1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TRALGIT OROTAB 50 mg tableta dispergovatelná v ústech

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje tramadoli hydrochloridum 50 mg

Pomocné látky se známým účinkem: aspartam, monohydrát laktosy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta dispergovatelná v ústech

Popis přípravku: růžové, mramorované, kulaté ploché tablety

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba středně silné až silné bolesti.

4.2   Dávkování a způsob podání

Perorální podání.

Dávkování

Dávkování musí být upraveno podle intenzity bolesti a podle individuální citlivosti pacienta. Obecně má být k léčbě bolesti vybrána nejnižší možná účinná dávka.

Akutní bolest

Počáteční dávka je 50–100 mg podle intenzity bolesti. Po ní mohou následovat dávky 50 mg nebo 100 mg podávané v odstupu minimálně 4 hodin. Délka léčby se přizpůsobuje klinickým příznakům. Celková denní dávka nemá překročit 400 mg, s výjimkou zvláštních případů.

Bolest souvise jící s chronickými stavy

Obvyklá počáteční dávka je 50 mg a ta se dále titruje podle intenzity bolesti. Po počáteční dávce následuje v případě nutnosti 50–100 mg vždy po 4 až 6 hodinách. Doporučené dávky jsou jen orientační. Pacienti mají dostávat vždy nejnižší dávku, která zajišťuje účinné potlačení bolesti. Kromě specifických klinických případů se nemá překračovat celková denní dávka 400 mg. Nezbytnost další léčby se posuzuje v pravidelných intervalech, neboť byl zaznamenán výskyt abstinenčních symptomů a rozvoj závislosti (viz bod 4.4).

Úprava dávkování není obvykle nutná u pacientů do 75 let bez klinických projevů renální nebo jaterní insuficience. U pacientů starších 75 let může být eliminace prodloužena. Proto je v nezbytných případech nutné prodloužit dávkovací interval podle potřeby pacienta.

U pacientů s renální a/nebo jaterní insuficiencí je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů je třeba dle jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami.

U pacientů s poruchou funkce ledvin se podává obvyklá počáteční dávka. Při clearance kreatininu v hodnotě < 30 ml/min se dávkovací interval prodlužuje na 12 hodin. Tramadol se nedoporučuje u pacientů se závažným postižením funkce ledvin (clearance kreatininu < 10 ml/min).

Podání po dialýze za účelem udržení analgezie nebývá obvykle nutné vzhledem k tomu, že se tramadol hemodialýzou nebo hemofiltrací eliminuje jen velmi pomalu.

U pacientů s poruchou funkce jater se podává obvyklá zahajovací dávka, avšak při zhoršení jaterních funkcí se musí odstup mezi podáním dávek prodloužit na 12 hodin a v případě nutnosti se dávka snižuje. Tramadol se nedoporučuje u pacientů se závažným zhoršením jaterních funkcí.

Přípravek není určen pro podávání dětem do 12 let.

Způsob podání

Tableta se v ústech rychle disperguje a poté se spolkne, aniž by se musela zapíjet vodou. Případně je možné nechat tabletu rozpustit v menším množství vody (půl sklenky), rozmíchat a potom ihned vypít, nezávisle na jídle.

4.3 Kontraindikace

• hypersenzitivita na tramadol nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na jiná opioidní analgetika;
• akutní intoxikace alkoholem, hypnotiky, centrálně působícími analgetiky, opioidy nebo psychotropními látkami;
• při současném podání s inhibitory MAO a do 14 dní po jejich vysazení;
• u pacientů trpících epilepsií, která není dostatečně kontrolována léčbou;
• při kojení, pokud je nutná dlouhodobá léčba (viz bod 4.6);
• k substituční léčbě drogové závislosti.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TRALGIT OROTAB 50 mg tableta dispergovatelná v ústech

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje tramadoli hydrochloridum 50 mg

Pomocné látky se známým účinkem: aspartam, monohydrát laktosy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta dispergovatelná v ústech

Popis přípravku: růžové, mramorované, kulaté ploché tablety

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba středně silné až silné bolesti.

4.2 Dávkování a způsob podání

Perorální podání.

Dávkování

Dávkování musí být upraveno podle intenzity bolesti a podle individuální citlivosti pacienta. Obecně má být k léčbě bolesti vybrána nejnižší možná účinná dávka.

Dospělí pacienti a dospívající ve věku nad 12 let

Akutní bolest

Počáteční dávka je 50–100 mg podle intenzity bolesti. Po ní mohou následovat dávky 50 mg nebo 100 mg podávané v odstupu minimálně 4 hodin. Délka léčby se přizpůsobuje klinickým příznakům. Celková denní dávka nemá překročit 400 mg, s výjimkou zvláštních případů.

Bolest souvise jící s chronickými stavy

Obvyklá počáteční dávka je 50 mg a ta se dále titruje podle intenzity bolesti. Po počáteční dávce následuje v případě nutnosti 50–100 mg vždy po 4 až 6 hodinách. Doporučené dávky jsou jen orientační. Pacienti mají dostávat vždy nejnižší dávku, která zajišťuje účinné potlačení bolesti. Kromě specifických klinických případů se nemá překračovat celková denní dávka 400 mg. Nezbytnost další léčby se posuzuje v pravidelných intervalech, neboť byl zaznamenán výskyt abstinenčních symptomů a rozvoj závislosti (viz bod 4.4).

Starší pacienti

Úprava dávkování není obvykle nutná u pacientů do 75 let bez klinických projevů renální nebo jaterní insuficience. U pacientů starších 75 let může být eliminace prodloužena. Proto je v nezbytných případech nutné prodloužit dávkovací interval podle potřeby pacienta.

Renální insuficience/di­alýza a jaterní poškození

U pacientů s renální a/nebo jaterní insuficiencí je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů je třeba dle jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami.

U pacientů s poruchou funkce ledvin se podává obvyklá počáteční dávka. Při clearance kreatininu v hodnotě < 30 ml/min se dávkovací interval prodlužuje na 12 hodin. Tramadol se nedoporučuje u pacientů se závažným postižením funkce ledvin (clearance kreatininu < 10 ml/min).

Podání po dialýze za účelem udržení analgezie nebývá obvykle nutné vzhledem k tomu, že se tramadol hemodialýzou nebo hemofiltrací eliminuje jen velmi pomalu.

U pacientů s poruchou funkce jater se podává obvyklá zahajovací dávka, avšak při zhoršení jaterních funkcí se musí odstup mezi podáním dávek prodloužit na 12 hodin a v případě nutnosti se dávka snižuje. Tramadol se nedoporučuje u pacientů se závažným zhoršením jaterních funkcí.

Pediatrická populace

Přípravek není určen pro podávání dětem do 12 let.

Způsob podání

Tableta se v ústech rychle disperguje a poté se spolkne, aniž by se musela zapíjet vodou. Případně je možné nechat tabletu rozpustit v menším množství vody (půl sklenky), rozmíchat a potom ihned vypít, nezávisle na jídle.

4.3 Kontraindikace

• hypersenzitivita na tramadol nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na jiná opioidní analgetika;
• akutní intoxikace alkoholem, hypnotiky, centrálně působícími analgetiky, opioidy nebo psychotropními látkami;
• při současném podání s inhibitory MAO a do 14 dní po jejich vysazení;
• u pacientů trpících epilepsií, která není dostatečně kontrolována léčbou;
• při kojení, pokud je nutná dlouhodobá léčba (viz bod 4.6);
• k substituční léčbě drogové závislosti.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění

V terapeutických dávkách může přípravek TRALGIT OROTAB vyvolávat symptomy z vysazení (výskyt abstinenčních symptomů s frekvencí 1 z 8 000 případů). Může dojít k rozvoji tolerance a psychické nebo fyzické závislosti, a to zejména po dlouhodobém užívání. Případy závislosti a abusu byly hlášeny vzácně. Vzhledem k tomuto potenciálu se má klinická nutnost dlouhodobějšího analgetického použití pravidelně posuzovat. V případě pacientů se sklonem k lékovému abusu nebo závislosti se má TRALGIT OROTAB používat pouze po krátkou dobu a pod přísným lékařským dohledem.

Pokud u pacienta již léčba tramadolem není nutná, je vhodné dávku postupně snižovat, aby se zabránilo abstinenčním příznakům.

TRALGIT OROTAB není vhodný jako substituce u pacientů závislých na opioidech. Přestože jde o agonistu opioidů, morfinové abstinenční symptomy nepotlačuje.

Během léčby není vhodné konzumovat alkohol ani užívat souběžně karbamazepin.

Opatření pro použití

TRALGIT OROTAB lze použít pouze s opatrností u pacientů s poraněním hlavy, se zvýšeným nitrolebním tlakem, se zhoršením funkce jater nebo ledvin (při závažné renální nebo hepatální insuficienci se použití nedoporučuje, viz bod 4.2), s poruchami vědomí a u pacientů se sklonem ke křečím nebo v šoku.

Křeče byly hlášeny i při terapeutických dávkách a riziko jejich výskytu se může zvyšovat u dávek překračujících doporučenou maximální denní dávku. Pacienti s anamnézou epilepsie nebo pacienti se sklonem k záchvatům mají tramadol užívat pouze pokud je to absolutně nezbytné. Riziko konvulsí se může zvyšovat u pacientů, kteří současně užívají jiné léky snižující konvulzivní práh (viz bod 4.5). Není pravděpodobné, že by doporučované dávky přípravku TRALGIT OROTAB vyvolávaly klinicky významný útlum dýchání. Opatrnosti je však třeba v případě léčby pacientů s respiračním útlumem nebo s nadměrnou bronchiální sekrecí a u pacientů, užívajících léky tlumící CNS.

Metabolismus CYP2D6

Tramadol je metabolizován jaterním enzymem CYP2D6. Pokud má pacient deficit tohoto enzymu nebo mu enzym chybí úplně, nemusí být dosaženo odpovídajícího analgetického účinku. Odhady naznačují, že tímto deficitem trpí až 7 % kavkazské populace. Pokud však pacient patří mezi ultrarychlé metabolizátory, existuje riziko rozvoje opioidní toxicity i při běžně předepisovaných dávkách.

Mezi obecné příznaky opioidní toxicity patří zmatenost, ospalost, mělké dýchání, zúžené zornice, nauzea, zvracení, zácpa a snížená chuť k jídlu. V závažných případech se může jednat o příznaky oběhového a respiračního útlumu, které mohou být život ohrožující a velmi vzácně fatální. Odhady prevalence ultrarychlých metabolizátorů u různých populací jsou shrnuty níže:

Tramadol by měl být užíván s opatrností u pacientů s poruchou funkce nadledvin, protože opioidní analgetika mohou snižovat tvorbu kortizolu.

Současné užívání opioidů, včetně tramadolu, a benzodiazepinů může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a smrti. Kvůli těmto rizikům je předepisování opioidů a benzodiazepinů současně vyhrazeno pro pacienty, pro něž jsou alternativní možnosti léčby neadekvátní. Pokud je rozhodnuto o současném předepsání tramadolu s benzodiazepiny, je nutné předepsat nejnižší účinné dávky na minimální dobu trvání současného užívání a pečlivě sledovat pacienty ohledně známek a příznaků sedace a respirační deprese (viz bod 4.5).

Současné užívání opioidů, včetně tramadolu, s alkoholem může vést k sedaci, respirační depresi kómatu a smrti. Současné užívání s alkoholem se nedoporučuje

Postoperační použití u dětí

V publikované literatuře se objevily zprávy, že tramadol podaný postoperačně dětem po tonzilektomii a/nebo adenoidektomii z důvodu obstrukční spánkové apnoe vedl ke vzácným, avšak život ohrožujícím nežádoucím příhodám. Při podávání tramadolu dětem k úlevě od postoperační bolesti je nutné dbát mimořádné opatrnosti a je nutné pečlivé monitorování symptomů opioidní toxicity, včetně respirační deprese.

Děti se zhoršenou respirační funkcí

Tramadol se nedoporučuje používat u dětí, u nichž může být respirační funkce narušena, včetně dětí s neuromuskulárními chorobami, závažnými kardiologickými nebo respiračními onemocněními, infekcemi horních cest dýchacích nebo plic, mnohočetnými úrazy a dětí podstupujících rozsáhlé chirurgické zákroky. Tyto faktory mohou zhoršit symptomy opioidní toxicity.

Pomocná látka aspartam je zdrojem fenylalaninu, který může být škodlivý pro osoby trpící fenylketonuri­í.Aspartam se po perorálním podání hydrolyzuje v gastrointes­tinálním traktu. Jedním z hlavních produktů hydrolýzy je fenylalanin.

Přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

TRALGIT OROTAB není vhodný pro děti ve věku do 12 let.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné užívání následujících látek je kontraindikováno:

U pacientů léčených inhibitory monoaminooxidázy v období 14 dní před zahájením podávání opioidu pethidinu se vyskytovaly interakce ohrožující život, které postihovaly centrální nervovou soustavu i dechové a oběhové centrum (nebezpečí serotoninového syndromu – viz dále v textu). Možnost vzniku podobných interakcí mezi inhibitory monoaminooxidázy (včetně selektivních inhibitorů MAO A a B a linezolidu) a tramadolem nelze vyloučit.

Kombinace smíšených agonistů/anta­gonistů (např. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) a tramadolu se nedoporučuje, neboť je teoreticky možné, že by mohlo dojít ke snížení analgetického účinku čistého agonisty a mohl by se dokonce objevit abstinenční syndrom.

Současná léčba s následujícími přípravky musí být zvážena:

Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit potenciál pro vznik křečí u těchto léků: selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), tricyklická antidepresiva, antipsychotika a další léčivé přípravky snižující práh pro vznik křečí (jako např. bupropion, mirtazapin, tetrahydrokana­binol).

Současné terapeutické užívání tramadolu a serotonergních léků, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), inhibitory MAO (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a mirtazapin, může vyvolat serotoninovou toxicitu.

Serotoninový syndrom je pravděpodobný při výskytu některého z následujících příznaků:

• – spontánní myoklonus,

• – indukovaný nebo oční myoklonus s agitovaností a pocením,

• – tremor a hyperreflexie,

• – hypertonie a zvýšení tělesné teploty > 38 °C a indukovaný nebo oční myoklonus.

Vysazení serotoninergního léčivého přípravku obvykle přináší rychlé zlepšení. Léčba závisí na typu a intenzitě symptomů.

Souběžné podávání přípravku TRALGIT OROTAB s jinými centrálně působícími léky (a to včetně jiných derivátů opioidů, benzodiazepinů, barbiturátů, jiných anxiolytik, hypnotik, sedativních antidepresiv, sedativních antihistaminik, neuroleptik, centrálně působících antihypotenziv, baklofenu a alkoholu) může zvýšit riziko útlumu centrální nervové soustavy – včetně respirační deprese.

Souběžné podávání karbamazepinu výrazně snižuje sérové koncentrace tramadolu na takové hodnoty, že může dojít ke snížení analgetického účinku a zkrácení doby jeho trvání.

Ojediněle byly hlášeny interakce s kumarinovými antikoagulancii, které vedly ke zvýšení INR, a proto je nutná opatrnost při zahajování léčby tramadolem u pacientů léčených antikoagulancii.

Současné užívání benzodiazepinů a opioidů zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a smrti díky aditivnímu tlumivému účinku na CNS. Omezte dávkování a trvání současného užívání benzodiazepinů a opioidů (viz bod 4.4).

Současné užívání alkoholu a opioidů zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a smrti díky aditivnímu tlumivému účinku na CNS.

Současné podávání tramadolu s dalšími centrálně působícími léky může zesilovat tlumivý účinek na CNS.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Tramadol nemá být užíván v těhotenství, pokud to není zcela nezbytné. U lidí není k dispozici dostatek informací o bezpečnosti tramadolu v průběhu těhotenství.

Stejně jako jiná opiová analgetika:

• tramadol prochází přes placentu,
• chronické užívání tramadolu v jakékoli dávce může vyvolat příznaky z vysazení u novorozence,
• při podání vysokých dávek tramadolu na konci těhotenství, a to i krátkodobě, může dojít u novorozence k dechové depresi.

Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky, avšak ve vysokých dávkách došlo k toxickým účinkům na plod v důsledku toxických účinků na březí samici (viz bod 5.3).

Kojení

Přibližně 0,1 % dávky tramadolu užité matkou se vylučuje do mateřského mléka. Užije-li matka perorální denní dávku až do 400 mg, požije kojené dítě bezprostředně po porodu střední dávku tramadolu odpovídající 3 % dávky užité matkou upravené dle hmotnosti matky. Z tohoto důvodu není vhodné tramadol užívat během kojení nebo je třeba kojení během léčby tramadolem přerušit. Po jedné dávce tramadolu není obvykle nutné kojení přerušit.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

TRALGIT OROTAB může vyvolávat ospalost a tento účinek může být zesílen alkoholem nebo jinými látkami tlumícími centrální nervovou soustavu. Ambulantní pacienti mají být upozorněni na to, že nemají řídit motorová vozidla ani obsluhovat stroje, pokud se nějaký takový tlumící účinek objeví.

4.8    Nežádoucí účinky

V následující tabulce jsou shrnuty nežádoucí účinky tramadoli hydrochloridum rozdělené do skupin podle terminologie MedDRA s uvedením frekvence výskytu: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit):

Po podání tramadolu se mohou objevit psychické nežádoucí účinky, které se liší svou intenzitou a povahou (a to podle typu pacienta a délky léčby). Jde o změny chování (obvykle zlepšení, někdy však i zhoršení nálady), změny aktivity (obvykle snížená aktivita, občas zvýšená) a změny kognitivních a senzorických schopností (např. schopnost rozhodovat se, poruchy vnímání), halucinace, zmatenost, poruchy spánku a noční můry.

Dlouhodobé podávání přípravku TRALGIT OROTAB může vést ke vzniku závislosti (viz bod 4.4). Abstinenční příznaky, které jsou podobné těm vyskytujícím se při opiátové abstinenci, mohou zahrnovat následující: agitovanost, úzkost, nervozitu, nespavost, hyperkinézi, třes a gastrointestinální symptomy.

Epileptiformní konvulze jsou vzácné a vyskytují se hlavně po podání vysokých dávek tramadolu nebo po souběžném podávání s léky, které snižují konvulzivní práh nebo samy vyvolávají cerebrální křeče (např. antidepresiva nebo antipsychotika, viz bod 4.5 „Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce“).

Bylo také hlášeno zhoršení astmatu, ale příčinná souvislost potvrzena nebyla. Byl zaznamenán i respirační útlum. Jestliže dojde k výraznému překročení doporučovaných dávek a podávají se souběžně s jinými centrálně tlumícími léky (viz bod 4.5), může docházet k depresi dýchání.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky:

4.9 Předávkování

Symptomy

Předávkování může být fatální. Příznaky předávkování jsou typické jako u jiných opioidních analgetik a zahrnují miózu, zvracení, kardiovaskulární kolaps, útlum a kóma, křeče a respirační depresi.

Léčba

Je třeba zahájit podpůrná opatření jako zajištění průchodnosti dýchacích cest a udržování kardiovaskulárních funkcí. Jako antidotum při útlumu dýchání lze použít naloxon. V pokusech na zvířatech naloxon neměl žádný vliv na křeče. V případě křečí má být podán nitrožilně diazepam. Hemodialýzou nebo hemofiltrací se tramadol ze séra eliminuje minimálně. Proto samotná hemodialýza nebo hemofiltrace k léčbě akutní intoxikace tramadolem není vhodná.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Opioidní analgetika (anodyna), ATC kód: N02AX02

Mechanismus účinku

Tramadol je centrálně působící analgetikum. Je to neselektivní čistý agonista opioidových receptorů p-, S- a k- s vyšší afinitou receptoru p. Dalším mechanismem, který může přispívat k analgetickému účinku, je inhibice neuronového zpětného vychytávání noradrenalinu a zvýšené uvolňování serotoninu.

Farmakodynamické účinky

Tramadol má antitusický účinek. Na rozdíl od morfinu nepotlačuje tramadol dýchání ani při širokém rozpětí analgetických dávek. Vliv tramadolu na kardiovaskulární systém je nepatrný. Účinnost tramadolu je uváděna jako 1/10 až 1/6 účinnosti morfinu.

Pediatrická populace

Účinek enterálního a parenterálního podání tramadolu byl zkoumán v klinických studiích u více než 2000 dětských pacientů, ve věku od novorozenců do 17 let. Léčba bolesti byla sledována ve studiích bolesti po operaci (především abdominální), po chirurgické extrakci zubu, z důvodu zlomenin, popálenin a traumat, a ostatních bolestivých stavů, které by mohly vyžadovat analgetickou léčbu po dobu nejméně 7 dní.

Po jednorázovém podání dávek až 2 mg/kg nebo po opakovaném podání dávek až 8 mg/kg za den (až k maximální dávce 400 mg denně) byla shledána účinnost tramadolu superiorní vůči placebu a superiorní nebo ekvivalentní paracetamolu, nalbufinu, pethidinu a nízkým dávkám morfinu. Bezpečnostní profil tramadolu byl obdobný u dospělých a pediatrických pacientů starších 1 roku (viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání je tramadol téměř úplně absorbován. Průměrná absolutní biologická dostupnost po jednorázovém podání je přibližně 70 % a v ustáleném stavu se zvyšuje přibližně na 90 %.

Po jednorázovém perorálním podání tramadolu 100 mg mladým zdravým dobrovolníkům byly plazmatické koncentrace zjišťovány asi po přibližně 15–45 minutách s průměrnou hodnotou Cmax 280 až 308 ng/ml a T max 1,6 až 2 hodiny.

Ve specifické studii srovnávající tablety dispergovatelné v ústech s kapslemi s okamžitým uvolňováním vedlo podání jednorázové dávky 50 mg přípravku TRALGIT OROTAB u zdravých dobrovolníků k průměrné hodnotě AUC 1102 + 357 ng.h/ml, zatímco průměrná hodnota Cmax byla 141 + 39 ng/ml a průměrná hodnota Tmax dosahovala 1,5 hodiny. Prokázala se tak biologická ekvivalence s 50mg tobolkami s okamžitým uvolňováním (AUC 1008 + 285 ng.h/ml; Cmax 139 + 37 ng/ml; Tmax 1,5 hodin).

Distribuce

Vazba na plazmatické proteiny je u tramadolu asi 20 %. V terapeutickém rozmezí tato hodnota nezávisí na plazmatické koncentraci léku.

Tramadol přechází přes hematoencefalickou bariéru a placentární bariéru. Tramadol a jeho metabolit O-desmetyl tramadol jsou zjistitelné v mateřském mléce ve velmi malém množství (0,1 % respektive 0,02 % podaných dávek).

Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu a jeho zdánlivý distribuční objem je 3 až 4 l/kg.

Biotransformace

Tramadol se metabolizuje pomocí izo-enzymu CYP2D6 cytochromu P450. Podléhá biologické transformaci a mění se na řadu metabolitů hlavně pomocí N- a O-demetylace. Farmakologicky nejúčinnějším metabolitem vykazujícím analgetickou aktivitu u hlodavců je O-desmetyl tramadol. Je 2× až 4× aktivnější než samotný tramadol.

Vzhledem k tomu, že člověk vylučuje větší procento nezměněného tramadolu než zvířata, lze se domnívat, že tento metabolit přispívá k analgetické účinnosti pravděpodobně méně u člověka než u zvířat. U člověka je plazmatická koncentrace tohoto metabolitu asi 25 % plazmatické koncentrace nezměněného tramadolu.

Inhibice jednoho nebo obou typů izoenzymů CYP3A4 a CYP2D6, které se podílejí na biotransformaci tramadolu, může ovlivnit plazmatickou koncentraci tramadolu nebo jeho aktivního metabolitu.

Eliminace

U mladých dobrovolníků byl konečný poločas eliminace pro tramadol (t^P) 6,0 ± 1,5 hodin. Pro O-desmetyl tramadol byla hodnota ť^P (6 zdravých dobrovolníků) 7,9 hodin (při rozpětí 5,4 – 9,6 hodin). Při podání tramadolu značeného radioaktivním uhlíkem C14 člověku se přibližně 90 % vylučovalo ledvinami, zatímco zbývajících 10 % odcházelo stolicí.

Farmakokinetika tramadolu vykazuje u dobrovolníků ve věku do 75 let nízkou závislost na věku. U dobrovolníků starších 75 let bylo ť^P po perorálním podání 7,0 ± 1,6 hodin.

Vzhledem k tomu, že eliminace tramadolu probíhá jak prostřednictvím látkové přeměny tak i ledvinami, konečný poločas t^P se může prodloužit v případě zhoršení hepatálních nebo renálních funkcí. Zvýšení hodnoty t^P je však relativně nízké, pokud funkce alespoň jednoho z těchto orgánů je normální. U pacientů s jaterní cirhózou byla hodnota ť^P tramadolu průměrně 13,3 ± 4,9 hodin; u pacientů s ledvinovou nedostatečností (clearance kreatininu 5 ml/min) to bylo 11,0 ± 3,2 hodiny.

Farmakokinetic­ký(é)/farmako­dynamický(é) vztah(y)

V rámci rozpětí terapeutických dávek vykazuje tramadol lineární farmakokinetický profil. Vztah mezi PK/PD závisí na velikosti dávky, pohybuje se však v širokém rozpětí. Obecně lze konstatovat, že účinná je sérová koncentrace pohybující se v rozpětí od 100 do 300 ng/ml.

Pediatrická populace

U pacientů ve věku 1 rok až 16 let byla farmakokinetika tramadolu a O-desmetyltramadolu po jednorázovém nebo opakovaném perorálním podání shledána obecně podobná farmakokinetice u dospělých, po adjustaci dávky podle tělesné hmotnosti, ale s vyšší interindividuální variabilitou u dětí ve věku 8 let a mladších.

U dětí mladších 1 roku byla farmakokinetika tramadolu a O-desmetyltramadolu studována, avšak nebyla plně charakterizována. Dle informací ze studií zahrnujících tuto věkovou skupinu, se u novorozenců rychlost tvorby O-desmetyltramadolu cestou CYP2D6 plynule zvyšuje a předpokládá se, že asi v 1 roce je dosaženo stejné aktivity CYP2D6 jako u dospělých. Kromě toho, nezralý systém glukuronidace a renálních funkcí může vést k pomalé eliminaci a akumulaci O-desmetyltramadolu u dětí mladších 1 roku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané ve studiích akutní toxicity, toxicity po opakované dávce, genotoxicity, kancerogenity a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie s tramadolem na potkanech a králících neprokázaly žádný teratogenní efekt, při použití vysokých dávek byla ale pozorována fetotoxicita způsobená toxicitou pro matku. U potkanů vyvolávaly dávky tramadolu vyšší než 50 mg/kg/den toxický efekt u samic a zvýšenou mortalitu novorozených mláďat. U mláďat se projevily poruchy osifikace a pozdní otevírání vagíny a očí. Plodnost samců ovlivněna nebyla. Po užití vyšších dávek (od 50 mg/kg/den výše) se projevilo snížení četnosti gravidity u samic.

U králíků se projevily toxické účinky po podání dávek 125 mg/kg a vyšších u samic a jako skeletální anomálie u novorozených mláďat.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

směs disperzní celulosy s laktosou (obsahuje mikrokrystalickou celulosu, monohydrát laktosy a sodnou sůl karmelosy)

třešňové aroma

manitol

krospovidon

červený oxid železitý (E172)

draselná sůl acesulfamu

aspartam

koloidní bezvodý oxid křemičitý

magnesium-stearát

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

TRALGIT OROTAB se dodává v blistrovém balení po 10 tabletách s 1, 3 nebo 6 blistry v každé krabičce.

• 1. Blistr OPA/Al/PVC – Al nebo

• 2. Bílý neprůhledný blistr PVC/PVDC – Al

Velikost balení:

10 tablet

30 tablet

60 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLO

65/575/10-C

Další informace o léčivu TRALGIT OROTAB 50 MG

Jak se TRALGIT OROTAB 50 MG podává: perorální podání - tableta dispergovatelná v ústech
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 60 II

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Zentiva, k.s., Praha
E-mail: zentiva.cz@zentiva.cz
Telefon: +420267 241 111