Trepulmix – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

k

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Trepulmix 1 mg/ml infuzní roztok

Trepulmix 2,5 mg/ml infuzní roztok

.

Trepulmix 5 mg/ml infuzní roztok

Trepulmix 10 mg/ml infuzní roztok

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok

Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok bez viditelných částic s hodnotou pH 6,0–7,2 a osmolalitou mezi 253 a 284 mosm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Trepulmix je indikován k léčbě dospělých pacientů s funkční třídou III nebo IV dle klasifikace WHO a:

• inoperabilní chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí (CTEPH) nebo
• perzistentní či rekurentní CTEPH po chirurgické léčbě

ke zlepšení zátěžové kapacity.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Trepulmix mohou zahájit a kontrolovat pouze lékaři se zkušenostmi s léčbou plicní hypertenze. Léčbu je třeba zahájit pod přísným lékařským dohledem v lékařském zařízení schopném poskytovat intenzivní péči.

Dávkování

Doporučená počáteční rychlost infuze je 1,25 ng/kg/min. Pokud je tato počáteční dávka špatně tolerována, rychlost infuze se sníží na 0,625 ng/kg/min.

Úpravy dávkování

Rychlost infuze se zvyšuje pod lékařským dohledem o nejvýše 1,25 ng/kg/min týdně po dobu prvních čtyř týdnů léčby a poté o nejvýše 2,5 ng/kg/min týdně.

Dávka se upravuje individuálně a pod lékařským dohledem, aby se dosáhlo udržovací dávky, při které se symptomy zlepšují a kterou pacient toleruje.

Ve fázi sledování v klinické studii u pacientů s CTEPH činily průměrné dávky dosažené po 12 měsících 31 ng/kg/min, po 24 měsících 33 ng/kg/min a po 48 měsících 39 ng/kg/min. Příslušné jednotlivé maximální dávky pozorované v klinické studii byly 52 ng/kg/min, 54 ng/kg/min a 50 ng/kg/min.

Náhlé vysazení či náhlé výrazné snížení dávky treprostinilu může způsobit obnovení symptomů chronické tromboembolické plicní hypertenze. Proto se doporučuje léčbu treprostinilem nepřerušovat a infuzi znovu zahájit co nejdříve po náhlém neúmyslném snížení dávky či přerušení podávání. Optimální strategii opakovaného zahájení infuze treprostinilu musí stanovit kvalifikovaný zdravotnický personál pro každý jednotlivý případ. Ve většině případů lze opakované zahájení infuze treprostinilu po přerušení na maximálně 4 hodiny provést při stejné rychlosti dávkování; při přerušení na maximálně 24 hodin však může být nutné dávkování snížit až na 50 % poslední dávky a následně ji postupně zvyšovat na klinicky účinnou dávku. Při přerušení na delší období může být nutné dávkování treprostinilu znovu titrovat z ještě nižších průtoků. V každém případě musí opětovné nasazení treprostinilu probíhat pod lékařským dohledem.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater

Počáteční dávka přípravku Trepulmix se má snížit na 0,625 ng/kg/min a postupné zvyšování dávky je třeba provádět opatrně (viz bod 5.2). Každé jednotlivé zvýšení dávky může být sníženo na 0,625 ng/kg/min, přičemž konečné rozhodnutí o zvýšení dávky závisí na rozhodnutí ošetřujícího lékaře.

Nezapomeňte, že těžká porucha funkce jater (třídy C podle Child Pughovy klasifikace) je uvedena jako kontraindikace použití treprostinilu, viz bod 4.3.

Porucha funkce ledvin

Jelikož u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné klinické studie, nejsou pro pacienty s poruchou funkce ledvin stanovena žádná léčebná doporučení. Protože se treprostinil a jeho metabolity vylučují převážně močí, doporučuje se postupovat při léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin opatrně, aby nedošlo ke škodlivým následkům případné vyšší systémové expozice.

Starší pacienti

U starších osob nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o treprostinilu. Při léčbě starších pacientů se z důvodu vyšší incidence poruch funkce jater a/nebo ledvin doporučuje postupovat opatrně.

Obézní pacienti

U pacientů s obezitou (s tělesnou hmotností o ≥ 30 % více, než je ideální tělesná hmotnost) mají být počáteční dávka a její následné zvyšování vypočítány z ideální tělesné hmotnosti. Další informace viz bod 5.2.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících neexistuje pro indikaci CTEPH žádné relevantní použití treprostinilu.

Způsob podání

Přípravek Trepulmix je určen pro subkutánní podání. Podává se neředěný, a to kontinuální subkutánní infuzí pomocí subkutánního katétru s použitím ambulantní infuzní pumpy.

Zdravotnický pracovník zodpovědný za léčbu musí zajistit, aby byl pacient plně proškolen a schopen používat vybrané infuzní zařízení. Všichni pacienti musí být proškoleni, aby si uměli připravit zásobník s infuzí treprostinilu a naplnit a připojit infuzní hadičku. Pacientovi musí být předány písemné pokyny od výrobce pumpy nebo individuální doporučení předepisujícího lékaře. Zahrnuje to potřebné úkony při normálním podávání léku, doporučení, co dělat při ucpání a dalších závadách pumpy, a údaje, koho kontaktovat v případě naléhavé situace.

Aby nedošlo k přerušení podávání léku, musí mít pacient přístup k náhradní infuzní pumpě a subkutánním infuzním setům pro případ, že by u používaného zařízení došlo k závadě.

Ambulantní infuzní pumpa použitá pro podávání neředěného přípravku Trepulmix subkutánně musí být:

• malá a lehká,
• schopna upravovat rychlost infuze po 0,002 ml/h nebo méně,
• vybavena výstražnou signalizací ucpání, nedostatečně nabité baterie, chyby v naprogramování a chybné funkce motoru,
• přesná v rozmezí +/–6 % naprogramované rychlosti podávání,
• poháněna přetlakem (nepřetržitým nebo pulzačním).

Zásobník musí být vyroben z polypropylenu nebo skla.

Pacienti musí být řádně proškoleni v používání a programování pumpy a v připojení a údržbě infuzní soupravy.

Proplachování infuzní hadičky, která je připojena k pacientovi, může vést k náhodnému předávkování. Podrobnější informace o symptomech a léčbě předávkování viz bod 4.9 tohoto dokumentu.

Přípravek Trepulmix se dodává v koncentracích 1; 2,5; 5 a 10 mg/ml.

Pro subkutánní infuzi se Trepulmix podává bez dalšího naředění vypočtenou rychlostí subkutánní infuze (ml/h) založené na dávce (ng/kg/min), tělesné hmotnosti pacienta (kg) a síle použitého přípravku Trepulmix v injekční lahvičce (mg/ml). Při použití může být jeden zásobník (injekční stříkačka) neředěného přípravku Trepulmix podáván až po dobu 14 dnů při teplotě 37 °C. Rychlost subkutánní infuze se vypočítá pomocí následujícího vzorce:

*Konverzní faktor 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng

Aby nedošlo k chybám při výpočtu vzhledem ke složitému vzorci, je třeba zkontrolovat vypočtenou dávku s níže uvedenými tabulkami. Pro každou sílu léčivého přípravku je uvedena jedna tabulka s výpočtem dávky.

Příklady výpočtů pro subkutánní infuze jsou následující:

Příklad 1:

U osoby o tělesné hmotnosti 60 kg při doporučené počáteční dávce 1,25 ng/kg/min při použití síly přípravku Trepulmix 1 mg/ml se infuzní rychlost vypočítá následovně:

Rychlost subkutánní infuze (ml/h)

= 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h

1 mg/ml

Příklad 2:

U osoby o tělesné hmotnosti 65 kg při dávce 40 ng/kg/min při použití síly přípravku Trepulmix 5 mg/ml se infuzní rychlost vypočítá následovně:

Rychlost subkutánní infuze (ml/h)

=

40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006

= 0,031 ml/h 5 mg/ml

Tabulka 1-1:

Nastavení rychlosti infuze u subkutánní pumpy (v ml/h) pro přípravek Trepulmix 1 mg/ml

Tělesná hmotnost pacienta (v kg)

Dávka

(ng/kg/min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 1,25 0,002 0,002 0,003 0,003 0,003 0,004 0,004 0,005 0,005 0,005 0,006 0,006 0,006 0,007 0,007 0,008 2,5 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 3,75 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 0,023 5 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 6,25 0,009 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,024 0,026 0,028 0,030 0,032 0,034 0,036 0,038 7,5 0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 8,75 0,013 0,016 0,018 0,021 0,024 0,026 0,029 0,032 0,034 0,037 0,039 0,042 0,045 0,047 0,050 0,053 10 0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 11,25 0,017 0,020 0,024 0,027 0,030 0,034 0,037 0,041 0,044 0,047 0,051 0,054 0,057 0,061 0,064 0,068 12,5 0,019 0,023 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,075 13,75 0,021 0,025 0,029 0,033 0,037 0,041 0,045 0,050 0,054 0,058 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,083 15 0,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 16,25 0,024 0,029 0,034 0,039 0,044 0,049 0,054 0,059 0,063 0,068 0,073 0,078 0,083 0,088 0,093 0,098 17,5 0,026 0,032 0,037 0,042 0,047 0,053 0,058 0,063 0,068 0,074 0,079 0,084 0,089 0,095 0,100 0,105 18,75 0,028 0,034 0,039 0,045 0,051 0,056 0,062 0,068 0,073 0,079 0,084 0,090 0,096 0,101 0,107 0,113 20 0,030 0,036 0,042 0,048 0,054 0,060 0,066 0,072 0,078 0,084 0,090 0,096 0,102 0,108 0,114 0,120 21,25 0,032 0,038 0,045 0,051 0,057 0,064 0,070 0,077 0,083 0,089 0,096 0,102 0,108 0,115 0,121 0,128

Rychlost subkutánní infuze (ml/h)

=

Dávka (ng/kg/min) x Hmotnost

(kg) x 0,00006*

Síla přípravku Trepulmix v injekční lahvičce (mg/ml) 22,5 0,034 0,041 0,047 0,054 0,061 0,068 0,074 0,081 0,088 0,095 0,101 0,108 0,115 0,122 0,128 0,135 23,75 0,036 0,043 0,050 0,057 0,064 0,071 0,078 0,086 0,093 0,100 0,107 0,114 0,121 0,128 0,135 0,143 25 0,038 0,045 0,053 0,060 0,068 0,075 0,083 0,090 0,098 0,105 0,113 0,120 0,128 0,135 0,143 0,150 27,5 0,041 0,050 0,058 0,066 0,074 0,083 0,091 0,099 0,107 0,116 0,124 0,132 0,140 0,149 0,157 0,165 30 0,045 0,054 0,063 0,072 0,081 0,090 0,099 0,108 0,117 0,126 0,135 0,144 0,153 0,162 0,171 0,180 32,5 0,049 0,059 0,068 0,078 0,088 0,098 0,107 0,117 0,127 0,137 0,146 0,156 0,166 0,176 0,185 0,195 35 0,053 0,063 0,074 0,084 0,095 0,105 0,116 0,126 0,137 0,147 0,158 0,168 0,179 0,189 0,200 0,210 37,5 0,056 0,068 0,079 0,090 0,101 0,113 0,124 0,135 0,147 0,158 0,169 0,180 0,191 0,203 0,214 0,225 40 0,060 0,072 0,084 0,096 0,108 0,120 0,132 0,144 0,156 0,168 0,180 0,192 0,204 0,216 0,228 0,240 42,5 0,064 0,077 0,089 0,102 0,115 0,128 0,140 0,153 0,166 0,179 0,191 0,204 0,217 0,230 0,242 0,255

Tabulka 1-2:

Nastavení rychlosti infuze u subkutánní pumpy (v ml/h) pro přípravek Trepulmix 2,5 mg/ml

Tělesná hmotnost pacienta (v kg)

Tabulka 1-3:

Nastavení rychlosti infuze u subkutánní pumpy (v ml/h) pro přípravek Trepulmix 5 mg/ml

Tělesná hmotnost pacienta (v kg)

Dávka

(ng/kg/min) 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

10 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,010 0,011 0,011 0,012 12,5 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 15 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 17,5 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,013 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 20 0,008 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 22,5 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,026 0,027 25 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 27,5 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033 30 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 32,5 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 35 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 37,5 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 40 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 42,5 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 45 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054 47,5 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 50 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 55 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066 60 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072 65 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 70 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084 75 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 80 0,034 0,038 0,043 0,048 0,053 0,058 0,062 0,067 0,072 0,077 0,082 0,086 0,091 0,096

Tabulka 1-4:

Nastavení rychlosti infuze u subkutánní pumpy (v ml/h) pro přípravek Trepulmix 10 mg/ml

Tělesná hmotnost pacienta (v kg)

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Plicní venookluzivní choroba.
• Těžké nekompenzované selhání levé srdeční komory.
• Těžká porucha funkce jater (třídy C podle Child Pughovy klasifikace).
• Aktivní gastrointestinální vředová choroba, nitrolební krvácení, gastrointestinální poranění či jiné gastrointestinální krvácení.
• Vrozené nebo získané chlopenní vady s klinicky relevantní dysfunkcí myokardu, která nesouvisí s plicní hypertenzí.
• Těžká ischemická choroba srdeční nebo nestabilní angina pectoris.
• Infarkt myokardu v uplynulých šesti měsících.
• Těžké arytmie.

• Cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda)

  v uplynulých třech měsících.

• Současné podávání s jinými prostanoidy.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba obecně

Při rozhodování o zahájení léčby treprostinilem je třeba vzít v úvahu vysokou pravděpodobnost, že kontinuální infuze bude nutné podávat dlouhodobě. Proto je nutné pečlivě posoudit pacientovu schopnost tolerovat dlouhodobě zavedený katétr a starat se o něj a o infuzní soupravu. Klinický tým zodpovědný za léčbu musí zajistit, aby byl pacient plně proškolen a schopen používat vybrané infuzní zařízení (viz bod 4.2).

Treprostinil je silný plicní a systémový vazodilatátor. U subjektů s nízkým systémovým arteriálním tlakem může léčba treprostinilem zvýšit nebezpečí systémové hypotenze. Léčba se nedoporučuje u pacientů se systolickým arteriálním tlakem nižším než 85 mmHg.

Při všech změnách dávkování se doporučuje monitorovat systémový krevní tlak a srdeční frekvenci a pacienta je třeba instruovat, aby ukončil podávání infuze, pokud u něj dojde k symptomům hypotenze nebo pokud zjistí krevní tlak 85 mmHg nebo nižší.

Pokud vznikne u pacienta v průběhu léčby treprostinilem plicní edém, je třeba zvážit možnost současné plicní venookluzivní nemoci. Léčbu je třeba ukončit, neboť plicní venookluzivní nemoc je kontraindikací pro léčbu treprostinilem (viz bod 4.3).

Opatrnost se doporučuje v situacích, kdy může treprostinil zvýšit riziko krvácení inhibicí agregace trombocytů (viz body 4.5 a 4.8).

Vysazení

Náhlé vysazení či náhlé výrazné snížení dávky treprostinilu může způsobit obnovení plicní hypertenze (viz bod 4.2).

Zvláštní skupiny pacientů

Pacientům s poruchou funkce jater a ledvin musí být dávka stanovena opatrně (viz bod 4.2). Protože se treprostinil a jeho metabolity vylučují převážně močí, doporučuje se postupovat při léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin opatrně, aby nedošlo ke škodlivým následkům souvisejícím s možnou vyšší systémovou expozicí (viz bod 4.2).

Souběžně podávané léčivé přípravky

Souběžné podávání inhibitorů enzymu cytochromu P450 (CYP2C8) (jako je gemfibrozil) může vést k vyšší expozici treprostinilu (jak C_max, tak AUC). S vyšší expozicí je pravděpodobná i vyšší incidence nežádoucích účinků souvisejících s podáváním treprostinilu. Proto má být zváženo snížení dávky (viz bod 4.5).

Souběžné podávání induktorů enzymu CYP2C8 (například rifampicinu) může vést k nižší expozici treprostinilu. Při nižší expozici je pravděpodobné, že se klinická účinnost sníží. Proto je třeba zvážit zvýšení dávky treprostinilu (viz bod 4.5).

Obsah sodíku

Trepulmix 1 mg/ml infuzní roztok

Tento léčivý přípravek obsahuje 36,8 mg sodíku v 10 ml injekční lahvičce o síle 1 mg/ml, což odpovídá 1,8 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Trepulmix 2,5 mg/ml infuzní roztok

Tento léčivý přípravek obsahuje 37,3 mg sodíku v 10 ml injekční lahvičce o síle 2,5 mg/ml, což odpovídá 1,9 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Trepulmix 5 mg/ml infuzní roztok

Tento léčivý přípravek obsahuje 39,1 mg sodíku v 10 ml injekční lahvičce o síle 5 mg/ml, což odpovídá 2 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Trepulmix 10 mg/ml infuzní roztok

Tento léčivý přípravek obsahuje 37,4 mg sodíku v 10 ml injekční lahvičce o síle 10 mg/ml, což odpovídá 1,9 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

To je nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s kontrolovaným obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné podávání s diuretiky, antihypertenzivy nebo jinými vazodilatátory

Souběžné podávání treprostinilu s diuretiky, antihypertenzivy nebo jinými vazodilatátory zvyšuje riziko systémové hypotenze.

Souběžné podávání s inhibitory agregace trombocytů, včetně NSAID a antikoagulancii

Treprostinil může inhibovat funkci trombocytů. Souběžné podávání treprostinilu s inhibitory agregace trombocytů, včetně NSAID, donorů oxidu dusnatého nebo antikoagulancii může zvýšit riziko krvácení. Pacienty užívající antikoagulancia je třeba pečlivě sledovat. Pacienti užívající antikoagulancia nesmí současně užívat jiné inhibitory agregace trombocytů.

Souběžné podávání s induktory/inhibitory enzymu cytochromu P450 (CYP2C8)

Gemfibrozil a jiné inhibitory CYP2C8

Farmakokinetické studie u lidí s perorálně podávaným treprostinilem diolaminem ukázaly, že souběžné podávání inhibitoru enzymu cytochromu P450 (CYP2C8) gemfibrozilu zdvojnásobuje expozici treprostinilu (jak C_max, tak AUC). Je-li po fázi titrace do pacientovy léčby přidán nebo z ní odebrán inhibitor CYP2C8 (např. gemfibrozil, trimethoprim a deferasirox), je třeba zvážit úpravu dávky treprostinilu.

Rifampicin a jiné induktory CYP2C8

Farmakokinetické studie u lidí s perorálně podávaným treprostinilem diolaminem ukázaly, že souběžné podávání induktoru enzymu CYP2C8 rifampicinu snižuje expozici treprostinilu (o přibližně 20 %). Je-li po fázi titrace do pacientovy léčby přidán nebo z ní odebrán rifampicin, je třeba zvážit úpravu dávky treprostinilu.

Expozici treprostinilu mohou snižovat také jiné induktory CYP2C8 (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka). Je-li po fázi titrace do pacientovy léčby přidán nebo z ní odebrán inhibitor CYP2C8, je třeba zvážit úpravu dávky treprostinilu.

Souběžné podávání s bosentanem

Ve farmakokinetické studii u lidí, při níž byl souběžně podáván bosentan (250 mg/den) a treprostinil diolamin (perorální dávka 2 mg/den), nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi treprostinilem a bosentanem.

Souběžné podávání se sildenafilem

Ve farmakokinetické studii u lidí, při níž byl souběžně podáván sildenafil (60 mg/den) a treprostinil diolamin (perorální dávka 2 mg/denně), nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi treprostinilem a sildenafilem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání treprostinilu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Pokud jde

o účinky na graviditu, jsou studie na zvířatech nedostatečné (viz bod 5.3). Treprostinil má být podáván v těhotenství pouze tehdy, jestliže potenciální prospěch pro matku ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Ženy ve fertilním věku

V průběhu léčby treprostinilem se doporučuje používání antikoncepce.

Kojení

Není známo, zda se treprostinil vylučuje do mateřského mléka. Kojícím ženám, kterým je podáván treprostinil, je třeba doporučit, aby přestaly kojit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při zahájení léčby nebo úpravách dávkování má přípravek Trepulmix malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Může to být doprovázeno nežádoucími účinky, jako jsou symptomatická systémová hypotenze nebo závrať, což může zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Kromě lokálních účinků vyplývajících z podávání treprostinilu subkutánní infuzí, jako jsou bolest a reakce v místě infuze, souvisí nežádoucí účinky treprostinilu s farmakologickými vlastnostmi prostacyklinů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny s použitím termínů MedDRA podle tříd orgánových systémů MedDRA. Incidence níže uvedených nežádoucích účinků je vyjádřena podle těchto kategorií: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Případy krvácení

Vzhledem k ovlivnění agregace trombocytů může treprostinil zvyšovat riziko krvácení, jak bylo pozorováno podle zvýšené incidence epistaxe a gastrointestinálního krvácení (včetně gastrointestinálního krvácení, krvácení z konečníku, z dásní a melény) v kontrolovaných klinických studiích plicní arteriální hypertenze (PAH).

Příhody pozorované v klinické praxi:

Vedle nežádoucích účinků hlášených z klinických studií u pacientů s PAH byly při používání treprostinilu po registraci v jiných indikacích zjištěny následující příhody. Protože jsou hlášeny dobrovolně z populace o neznámé velikosti, nelze odhadnout frekvenci jejich výskytu. Hlášeny byly tyto příhody: trombocytopenie, bolest kostí.

Kromě toho byly s nevelkou frekvencí hlášeny generalizovaná vyrážka, někdy makulární nebo papulární povahy, a celulitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky předávkování treprostinilem zahrnují zarudnutí, bolest hlavy, hypotenzi, nauzeu, zvracení a průjem. Pacienti, kteří pociťují příznaky předávkování, mají po konzultaci se svým lékařem okamžitě snížit svou dávku treprostinilu podle závažnosti příznaků, dokud příznaky předávkování nevymizí. Podávání se má opatrně znovu zahájit pod lékařskou kontrolou a pacienti mají být pečlivě sledováni, zda se u nich nežádoucí příznaky znovu neprojeví.

Není známo žádné antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antikoagulancia, antitrombotika, antiagregancia kromě heparinu ATC kód: B01AC21

Mechanismus účinku

Treprostinil je analog prostacyklinu.

Má přímý vazodilatační účinek na plicní a systémový arteriální oběh a potlačuje agregaci trombocytů.

Klinická účinnost a bezpečnost

V randomizované, multicentrické, kontrolované klinické studii bylo léčeno celkem 105 dospělých pacientů (53,3 % mužů a 46,7 % žen) s inoperabilní chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí (CTEPH) nebo perzistentní či rekurentní CTEPH po plicní endarterektomii (ve věku 18–88 let, průměrný věk 64 let). Pacienti museli mít CTEPH klasifikovanou jako těžkou podle šestiminutového testu chůze bez povzbuzování (6 MWT) mezi 150 a 400 metry a funkční třídu III nebo IV podle klasifikace WHO/NYHA. Pacienti byli rozděleni do dvou skupin léčených treprostinilem (53 pacientů léčených vysokou dávkou a 52 pacientů léčených nízkou dávkou podávanou subkutánní infuzí po dobu celkem 24 týdnů) následovně. Ve skupině s vysokou dávkou byla pacientům podávána subkutánní dávka infuzní pumpou. Dávka se zvyšovala ze zhruba 1 ng/kg/min na cílovou dávku přibližně 30 ng/kg/min v prvních 12 týdnech, poté následovalo 12 týdnů stabilní perfuze; ve skupině s nízkou dávkou byla cílová dávka přibližně 3 ng/kg/min podávaná podle stejného režimu.

Primární analýza účinnosti byla založena na individuálním rozdílu mezi údaji šestiminutového testu chůze na začátku a po 24 týdnech. Treprostinil zlepšil vzdálenost po šesti minutách chůze (6 MWT, šestiminutový test chůze: výchozí hodnota v porovnání se stavem po 24 týdnech léčby) o průměrnou hodnotu 45,43 m ve skupině léčené vysokou dávkou oproti 3,83 m ve skupině léčené nízkou dávkou (p < 0,05, ANCOVA). Měření explorační sekundární účinnosti (nízká dávka v porovnání s vysokou dávkou) po 24 týdnech léčby ukázala významné zlepšení funkční třídy dle New York Heart Association (NYHA), hemodynamických parametrů (průměrná plicní vaskulární rezistence, průměrný plicní arteriální tlak, průměrný srdeční výdej a průměrný srdeční index) a medián hodnoty pro-BNP (hodnoty mozkového natriuretického peptidu) ve prospěch skupiny s vysokou dávkou. Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly mezi těmito dvěma testovanými skupinami, pokud jde o počet pacientů vykazujících „klinické zhoršení“, definované jako snížení 6 MWD o 20 % ve srovnání s výchozími hodnotami, zhoršení funkční třídy NYHA a/nebo hospitalizace v důsledku CTEPH s nutností další specifické léčby plicní hypertenze. Vysoké dávky treprostinilu neprokázaly žádné významné změny skóre dušnosti podle Borga (měřeno během 6 MWT) nebo souhrnného skóre kvality života posuzované podle dotazníku Minnesota Living with Heart Failure.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce

U lidí je dosaženo rovnovážné plazmatické koncentrace za 15–18 hodin po zahájení buď subkutánní nebo intravenózní infuze treprostinilu. Rovnovážná plazmatická koncentrace treprostinilu je závislá na dávce při rychlostech infuze od 2,5 až do 125 ng/kg/min.

Průměrný zdánlivý poločas eliminace po subkutánní infuzi v délce trvání nad 6 hodin, činil od 1,32 do 1,42 hodiny, 4,61 hodiny po infuzi delší než 72 hodin a 2,93 hodiny po infuzi trvající alespoň tři týdny. Průměrný distribuční objem u treprostinilu se pohyboval od 1,11 do 1,22 l/kg a plazmatická clearance se pohybovala od 586,2 do 646,9 ml/kg/hod. Clearance je nižší u obézních subjektů (index tělesné hmotnosti (BMI) > 30 kg/m²).

V sedmidenní farmakokinetické studii chronického podávání 14 zdravým dobrovolníkům s dávkami treprostinilu od 2,5 do 15 ng/kg/min podávanými subkutánní infuzí dosáhly rovnovážné koncentrace treprostinilu v plazmě dvakrát maximální úrovně (v 1:00 hod. a v 10:00 hod.) a dvakrát minimální úrovně (v 7:00 hod. a v 16:00 hod.). Maximální koncentrace byly cca o 20–30 % vyšší než minimální koncentrace.

Eliminace

Ve studii provedené se zdravými dobrovolníky s použitím [¹⁴C] radioaktivního treprostinilu bylo v období 224 hodin vyloučeno 78,6 %, resp. 13,4 % subkutánně podané radioaktivní dávky moči a stolicí. Nebyl pozorován žádný jednotlivý významný metabolit. Pět metabolitů bylo zjištěno v moči, v rozmezí od 10,2 % do 15,5 % podané dávky. Těchto pět metabolitů představovalo celkem 64,4 %. Tři jsou produkty oxidace postranního řetězce 3-hydroxyoktylu, jeden je glukurokonjugovaný derivát (glukuronid treprostinilu) a jeden není identifikován. Pouze 3,7 % dávky bylo vyloučeno moči jako nezměněný původní lék.

Studie in vitro neprokázala žádný inhibiční potenciál treprostinilu na izoenzymy mikrozomálního cytochromu lidských jater P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A).

Navíc podání treprostinilu nemělo žádný indukující účinek na jaterní mikrozomální protein, celkový obsah cytochromu (CYP) P450 nebo na aktivitu izoenzymů CYP1A, CYP2B a CYP3A.

Porucha funkce jater

U pacientů s portopulmonální hypertenzí a lehkou (n=4) nebo středně těžkou (n=5) poruchou funkce jater měl treprostinil při subkutánní dávce 10 ng/kg/min po dobu 150 minut AUC_{0-24 h}, která byla zvýšená o 260 %, resp. 510 % ve srovnání se zdravými subjekty. Clearance u pacientů s poruchou funkce jater se snížila až o 80 % ve srovnání se zdravými dospělými (viz bod 4.2).

Starší pacienti

Ve společné analýze studií s více proměnnými bylo u skupiny pacientů ve věku nad 65 let zaznamenáno malé snížení plazmatické clearance treprostinilu. Většina publikací se však týkala buď zdravých dobrovolníků nebo pacientů s PAH. Pacientům s CTEPH se publikace věnovaly jen výjimečně a žádná nezahrnovala stratifikaci podle věku. Jelikož farmakokinetické parametry zkoumalo jen málo studií a žádná se nezabývala jak indikací CTEPH, tak farmakokinetickými údaji, nejsou u starších pacientů k dispozici žádné farmakokinetické údaje o treprostinilu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Při 13týdenních a 26týdenních studiích vyvolaly kontinuální subkutánní infuze sodné soli treprostinilu reakce v místě infuze u potkanů a psů (edém/erytém, zduřeniny/otoky, bolest/citlivost na dotek). Těžké klinické účinky (hypoaktivita, zvracení, řídká stolice a edém v místě infuze) a úhyn (spojený s intestinální intususcepcí a prolapsem konečníku) byly pozorovány u psů, kterým bylo podáno ≥ 300 ng/kg/min. U těchto zvířat byly naměřeny průměrné rovnovážné hladiny treprostinilu v plazmě 7,85 ng/ml. Takových plazmatických hladin lze dosáhnout u lidí léčených infuzemi treprostinilu při dávce > 50 ng/kg/min.

Jelikož nebyla prokázána trvale dostatečná expozice treprostinilu v jakékoli dávce testované při reprodukčních studiích u potkanů, nemusí tyto studie postačovat ke zjištění možného vlivu na fertilitu a na prenatální a postnatální vývoj.

Nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie na zvířatech, které by vyhodnotily kancerogenní potenciál treprostinilu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát natrium-citrátu

Kyselina chlorovodíková

Metakresol

Hydroxid sodný

Chlorid sodný

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky, jelikož studie kompatibility nebyly provedeny.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

3 roky.

Po prvním otevření

30 dnů.

V průběhu použití při kontinuálním subkutánním podání

Chemická, fyzikální a mikrobiální stabilita při použití jednoho zásobníku (injekční stříkačky) neředěného přípravku Trepulmix podávaného subkutánně byla prokázána po dobu 14d nů při 37 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Doba a podmínky uchovávání po prvním otevření přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Trepulmix 1 mg/ml infuzní roztok

Trepulmix 2,5 mg/ml infuzní roztok

Trepulmix 5 mg/ml infuzní roztok

Trepulmix 10 mg/ml infuzní roztok

Jedna krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

SciPharm Sàrl

7, Fausermillen

L-6689 Mertert

Lucembursko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19/1419/001

EU/1/19/1419/002

EU/1/19/1419/003

EU/1/19/1419/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. 4. 2020

Datum posledního prodloužení registrace: 13. 12. 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.