1.   NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xaleec Combi 8 mg/12,5 mg tablety

Xaleec Combi 16 mg/12,5 mg tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 8 mg a hydrochlorotiazidum 12,5 mg. Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 79,9 mg monohydrátu laktosy a 0,003 mg (0,0001 mmol) sodíku.

Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 16 mg a hydrochlorotiazidum 12,5 mg. Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 72,1 mg monohydrátu laktosy a 0,003 mg (0,0001 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Xaleec Combi 8 mg/12,5 mg, tablety jsou bílé, oválné bikonvexní tablety, s rýhou na obou stranách. Xaleec Combi 16 mg/12,5 mg, tablety jsou broskvově zbarvené, mramorované, oválné bikonvexní tablety, s rýhou na obou stranách.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Xaleec Combi je indikován k:

• léčbě primární hypertenze u dospělých pacientů, jejichž krevní tlak není optimálně kontrolován monoterapií kandesartan-cilexetilem nebo hydrochlorothi­azidem.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku je jedna tableta jednou denně.

Doporučuje se titrace dávky pomocí jednotlivých složek (kandesartan-cilexetilu a hydrochlorothi­azidu). Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na přípravek. Při přechodu z monoterapie hydrochlorothi­azidem se doporučuje titrace dávky kandesartan-cilexetilu. Přípravek Xaleec Combi lze podávat pacientům, jejichž krevní tlak není optimálně zvládán při podávání kandesartan-cilexetilu nebo hydrochlorothiazidu v monoterapii nebo při podávání přípravku Xaleec Combi v nižších dávkách.

Většiny antihypertenzního účinku se obvykle dosáhne 4 týdny po zahájení léčby.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů není úprava dávky potřebná.

Deplece intravaskulárního objemu

U pacientů s rizikem vzniku hypotenze, jako jsou pacienti s možnou deplecí intravaskulárního objemu, se doporučuje titrace dávky kandesartanu (u těchto pacientů lze zvážit počáteční dávku kandesartan-cilexetilu 4 mg).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu je 30–80 ml/min/1,73 m² plochy povrchu těla (BSA)) se doporučuje titrace dávky. Přípravek Xaleec Combi je u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m² plochy povrchu těla) kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou chronickou poruchou funkce jater se doporučuje titrace dávky. Přípravek Xaleec Combi je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a/nebo cholestázou kontraindikován (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Xaleec Combi u dětí od narození do 18 let věku nebyla stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje.

Způsob podání

K perorálnímu podání.

Přípravek Xaleec Combi lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Biologická dostupnost kandesartanu není jídlem ovlivněna.

Mezi jídlem a hydrochlorothi­azidem nejsou žádné klinicky významné interakce.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli z pomocných látek uvedených v bodě 6.1 nebo na léčivé látky odvozené od sulfonamidů. Hydrochlorothiazid je léčivou látkou odvozenou od sulfonamidů.
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min/1,73 m2 tělesného povrchu).
• Těžká porucha funkce jater a/nebo cholestáza.
• Refrakterní hypokalémie a hyperkalcémie.
• Dna.
• Současné užívání přípravku Xaleec Combi s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Porucha funkce ledvin

Podobně jako u jiných přípravků, které inhibují renin-angiotenzin-aldosteron, u citlivých pacientů léčených přípravkem Xaleec Combi, se dají očekávat změny funkce ledvin.

Transplantace ledvin

U pacientů po nedávné transplantaci ledvin jsou zkušenosti s podáváním přípravku Xaleec Combi omezené.

Stenóza renální artérie

Léčivé přípravky, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-aldosteron, včetně antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRA), mohou u pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou renální artérie vedoucí k jediné ledvině zvyšovat močovinu v krvi a sérový kreatinin.

Deplece intravaskulárního objemu

U pacientů s deplecí intravaskulárního objemu nebo deplecí sodíku se může objevit symptomatická hypotenze, podobně jako u jiných léčiv ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron. Léčba přípravkem Xaleec Combi se proto nedoporučuje, dokud se tento stav nenapraví.

Anestézie a chirurgický zákrok

U pacientů léčených AIIRA se může v důsledku blokády renin-angiotenzinového systému v průběhu anestézie a chirurgického zákroku vyskytnout hypotenze. Ve velmi vzácných případech může jít o těžkou hypotenzi, která může vyžadovat podání intravenózních tekutin a/anebo vazopresorů.

Porucha funkce jater

Při používání thiazidů u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivní jaterní chorobou je třeba opatrnosti, jelikož i malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou vést k hepatálnímu komatu. U pacientů s poruchou funkce jater nejsou s podáváním přípravku Xaleec Combi žádné klinické zkušenosti.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie

Jako je tomu u jiných vazodilatátorů, je u pacientů stižených hemodynamicky relevantní stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií indikována zvláštní opatrnost.

Primární hyperaldostero­nismus

Pacienti s primárním hyperaldostero­nismem obecně nereagují na antihypertenzní léčivé látky, které působí prostřednictvím inhibice systému renin-angiotenzin. Proto se u této populace používání přípravku Xaleec Combi nedoporučuje.

Nerovnováha elektrolytů

Ve vhodných intervalech se musí pravidelně sledovat hladiny elektrolytů v séru.

Thiazidy, včetně hydrochlorothi­azidu, mohou zapříčinit nerovnováhu tekutin nebo elektrolytů (hyperkalcémie, hypokalémie, hyponatrémie, hypomagnesémie a hypochloremická alkalóza).

Thiazidová diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a mohou vyvolat přechodné a mírné zvýšení koncentrací vápníku v séru. Významná hyperkalcémie může být známkou skrytého hyperparathyro­idismu. Před testováním parathyroidálních funkcí se thiazidy musí vysadit.

Hydrochlorothiazid v závislosti na dávce zvyšuje vylučování draslíku močí, což může vést k hypokalémii. Zdá se, že v kombinaci s kandesartan-cilexetilem je tento účinek méně výrazný. Riziko hypokalémie může být zvýšeno u pacientů s cirhózou jater, se zvýšenou diurézou, u pacientů s nedostatečným příjmem elektrolytů a při současném užívání kortikosteroidů nebo adrenokortiko­tropního hormonu (ACTH).

Léčba kandesartan-cilexetilem může způsobit hyperkalémii, zvláště za přítomnosti srdečního selhání a/nebo poruchy funkce ledvin. Současné užívání přípravku Xaleec Combi a ACE inhibitorů, aliskirenu, kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku nebo náhražek kuchyňské soli nebo jiných léčivých přípravků, které mohou zvýšit hladiny draslíku v séru (např. sodná sůl heparinu, kotrimoxazol také známý jako trimetoprim/sul­fametoxazol), může vést ke zvýšení draslíku v séru. Podle potřeby je nutno draslík sledovat.

Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku ledvinami, což může vést k hypomagnezémii.

Metabolické a endokrinní účinky

Léčba thiazidovými diuretiky může narušit glukózovou toleranci. Může být potřebné upravit dávku antidiabetik včetně insulinu. Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus. S léčbou thiazidy je spojováno zvýšení hladiny cholesterolu a triglyceridů. V dávkách obsažených v přípravku byly pozorovány pouze minimální účinky. Thiazidová diuretika zvyšují koncentrace kyseliny močové v séru a u citlivých pacientů mohou vyvolat dnu.

Fotosenzitivita

Během léčby thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Pokud k fotosenzitivní reakci dojde, doporučuje se ukončení léčby. Pokud je obnovení léčby nezbytné, doporučuje se chránit místa vystavená slunci nebo umělému záření UVA.

Obecně

U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisejí především na aktivitě systému renin-angiotenzin-aldosteron (např. pacienti s těžkým městnavým srdečním selháním nebo primárním renálním onemocněním, včetně stenózy renální artérie), byla léčba jinými léčivými přípravky, které ovlivňují tento systém, včetně AIIRA, spojena s projevy akutní hypotenze, azotémie, oligurie nebo vzácně akutního renálního selhání. Podobně jako u jiných antihypertenziv může náhlé snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo aterosklerotickou cerebrovaskulární chorobou vést k infarktu myokardu nebo k náhlé mozkové cévní příhodě.

U pacientů s alergií nebo bronchiálním astmatem v anamnéze i u pacientů bez této anamnézy se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce na hydrochlorothiazid, nicméně u pacientů s těmito stavy v anamnéze jsou pravděpodobnější.

Při užívání thiazidových diuretik byla pozorována exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.

Antihypertenzní účinky přípravku Xaleec Combi mohou být zesíleny jinými antihypertenzivy.

Zvláštní upozornění týkající se pomocných látek

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy-galaktózy nesmějí tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obasuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Těhotenství

Léčba antagonisty receptoru angiotenzinu II se nesmí zahajovat během těhotenství. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II nezbytné, musí být pacientky plánující otěhotnění převedeny na alternativní způsoby léčby vysokého krevního tlaku, které mají zavedený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Při zjištění těhotenství se musí léčba antagonisty receptoru angiotenzinu II ihned ukončit a, pokud je to vhodné, musí se zahájit léčba alternativní (viz body 4.3 a 4.6).

Užívání přípravku Xaleec Combi může způsobit pozitivní výsledky při dopingových kontrolách díky obsahu hydrochlorothi­azidu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Sloučeniny, které byly hodnoceny v klinických farmakokinetických studiích, zahrnují warfarin, digoxin, perorální kontraceptiva (tj. ethinylestradi­ol/levonorges­trel), glibenklamid a nifedipin. V těchto studiích nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce.

Lze předpokládat, že depleční účinek hydrochlorothiazidu na draslík bude jinými léčivými přípravky spojovanými se ztrátami draslíku a hypokalémií (např. další kaliuretická diuretika, laxativa, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, deriváty kyseliny salicylové, steroidy, ACTH) potencován.

Současné užívání přípravku Xaleec Combi a kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku nebo náhražek kuchyňské soli nebo jiných léčivých přípravků, které mohou zvyšovat hladiny draslíku (např. sodná sůl heparinu, kotrimoxazol také známý jako trimetoprim/sul­fametoxazol), mohou vést ke zvýšení draslíku v séru. Podle potřeby je nutno draslík sledovat (viz bod 4.4).

Diuretiky navozená hypokalémie a hypomagnesémie predisponují k možným kardiotoxickým účinkům digitalisových glykosidů a antiarytmik. Pokud se přípravek Xaleec Combi podává s takovými léčivými přípravky a s následujícími léčivými přípravky, které mohou navodit torsade de pointes, doporučuje se pravidelné sledování draslíku v séru:

• antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)
• antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
• jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erythromycin i.v., halofantrin, ketanserin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.)

Při současném podávání lithia a inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitorů) nebo hydrochlorothiazidu byla hlášena reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru. Podobný účinek byl rovněž hlášen u AIIRA. Užívání kandesartanu a hydrochlorothiazidu s lithiem se nedoporučuje. Pokud se tato kombinace prokáže jako nezbytná, doporučuje se pečlivé sledování hladin lithia v séru.

Pokud se AIIRA podávají současně s nesteroidními antirevmatiky (tj. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/den) a neselektivními nesteroidními antirevmatiky), může dojít k oslabení antihypertenzního účinku.

Stejně jako u ACE inhibitorů může současné užívání AIIRA a nesteroidních antirevmatik vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení sérového draslíku, zejména u pacientů se špatnou stávající funkcí ledvin. Tuto kombinaci je nutno podávat opatrně, zvláště u starších pacientů. Pacienty je nutno odpovídajícím způsobem hydratovat a po zahájení souběžné léčby a pravidelně poté je nutno zvážit sledování renálních funkcí.

Diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek hydrochlorothiazidu je nesteroidními antirevmatiky oslaben.

Absorpce hydrochlorothiazidu je oslabena kolestipolem nebo cholestyraminem.

Účinky nedepolarizujících periferních myorelaxancií (např. tubokurarinu) mohou být hydrochlorothi­azidem potencovány.

Thiazidová diuretika mohou v důsledku snížené sekrece zvyšovat hladiny vápníku v séru. Pokud se musí předepisovat doplňky vápníku nebo vitamin D, musí se sledovat hladiny vápníku v séru a odpovídajícím způsobem upravit dávkování.

Hyperglykemické účinky betablokátorů a diazoxidu mohou být thiazidy zesíleny.

Anticholinergika (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost thiazidových diuretik snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

Thiazid může zesilovat riziko nežádoucích reakcí amantadinu.

Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických léčivých přípravků (např. cyklofosfamidu, methotrexátu) a potencovat jejich myelosupresivní účinky.

Posturální hypotenze se může zhoršit v důsledku současného užití alkoholu, barbiturátů nebo anestetik.

Léčba thiazidovým diuretikem může zhoršit glukózovou toleranci. Může být potřebná úprava dávky antidiabetických léčivých přípravků, včetně inzulinu. Metformin se musí používat opatrně kvůli riziku laktátové acidózy indukované možným selháním ledvin souvisejícím s hydrochlorot­hiazidem.

Hydrochlorothiazid může vyvolat arteriální odpověď na presorické aminy (např. adrenalin), kdy sníží, nikoli však vyloučí presorický účinek.

Hydrochlorothiazid může zvýšit riziko akutní nedostatečnosti ledvin, zvláště při vysokých dávkách jodovaných kontrastních látek.

Současná léčba cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikémie a dnavých komplikací.

Současná léčba baklofenem, amifostinem, tricyklickými antidepresivy či neuroleptiky může vést k zesílení antihypertenzního účinku a může vyvolat hypotenzi.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Antagonisté receptoru angiotenzinu II (AIIRA):

Používání AIIRA se během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Používání AIIRA je během 2. a 3. trimestru těhotenství kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy ohledně rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyly jednoznačné; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Ačkoli neexistují kontrolované epidemiologické údaje o riziku u inhibitorů receptoru angiotenzinu II (AIIRA), mohou u této skupiny léčivých látek existovat podobná rizika. Pokud není pokračování léčby AIIRA považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu se zavedeným profilem bezpečnosti pro použití v těhotenství. Je-li těhotenství diagnostikováno, léčba AIIRA musí být ihned ukončena, a je-li to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že expozice léčbě AIIRA ve druhém a třetím trimestru těhotenství vyvolává humánní fetotoxicitu (renální dysfunkce, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalémie) (viz také bod 5.3.).

Pokud dojde k expozici AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti matek, které AIIRA užívaly, musí být pečlivě sledovány z hlediska hypotenze (viz také body 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothi­azid:

S hydrochlorot­hiazidem v těhotenství, zvláště v prvním trimestru, jsou omezené zkušenosti. Studie na zvířatech nejsou dostačující.

Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může jeho užívání v druhém a třetím trimestru těhotenství oslabit feto-placentální perfuzi a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, poruchy elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.

Hydrochlorothiazid se nesmí užívat při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi ani preeklampsii, a to kvůli riziku snížení objemu plasmy a hypoperfuze placenty, bez přínosných účinků na průběh choroby.

Hydrochlorothiazid se nesmí užívat na esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nelze použít jiný způsob léčby.

Kojení

Antagonisté receptoru angiotenzinu II (AIIRA):

Protože o používání přípravku Xaleec Combi během kojení nejsou k dispozici žádné informace, přípravek Xaleec Combi se nedoporučuje a přednost se dává alternativním způsobům léčby se zavedenějším profilem bezpečnosti pro použití během kojení, zvláště při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Hydrochlorothi­azid:

Hydrochlorothiazid se v malém množství vylučuje do mateřského mléka. Thiazidy ve vyšších dávkách způsobující intenzivní diurézu mohou zastavit tvorbu mléka. Užívání Xaleec Combi během kojení není doporučováno.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení nebo obsluze strojů je nutno vzít v potaz, že se během léčby přípravkem Xaleec Combi mohou vyskytnout závratě nebo únava.

4.8 Nežádoucí účinky

V kontrolovaných klinických studiích s kandesartan-cilexetilem/hy­drochlorothia­zidem byly nežádoucí účinky mírné a přechodné. Míra ukončení léčby kvůli nežádoucím příhodám byla u skupiny léčené kandesartan-cilexetilem/hy­drochlorothia­zidem (2,3 až 3,3 %) a placebem (2,7 až 4,3 %) podobná.

V klinických studiích s kandesartan-cilexetilem/hy­drochlorothia­zidem byly nežádoucí účinky omezeny na nežádoucí účinky hlášené dříve u kandesartan-cilexetilu a/nebo hydrochlorothi­azidu.

Níže uvedená tabulka uvádí nežádoucí účinky kandesartan-cilexetilu z klinických hodnocení a po uvedení na trh. V souhrnné analýze údajů z klinických hodnocení na hypertenzních pacientech byly nežádoucí účinky kandesartan-cilexetilu definovány na základě incidence nežádoucích příhod u kandesartan-cilexetilu, jež byla o alespoň 1 % vyšší, než incidence pozorovaná u placeba.

Četnosti používané v tabulkách části 4.8 jsou: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit).

Dále uvedená tabulka uvádí nežádoucí účinky při monoterapii hydrochlorothi­azidem, obvykle v dávkách 25 mg nebo vyšších.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:

4.9 Předávkování

Symptomy

Na základě farmakologických účinků se lze domnívat, že hlavním projevem předávkování kandesartan-cilexetilu bude symptomatická hypotenze a závratě. V jednotlivých hlášených případech předávkování (až 672 mg kandesartan-cilexetilu) došlo k plnému uzdravení pacienta.

Hlavními projevy předávkování hydrochlorothiazidu jsou ztráty tekutin a elektrolytů. Lze též pozorovat závratě, hypotenzi, žízeň, tachykardii, ventrikulární arytmie, sedaci či ztrátu vědomí a svalové křeče.

Léčba předávkování

Specifické informace o léčbě předávkování přípravkem Xaleec Combi nejsou k dispozici. V případě předávkování se však navrhují následující opatření.

Pokud je to indikováno, lze zvážit vyvolání zvracení nebo výplach žaludku. V případě symptomatické hypotenze je třeba zahájit symptomatickou léčbu a monitorovat vitální funkce. Pacient musí být uložen do polohy vleže s nohama výše než trup. Pokud toto opatření není dostatečné, podat infúzi fyziologického roztoku pro zvětšení intravaskulárního objemu. Je nutno monitorovat sérové elektrolyty a acidobazickou rovnováhu a v případě potřeby je napravit. Pokud výše uvedená opatření nejsou dostačující, lze podat sympatomimetika.

Kandesartan nelze odstranit hemodialýzou. Není známo, do jaké míry lze touto metodou odstranit hydrochlorothiazid.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Xaleec Combi 8 mg/12,5 mg tablety

Xaleec Combi 16 mg/12,5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 8 mg a hydrochlorotiazidum 12,5 mg. Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 79,9 mg monohydrátu laktosy a 0,003 mg (0,0001 mmol) sodíku.

Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 16 mg a hydrochlorotiazidum 12,5 mg. Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 72,1 mg monohydrátu laktosy a 0,003 mg (0,0001 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Xaleec Combi 8 mg/12,5 mg, tablety jsou bílé, oválné bikonvexní tablety, s rýhou na obou stranách. Xaleec Combi 16 mg/12,5 mg, tablety jsou broskvově zbarvené, mramorované, oválné bikonvexní tablety, s rýhou na obou stranách.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Xaleec Combi je indikován k:

• léčbě primární hypertenze u dospělých pacientů, jejichž krevní tlak není optimálně kontrolován monoterapií kandesartan-cilexetilem nebo hydrochlorothi­azidem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku je jedna tableta jednou denně.

Doporučuje se titrace dávky pomocí jednotlivých složek (kandesartan-cilexetilu a hydrochlorothi­azidu). Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na přípravek. Při přechodu z monoterapie hydrochlorothi­azidem se doporučuje titrace dávky kandesartan-cilexetilu. Přípravek Xaleec Combi lze podávat pacientům, jejichž krevní tlak není optimálně zvládán při podávání kandesartan-cilexetilu nebo hydrochlorothiazidu v monoterapii nebo při podávání přípravku Xaleec Combi v nižších dávkách.

Většiny antihypertenzního účinku se obvykle dosáhne 4 týdny po zahájení léčby.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů není úprava dávky potřebná.

Deplece intravaskulárního objemu

U pacientů s rizikem vzniku hypotenze, jako jsou pacienti s možnou deplecí intravaskulárního objemu, se doporučuje titrace dávky kandesartanu (u těchto pacientů lze zvážit počáteční dávku kandesartan-cilexetilu 4 mg).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu je 30–80 ml/min/1,73 m² plochy povrchu těla (BSA)) se doporučuje titrace dávky. Přípravek Xaleec Combi je u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m² plochy povrchu těla) kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou chronickou poruchou funkce jater se doporučuje titrace dávky. Přípravek Xaleec Combi je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a/nebo cholestázou kontraindikován (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Xaleec Combi u dětí od narození do 18 let věku nebyla stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje.

Způsob podání

K perorálnímu podání.

Přípravek Xaleec Combi lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Biologická dostupnost kandesartanu není jídlem ovlivněna.

Mezi jídlem a hydrochlorothi­azidem nejsou žádné klinicky významné interakce.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli z pomocných látek uvedených v bodě 6.1 nebo na léčivé látky odvozené od sulfonamidů. Hydrochlorothiazid je léčivou látkou odvozenou od sulfonamidů.
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min/1,73 m2 tělesného povrchu).
• Těžká porucha funkce jater a/nebo cholestáza.
• Refrakterní hypokalémie a hyperkalcémie.
• Dna.
• Současné užívání přípravku Xaleec Combi s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Porucha funkce ledvin

Podobně jako u jiných přípravků, které inhibují renin-angiotenzin-aldosteron, u citlivých pacientů léčených přípravkem Xaleec Combi, se dají očekávat změny funkce ledvin.

Transplantace ledvin

U pacientů po nedávné transplantaci ledvin jsou zkušenosti s podáváním přípravku Xaleec Combi omezené.

Stenóza renální artérie

Léčivé přípravky, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-aldosteron, včetně antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRA), mohou u pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou renální artérie vedoucí k jediné ledvině zvyšovat močovinu v krvi a sérový kreatinin.

Deplece intravaskulárního objemu

U pacientů s deplecí intravaskulárního objemu nebo deplecí sodíku se může objevit symptomatická hypotenze, podobně jako u jiných léčiv ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron. Léčba přípravkem Xaleec Combi se proto nedoporučuje, dokud se tento stav nenapraví.

Anestézie a chirurgický zákrok

U pacientů léčených AIIRA se může v důsledku blokády renin-angiotenzinového systému v průběhu anestézie a chirurgického zákroku vyskytnout hypotenze. Ve velmi vzácných případech může jít o těžkou hypotenzi, která může vyžadovat podání intravenózních tekutin a/anebo vazopresorů.

Porucha funkce jater

Při používání thiazidů u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivní jaterní chorobou je třeba opatrnosti, jelikož i malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou vést k hepatálnímu komatu. U pacientů s poruchou funkce jater nejsou s podáváním přípravku Xaleec Combi žádné klinické zkušenosti.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie

Jako je tomu u jiných vazodilatátorů, je u pacientů stižených hemodynamicky relevantní stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií indikována zvláštní opatrnost.

Primární hyperaldostero­nismus

Pacienti s primárním hyperaldostero­nismem obecně nereagují na antihypertenzní léčivé látky, které působí prostřednictvím inhibice systému renin-angiotenzin. Proto se u této populace používání přípravku Xaleec Combi nedoporučuje.

Nerovnováha elektrolytů

Ve vhodných intervalech se musí pravidelně sledovat hladiny elektrolytů v séru.

Thiazidy, včetně hydrochlorothi­azidu, mohou zapříčinit nerovnováhu tekutin nebo elektrolytů (hyperkalcémie, hypokalémie, hyponatrémie, hypomagnesémie a hypochloremická alkalóza).

Thiazidová diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a mohou vyvolat přechodné a mírné zvýšení koncentrací vápníku v séru. Významná hyperkalcémie může být známkou skrytého hyperparathyro­idismu. Před testováním parathyroidálních funkcí se thiazidy musí vysadit.

Hydrochlorothiazid v závislosti na dávce zvyšuje vylučování draslíku močí, což může vést k hypokalémii. Zdá se, že v kombinaci s kandesartan-cilexetilem je tento účinek méně výrazný. Riziko hypokalémie může být zvýšeno u pacientů s cirhózou jater, se zvýšenou diurézou, u pacientů s nedostatečným příjmem elektrolytů a při současném užívání kortikosteroidů nebo adrenokortiko­tropního hormonu (ACTH).

Léčba kandesartan-cilexetilem může způsobit hyperkalémii, zvláště za přítomnosti srdečního selhání a/nebo poruchy funkce ledvin. Současné užívání přípravku Xaleec Combi a ACE inhibitorů, aliskirenu, kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku nebo náhražek kuchyňské soli nebo jiných léčivých přípravků, které mohou zvýšit hladiny draslíku v séru (např. sodná sůl heparinu, kotrimoxazol také známý jako trimetoprim/sul­fametoxazol), může vést ke zvýšení draslíku v séru. Podle potřeby je nutno draslík sledovat.

Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku ledvinami, což může vést k hypomagnezémii.

Metabolické a endokrinní účinky

Léčba thiazidovými diuretiky může narušit glukózovou toleranci. Může být potřebné upravit dávku antidiabetik včetně insulinu. Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus. S léčbou thiazidy je spojováno zvýšení hladiny cholesterolu a triglyceridů. V dávkách obsažených v přípravku byly pozorovány pouze minimální účinky. Thiazidová diuretika zvyšují koncentrace kyseliny močové v séru a u citlivých pacientů mohou vyvolat dnu.

Fotosenzitivita

Během léčby thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Pokud k fotosenzitivní reakci dojde, doporučuje se ukončení léčby. Pokud je obnovení léčby nezbytné, doporučuje se chránit místa vystavená slunci nebo umělému záření UVA.

Obecně

U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisejí především na aktivitě systému renin-angiotenzin-aldosteron (např. pacienti s těžkým městnavým srdečním selháním nebo primárním renálním onemocněním, včetně stenózy renální artérie), byla léčba jinými léčivými přípravky, které ovlivňují tento systém, včetně AIIRA, spojena s projevy akutní hypotenze, azotémie, oligurie nebo vzácně akutního renálního selhání. Podobně jako u jiných antihypertenziv může náhlé snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo aterosklerotickou cerebrovaskulární chorobou vést k infarktu myokardu nebo k náhlé mozkové cévní příhodě.

U pacientů s alergií nebo bronchiálním astmatem v anamnéze i u pacientů bez této anamnézy se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce na hydrochlorothiazid, nicméně u pacientů s těmito stavy v anamnéze jsou pravděpodobnější.

Při užívání thiazidových diuretik byla pozorována exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.

Antihypertenzní účinky přípravku Xaleec Combi mohou být zesíleny jinými antihypertenzivy.

Zvláštní upozornění týkající se pomocných látek

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy-galaktózy nesmějí tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obasuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Těhotenství

Léčba antagonisty receptoru angiotenzinu II se nesmí zahajovat během těhotenství. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II nezbytné, musí být pacientky plánující otěhotnění převedeny na alternativní způsoby léčby vysokého krevního tlaku, které mají zavedený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Při zjištění těhotenství se musí léčba antagonisty receptoru angiotenzinu II ihned ukončit a, pokud je to vhodné, musí se zahájit léčba alternativní (viz body 4.3 a 4.6).

Užívání přípravku Xaleec Combi může způsobit pozitivní výsledky při dopingových kontrolách díky obsahu hydrochlorothi­azidu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Sloučeniny, které byly hodnoceny v klinických farmakokinetických studiích, zahrnují warfarin, digoxin, perorální kontraceptiva (tj. ethinylestradi­ol/levonorges­trel), glibenklamid a nifedipin. V těchto studiích nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce.

Lze předpokládat, že depleční účinek hydrochlorothiazidu na draslík bude jinými léčivými přípravky spojovanými se ztrátami draslíku a hypokalémií (např. další kaliuretická diuretika, laxativa, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, deriváty kyseliny salicylové, steroidy, ACTH) potencován.

Současné užívání přípravku Xaleec Combi a kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku nebo náhražek kuchyňské soli nebo jiných léčivých přípravků, které mohou zvyšovat hladiny draslíku (např. sodná sůl heparinu, kotrimoxazol také známý jako trimetoprim/sul­fametoxazol), mohou vést ke zvýšení draslíku v séru. Podle potřeby je nutno draslík sledovat (viz bod 4.4).

Diuretiky navozená hypokalémie a hypomagnesémie predisponují k možným kardiotoxickým účinkům digitalisových glykosidů a antiarytmik. Pokud se přípravek Xaleec Combi podává s takovými léčivými přípravky a s následujícími léčivými přípravky, které mohou navodit torsade de pointes, doporučuje se pravidelné sledování draslíku v séru:

• antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)
• antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
• jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erythromycin i.v., halofantrin, ketanserin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.)

Při současném podávání lithia a inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitorů) nebo hydrochlorothiazidu byla hlášena reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru. Podobný účinek byl rovněž hlášen u AIIRA. Užívání kandesartanu a hydrochlorothiazidu s lithiem se nedoporučuje. Pokud se tato kombinace prokáže jako nezbytná, doporučuje se pečlivé sledování hladin lithia v séru.

Pokud se AIIRA podávají současně s nesteroidními antirevmatiky (tj. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/den) a neselektivními nesteroidními antirevmatiky), může dojít k oslabení antihypertenzního účinku.

Stejně jako u ACE inhibitorů může současné užívání AIIRA a nesteroidních antirevmatik vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení sérového draslíku, zejména u pacientů se špatnou stávající funkcí ledvin. Tuto kombinaci je nutno podávat opatrně, zvláště u starších pacientů. Pacienty je nutno odpovídajícím způsobem hydratovat a po zahájení souběžné léčby a pravidelně poté je nutno zvážit sledování renálních funkcí.

Diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek hydrochlorothiazidu je nesteroidními antirevmatiky oslaben.

Absorpce hydrochlorothiazidu je oslabena kolestipolem nebo cholestyraminem.

Účinky nedepolarizujících periferních myorelaxancií (např. tubokurarinu) mohou být hydrochlorothi­azidem potencovány.

Thiazidová diuretika mohou v důsledku snížené sekrece zvyšovat hladiny vápníku v séru. Pokud se musí předepisovat doplňky vápníku nebo vitamin D, musí se sledovat hladiny vápníku v séru a odpovídajícím způsobem upravit dávkování.

Hyperglykemické účinky betablokátorů a diazoxidu mohou být thiazidy zesíleny.

Anticholinergika (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost thiazidových diuretik snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

Thiazid může zesilovat riziko nežádoucích reakcí amantadinu.

Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických léčivých přípravků (např. cyklofosfamidu, methotrexátu) a potencovat jejich myelosupresivní účinky.

Posturální hypotenze se může zhoršit v důsledku současného užití alkoholu, barbiturátů nebo anestetik.

Léčba thiazidovým diuretikem může zhoršit glukózovou toleranci. Může být potřebná úprava dávky antidiabetických léčivých přípravků, včetně inzulinu. Metformin se musí používat opatrně kvůli riziku laktátové acidózy indukované možným selháním ledvin souvisejícím s hydrochlorot­hiazidem.

Hydrochlorothiazid může vyvolat arteriální odpověď na presorické aminy (např. adrenalin), kdy sníží, nikoli však vyloučí presorický účinek.

Hydrochlorothiazid může zvýšit riziko akutní nedostatečnosti ledvin, zvláště při vysokých dávkách jodovaných kontrastních látek.

Současná léčba cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikémie a dnavých komplikací.

Současná léčba baklofenem, amifostinem, tricyklickými antidepresivy či neuroleptiky může vést k zesílení antihypertenzního účinku a může vyvolat hypotenzi.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Antagonisté receptoru angiotenzinu II (AIIRA):

Používání AIIRA se během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Používání AIIRA je během 2. a 3. trimestru těhotenství kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy ohledně rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyly jednoznačné; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Ačkoli neexistují kontrolované epidemiologické údaje o riziku u inhibitorů receptoru angiotenzinu II (AIIRA), mohou u této skupiny léčivých látek existovat podobná rizika. Pokud není pokračování léčby AIIRA považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu se zavedeným profilem bezpečnosti pro použití v těhotenství. Je-li těhotenství diagnostikováno, léčba AIIRA musí být ihned ukončena, a je-li to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že expozice léčbě AIIRA ve druhém a třetím trimestru těhotenství vyvolává humánní fetotoxicitu (renální dysfunkce, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalémie) (viz také bod 5.3.).

Pokud dojde k expozici AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti matek, které AIIRA užívaly, musí být pečlivě sledovány z hlediska hypotenze (viz také body 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothi­azid:

S hydrochlorot­hiazidem v těhotenství, zvláště v prvním trimestru, jsou omezené zkušenosti. Studie na zvířatech nejsou dostačující.

Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může jeho užívání v druhém a třetím trimestru těhotenství oslabit feto-placentální perfuzi a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, poruchy elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.

Hydrochlorothiazid se nesmí užívat při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi ani preeklampsii, a to kvůli riziku snížení objemu plasmy a hypoperfuze placenty, bez přínosných účinků na průběh choroby.

Hydrochlorothiazid se nesmí užívat na esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nelze použít jiný způsob léčby.

Kojení

Antagonisté receptoru angiotenzinu II (AIIRA):

Protože o používání přípravku Xaleec Combi během kojení nejsou k dispozici žádné informace, přípravek Xaleec Combi se nedoporučuje a přednost se dává alternativním způsobům léčby se zavedenějším profilem bezpečnosti pro použití během kojení, zvláště při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Hydrochlorothi­azid:

Hydrochlorothiazid se v malém množství vylučuje do mateřského mléka. Thiazidy ve vyšších dávkách způsobující intenzivní diurézu mohou zastavit tvorbu mléka. Užívání Xaleec Combi během kojení není doporučováno.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení nebo obsluze strojů je nutno vzít v potaz, že se během léčby přípravkem Xaleec Combi mohou vyskytnout závratě nebo únava.

4.8 Nežádoucí účinky

V kontrolovaných klinických studiích s kandesartan-cilexetilem/hy­drochlorothia­zidem byly nežádoucí účinky mírné a přechodné. Míra ukončení léčby kvůli nežádoucím příhodám byla u skupiny léčené kandesartan-cilexetilem/hy­drochlorothia­zidem (2,3 až 3,3 %) a placebem (2,7 až 4,3 %) podobná.

V klinických studiích s kandesartan-cilexetilem/hy­drochlorothia­zidem byly nežádoucí účinky omezeny na nežádoucí účinky hlášené dříve u kandesartan-cilexetilu a/nebo hydrochlorothi­azidu.

Níže uvedená tabulka uvádí nežádoucí účinky kandesartan-cilexetilu z klinických hodnocení a po uvedení na trh. V souhrnné analýze údajů z klinických hodnocení na hypertenzních pacientech byly nežádoucí účinky kandesartan-cilexetilu definovány na základě incidence nežádoucích příhod u kandesartan-cilexetilu, jež byla o alespoň 1 % vyšší, než incidence pozorovaná u placeba.

Četnosti používané v tabulkách části 4.8 jsou: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit).

Dále uvedená tabulka uvádí nežádoucí účinky při monoterapii hydrochlorothi­azidem, obvykle v dávkách 25 mg nebo vyšších.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:

4.9 Předávkování

Symptomy

Na základě farmakologických účinků se lze domnívat, že hlavním projevem předávkování kandesartan-cilexetilu bude symptomatická hypotenze a závratě. V jednotlivých hlášených případech předávkování (až 672 mg kandesartan-cilexetilu) došlo k plnému uzdravení pacienta.

Hlavními projevy předávkování hydrochlorothiazidu jsou ztráty tekutin a elektrolytů. Lze též pozorovat závratě, hypotenzi, žízeň, tachykardii, ventrikulární arytmie, sedaci či ztrátu vědomí a svalové křeče.

Léčba předávkování

Specifické informace o léčbě předávkování přípravkem Xaleec Combi nejsou k dispozici. V případě předávkování se však navrhují následující opatření.

Pokud je to indikováno, lze zvážit vyvolání zvracení nebo výplach žaludku. V případě symptomatické hypotenze je třeba zahájit symptomatickou léčbu a monitorovat vitální funkce. Pacient musí být uložen do polohy vleže s nohama výše než trup. Pokud toto opatření není dostatečné, podat infúzi fyziologického roztoku pro zvětšení intravaskulárního objemu. Je nutno monitorovat sérové elektrolyty a acidobazickou rovnováhu a v případě potřeby je napravit. Pokud výše uvedená opatření nejsou dostačující, lze podat sympatomimetika.

Kandesartan nelze odstranit hemodialýzou. Není známo, do jaké míry lze touto metodou odstranit hydrochlorothiazid.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakody­namické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: antagonisté angiotenzinu II + diuretika

ATC kód:

Mechanismus účinku:

Angiotenzin II je hlavním vazoaktivním hormonem systému renin-angiotenzin-aldosteron a hraje významnou úlohu v patofyziologii hypertenze a jiných kardiovaskulárních onemocnění. Má také významnou úlohu v patogeneze orgánové hypertrofie a jiných orgánových poškození. Hlavní fyziologické účinky angiotenzinu II (vazokonstrikce, stimulace sekrece aldosteronu, regulace vodní a minerálové homeostázy a stimulace buněčného růstu) jsou zprostředkovány stimulací receptoru typu 1 (AT1).

Farmakodynamické účinky

Kandesartan-cilexetil je proléčivem vhodným pro perorální podání. Po podání se v průběhu absorpce z gastrointes­tinálního traktu hydrolýzou esterové vazby rychle přeměňuje na farmakologicky aktivní metabolit, kandesartan. Kandesartan je AIIRA, selektivní vůči receptorům AT1, s pevnou vazbou na receptor a s pomalou disociací. Nemá žádnou agonistickou aktivitu.

Kandesartan neovlivňuje angiotenzin konvertující enzym (ACE) ani jiné enzymy, tak jako inhibitory ACE. Protože neovlivňuje degradaci kininů, ani metabolismus dalších látek (např. substance P), je nepravděpodobné, že by AIIRA vyvolávaly kašel. V kontrolovaných klinických studiích srovnávajících kandesartan-cilexetil s ACE inhibitory byl výskyt kašle nižší ve skupině léčené kandesartan-cilexetilem. Kandesartan se neváže na ani neblokuje další hormonální receptory nebo iontové kanály, o nichž je známo, že jsou důležité v systému kardiovaskulární regulace. Blokáda receptorů AT1 vyvolává na dávce závislý vzestup plasmatických koncentrací reninu, angiotenzinu I a

• 11 a pokles plasmatických koncentrací aldosteronu.

• 12 mg) na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (SCOPE – Study on Cognition and Prognosis in the Erderly). Pacienti užívali kandesartan-cilexetil nebo placebo spolu s další antihypertenzní léčbou, přidanou podle potřeby. Ve skupině pacientů, kteří užívali kandesartan, krevní tlak klesl z 166/90 na 145/80 mmHg, v kontrolní skupině ze 167/90 na 149/82 mmHg. V primárním kritériu hodnocení, závažné kardiovaskulární příhody (kardiovaskulární mortalita, ischemická mozková příhoda a infarkt myokardu bez smrtelných následků), nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly. Ve skupině pacientů léčených kandesartanem se vyskytlo 26,7 příhod na 1000 pacientoroků, v porovnání se 30 případy na 1000 pacientoroků v kontrolní skupině (relativní riziko 0,89, 95 % konfidenční interval 0,75 až 1,06, p = 0,19).

• V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii s paralelní skupinou zahrnující 1975 randomizo­vaných pacientů, kteří nebyli optimálně kontrolováni dávkou 32 mg kandesartan-cilexetilu jednou denně, vedlo přidání 12,5 mg nebo 25 mg hydrochlorothiazidu k dalšímu snížení krevního tlaku. Kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlo­rothiazid 32 mg/25 mg byly významně účinnější než kombinace 32 mg/12,5 mg, přičemž celkové střední hodnoty snížení krevního tlaku byly 16/10 mmHg, respektive 13/9 mmHg.

• V současné době nejsou k dispozici údaje o použití kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlo­rothiazidu u pacientů s renálním onemocněním/ne­fropatií, sníženou funkcí levé komory/městnavým srdečním selháním a u pacientů po infarktu myokardu.

• V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností, jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Současné podávání kandesartan-cilexetilu a hydrochlorothiazidu nemá žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku druhého léčiva.

Absorpce a distribuce

Kandesartan- cilexetil

Po perorálním podání je kandesartan-cilexetil přeměnován na aktivní látku kandesartan. Po perorálním podání roztoku kandesartan-cilexetilu je absolutní biologická dostupnost asi 40 %. Relativní biologická dostupnost po orálním podání tablet ve srovnání s perorálním roztokem je asi 34 % s velmi malou variabilitou. Střední hodnota maximální plazmatické koncentrace (Cmax) se dosahuje za 3 až 4 hodiny po užití tablety. V terapeutickém rozmezí se plasmatické koncentrace kandesartanu zvyšují lineárně s dávkou. Nebylo pozorováno ovlivnění farmakokinetiky kandesartanu v závislosti na pohlaví. Plocha pod křivkou plasmatických koncentrací kandesartanu v závislosti na čase (AUC) není příjmem potravy významně ovlivněna.

Kandesartan je z více než 99 % vázán na plasmatické bílkoviny. Zdánlivý distribuční objem kandesartanu (Vd) je 0,1 l/kg.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid se po orálním podání rychle absorbuje z gastrointes­tinálního traktu s absolutní biologickou dostupností přibližně 70 %. Současný příjem potravy zvyšuje absorpci o asi 15 %. Biologická dostupnost se může snižovat u pacientů se srdečním selháním a výraznými edémy. Hydrochlorothiazid se asi ze 60 % váže na plazmatické bílkoviny. Zdánlivý distribuční objem (Vd) je přibližně 0,8 l/kg.

Biotransformace a eliminace

Kandesartan-cilexetil

Kandesartan se eliminuje především v nezměněné formě močí a žlučí a pouze malou měrou se eliminuje metabolizací v játrech (CYP2C9). Dostupné interakční studie neukazují žádný vliv na CYP2C9 a CYP3A4. Na základě údajů in vitro se nedá očekávat žádná interakce in vivo u léčiv, jejich metabolismus závisí na izoenzymech cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 či CYP3A4. Terminální biologický poločas (t/) kandesartanu je přibližně 9 hodin. Po opakovaných dávkách nedochází k akumulaci. Biologický poločas kandesartanu zůstává po podání kandesartan-cilexetilu v kombinaci s hydrochlorot­hiazidem nezměněn (přibližně 9 hodin). Po opakovaných dávkách kombinace v porovnání s monoterapií nedochází k žádné další akumulaci kandesartanu.

Celková plasmatická clearance kandesartanu (clp) je asi 0,37 ml/min/kg, přičemž renální clearance (clr) je asi 0,19 ml/min/kg. Na renální eliminaci kandesartanu se podílí jak glomerulární filtrace, tak aktivní tubulární sekrece. Po orálním podání značeného kandesartan-cilexetilu je asi 26 % radioaktivity vyloučeno močí jako kandesartan a 7 % jako neaktivní metabolit, zatímco 56 % dávky se zjistí ve stolici jako kandesartan a 10 % jako neaktivní metabolit.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid se nemetabolizuje a je téměř úplně vyloučen v nezměněné formě glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. Eliminační biologický poločas hydrochlorothiazidu (t1/2) je asi 8 hodin. V průběhu 48 hodin se eliminuje močí asi 70 % podané dávky. Po podání hydrochlorothiazidu v kombinaci s kandesartan cilexetilem se poločas hydrochlorothiazidu nemění (asi 8 hodin). Po opakovaných dávkách kombinace nedochází ve srovnání s monoterapií k dodatečné akumulaci hydrochlorothi­azidu.

Speciální populace

Kandesartan-cilexetil

U starších osob (nad 65 let věku) se ve srovnání s mladými lidmi zvyšuje hodnota Cmax, resp. AUC o 50 %, resp. 80 %. Nicméně vliv podané dávky kandesartan-cilexetil/hydrochlo­rothiazidu na krevní tlak i incidenci výskytu nežádoucích účinků je u starších a mladších pacientů podobný (viz bod 4.2).

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin se při opakovaném podání zvyšují hodnoty Cmax a AUC asi o 50 %, resp. 70 %, nicméně terminální t1/2 v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin změněn nebyl. Odpovídající změny u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byly přibližně 50 %, resp. 110 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je terminální t1/2 dvakrát delší. Farmakokinetika kandesartanu u hemodialyzovaných pacientů je podobná jako u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Ve dvou studiích, které obě zahrnovaly pacienty s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater došlo ke zvýšení střední hodnoty AUC kandesartanu o přibližně 20 % v jedné studii a o 80 % ve druhé studii (viz bod 4.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou žádné zkušenosti.

Hydrochlorothi­azid

U pacientů s poruchou funkce ledvin je terminální t1/2 hydrochlorothiazidu prodloužen.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U kombinace nebyly v porovnání s každou ze složek zjištěny žádné kvalitativně nové skutečnosti ohledně toxicity. V předklinických bezpečnostních studiích vykazoval kandesartan ve vysokých dávkách účinek na ledviny a na parametry červeného krevního obrazu u myší, potkanů, psů a opic. Kandesartan působil redukci parametrů červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit). Kandesartan vyvolal účinky na ledviny (jako např. intersticiální nefritida, dilatace tubulů, basofilní tubuly, zvýšení plasmatických koncentrací močoviny a kreatininu), které mohou být sekundární v důsledku hypotenze, vedoucí k narušení renální perfuze. Přidání hydrochlorthiazidu zvyšuje nefrotoxicitu kandesartanu. Kandesartan může též vyvolat hyperplazii/hy­pertrofii juxtaglomerulárních buněk. Tyto změny jsou důsledkem farmakologického účinku kandesartanu a mají jen malý klinický význam.

V pozdní březosti byla u kandesartanu pozorována fetotoxicita. Přidání hydrochlorothiazidu signifikantně neovlivnilo výsledky fetálních vývojových studií na potkanech, myších nebo králících (viz bod 4.6).

Kandesartan i hydrochlorot­hiazid vykazují při podání velmi vysokých dávek genotoxickou aktivitu. Údaje z in vitro a in vivo genotoxických testů naznačují, že je nepravděpodobné, aby kandesartan a hydrochlorothiazid za klinických podmínek vykazovaly mutagenní nebo klastogenní aktivitu.

U žádné ze sloučenin nebyla prokázána karcinogenita.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

monohydrát laktosy, kukuřičný škrob,

povidon K-30,

karagenan (E 407),

sodná sůl kroskarmelosy,

magnesium-stearát

červený oxid železitý (E 172) (pouze pro 16 mg/12,5 mg)

žlutý oxid železitý (E 172) (pouze pro 16 mg/12,5 mg)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

• 2 roky

Doba použitelnosti po prvním otevření lahvičky:

• 3 měsíce

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Podmínky uchovávání po prvním otevření léčivého přípravku: viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Blistr Al/Al s vysoušedlem: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 nebo 100 tablet.

Al/Al perforovaný jednodávkový blistr s vysoušedlem: 50×1 tableta.

HDPE lahvička s PP uzávěrem a vysoušedlem: 7, 14, 21, 28, 56, 84, 98, 100 nebo 250 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

58/346/10 – C

58/347/10 – C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. 5. 2010

Datum posledního prodloužení registrace: 22. 6. 2016

Další informace o léčivu XALEEC COMBI

Jak se XALEEC COMBI podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 7

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Sandoz s.r.o., Praha
E-mail: office.cz@sandoz.com
Telefon: 221 421 611