrací močoviny a kreatininu), které mohou být sekundární v důsledku hypotenze, vedoucí k narušení renální perfuze. Přidání hydrochlorothiazidu zvyšuje nefrotoxicitu kandesartanu. Kandesartan může též vyvolat hyperplazii/hy­pertrofii juxtaglomerulár­ních buněk.

Tyto změny jsou důsledkem farmakologického účinku kandesartanu a mají jen malý klinický význam.

V pokročilých stádiích březosti byla pozorována fetotoxicita. Přidání hydrochlorothiazidu signifikantně neovlivnilo výsledky fetálních vývojových studií na potkanech, myších nebo králících (viz bod 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení).

Kandesartan i hydrochlorot­hiazid vykazují při podání velmi vysokých dávek genotoxickou aktivitu. Údaje z in vitro a in vivo genotoxických testů naznačují, že je nepravděpodobné, aby kandesartan a hydrochlorothiazid za klinických podmínek vykazovaly mutagenní nebo klastogenní aktivitu.

U žádné ze sloučenin nebyla prokázána karcinogenita.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy

Hyprolosa

Vápenatá sůl karmelosy

Metakřemičitan hořečnato-hlinitý (typ IA) (obsahuje oxid hlinitý, oxid hořečnatý a oxid křemičitý) Červený oxid železitý (E172) (pro 16 mg/12,5 mg)

Žlutý oxid železitý (E172) (pro 16 mg/12,5 mg, 32 mg/12,5 mg)

Propylenglykol

Magnesium-stearát (E572)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas tablety jsou dostupné v průhledných_PVC/PVd­C/Al blistrech a HDPE lahvičkách s PP uzávěrem.

Blistr: 14, 28, 30, 56, 98, 100 a 300 tablet

HDPE lahvička: 30 a 500 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.

Sokratesa 13D/27

01–909 Varšava

Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas 8 mg/12,5 mg tablety: 58/965/16-C

Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas 16 mg/12,5 mg tablety: 58/966/16-C

Candesartan/Hy­drochlorothia­zid Aurovitas 32 mg/12,5 mg tablety: 58/967/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. 11. 2017

Datum posledního prodloužení registrace:

Další informace o léčivu CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZID AUROVITAS

Jak se CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZID AUROVITAS podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Obal na tablety
Velikost balení: 500

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o., Warszawa
E-mail: vpois@pharmazet.com
Telefon: +420 774 695 209, 281 910 140