SULCEF 2 g prášek pro injekční/infuzní roztok – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

SULCEF 2 g prášek pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 1 g cefoperazonu (ve formě sodné soli cefoperazonu) a 1 g sulbaktamu (ve formě sodné soli sulbaktamu).

Pomocná látka se známým účinkem: SULCEF 2 g prášek pro injekční/infuzní roztok obsahuje 134,2 mg sodíku v jedné injekční lahvičce.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční/infuzní roztok.

Bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Monoterapie

SULCEF je indikován u dospělých, dospívajících a dětí k léčbě následujících infekcí vyvolaných citlivými mikroorganismy:

• infekce dýchacích cest (horních a dolních)
• infekce močových cest (horních a dolních)
• peritonitida, cholecystitida, cholangitida a jiné intraabdominální infekce
• septické stavy
• meningitida
• infekce kůže a měkkých tkání
• infekce kostí a kloubů
• zánětlivá onemocnění malé pánve, endometritida, kapavka a jiné infekce pohlavních orgánů.

Kombinovaná léčba

Vzhledem k širokému spektru účinku přípravku SULCEF může být většina infekcí adekvátně léčena tímto antibiotikem v monoterapii. Cefoperazon/sulbaktam však lze podávat současně i s jinými antibiotiky, pokud je taková kombinace indikována. Pokud se současně podávají aminoglykosidy (viz bod 6.2), je třeba během léčby sledovat funkce ledvin (viz bod 4.2).

Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se správného používání antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Použití u dospělých a dospívajících

Doporučené denní dávky pro dospělé a dospívající jsou:

Přípravek se má podávat každých 12 hodin ve stejných dávkách.

Obvyklá dávka přípravku SULCEF pro dospělé je 2,0–4,0 g/den (tj. ekvivalent denní aktivity 1–2 g cefoperazonu), podávaných intravenózně nebo intramuskulárně v rovnoměrně rozdělených dávkách v intervalu 12 hodin.

U závažných infekcí nedostatečně reagujících na běžné dávkování lze denní dávku zvýšit až na 8 g (1:1) cefoperazonu/sulbaktamu (což odpovídá podání 4 g cefoperazonu) podávaných intravenózně ve stejných dílčích dávkách po šesti nebo dvanácti hodinách. Pacientům léčeným přípravkem s obsahem léčivých látek v poměru 1:1 může být navíc podána další samostatná dávka cefoperazonu. Doporučená maximální denní dávka sulbaktamu je 4 g (odpovídá dávce 8 g přípravku SULCEF).

Délka léčby u dospělých

• gynekologické a porodnické indikace: 1–3 dny
• ostatní indikace: 5–14 dní

Porucha funkce jater

Viz bod 4.4.

Porucha funkce ledvin

Dávkovací režim cefoperazonu/sulbaktamu je třeba upravit u pacientů s významným poklesem renálních funkcí (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min), aby se zohlednila snížená clearance sulbaktamu.

Pacientům s clearance kreatininu 15–30 ml/min se má podávat sulbaktam v maximální dávce 1 g každých 12 hodin (maximální denní dávka sulbaktamu 2 g), zatímco pacientům s clearance kreatininu nižší než 15 ml/min se má podávat maximálně 500 mg sulbaktamu každých 12 hodin (maximální denní dávka sulbaktamu 1 g).

U těžších infekcí může být v některých případech nutné podat navíc samotný cefoperazon.

Farmakokinetický profil sulbaktamu se během hemodialýzy významně mění. Během dialýzy se plazmatický poločas cefoperazonu mírně zkracuje, proto má dávkovací schéma zohlednit rozvrh dialýz.

Starší pacienti

Viz bod 5.2.

Pediatrická populace do 12 let

Doporučená denní dávka cefoperazonu/sulbaktamu u dětí je:

Přípravek se má podávat každých 6 až 12 hodin ve stejných dávkách.

V případě závažných nebo refrakterních infekcí lze dávky zvýšit až na 160 mg/kg/den při poměru 1:1. Přípravek se má podávat ve dvou až čtyřech stejných dávkách (viz body 4.4 a 5.3).

Dávkování u novorozenců

U novorozenců v prvním týdnu života je třeba podávat přípravek v intervalu 12 hodin. Maximální denní dávka sulbaktamu v pediatrické praxi nemá překročit 80 mg/kg/den. V případech, kdy je nezbytné podat dávku cefoperazonu vyšší než 80 mg/kg/den, je třeba přidat samostatně cefoperazon (viz bod 4.4).

Délka léčby v pediatrické populaci

• U všech indikací se délka léčby pohybuje v rozmezí 3–15 dní.

Způsob podání

Intravenózní podání

Intermitentní infuze

Při přípravě intermitentní infuze musí být každá injekční lahvička přípravku SULCEF před použitím rekonstituována v přiměřeném množství rozpouštědla (viz bod 6.6). Vhodnými rozpouštědly jsou: 5% roztok glukózy ve vodě; 0,9% (9 g/l) izotonický injekční roztok chloridu sodného nebo sterilní voda pro injekci. Roztok se následně doplní stejným roztokem na objem 20 ml a podává se po dobu 15 až 60 minut.

Ringerův roztok s natrium-laktátem je vhodným vehikulem pro intravenózní infuzi, nikoli však pro počáteční rekonstituci prášku (viz body 6.2 a 6.6).

Intravenózní injekce

Obsah injekčních lahviček určených k intravenóznímu podání formou injekci se má ředit stejně, jak je uvedeno výše, přičemž doba podání má být minimálně tři minuty.

Intramuskulární podání

2% lidokain-hydrochlorid je vhodným vehikulem pro intramuskulární podání, nikoli však pro počáteční rekonstituci prášku (viz body 6.2 a 6.6)

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na kteroukoli složku tohoto přípravku nebo na jiné léčivé přípravky ze stejné skupiny nebo u pacientů, u nichž byla prokázána závažná hypersenzitivita na beta-laktamová antibiotika (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

U pacientů užívajících beta-laktamová antibiotika nebo cefalosporiny, včetně cefoperazonu/sulbaktamu, byly popsány závažné a ojediněle dokonce fatální hypersenzitivní reakce (anafylaktické reakce). Vznik takové reakce je pravděpodobnější u jedinců s anamnézou hypersenzitivity na větší množství různých alergenů.

Před zahájením léčby přípravkem SULCEF je třeba pečlivě zjistit, zda měl pacient v minulosti hypersenzitivní reakce na cefalosporiny, peniciliny nebo jiné léčivé přípravky (viz bod 4.3 Kontraindikace). Antibiotika se mají podávat s opatrností každému pacientovi, u kterého se projevila jakákoli forma alergie, zejména na léčivé přípravky.

Pokud se alergická reakce objeví, je třeba podávání přípravku okamžitě ukončit a zahájit příslušnou léčbu. Závažné anafylaktické reakce vyžadují okamžitou léčbu adrenalinem (epinefrinem). V případě potřeby je indikováno podání kyslíku, intravenózních kortikoidů a zajištění průchodnosti dýchacích cest včetně intubace (viz bod 4.8).

U pacientů užívajících cefoperazon/sulbaktam byly hlášeny závažné a ojediněle smrtelné kožní reakce, jako je toxická epidermální nekrolýza, Stevensův-Johnsonův syndrom a exfoliativní dermatitida. Pokud dojde k závažné kožní reakci, je třeba podávání přípravku ukončit a zahájit příslušnou léčbu (viz bod 4.8). Hypersenzitivní reakce mohou také progredovat do Kounisova syndromu, závažné alergické reakce, která může vyústit v infarkt myokardu (viz bod 4.8).

Použití u pacientů s poruchou funkce jater

Cefoperazon je ve vysoké míře vylučován žlučí. U pacientů s onemocněním jater a/nebo obstrukcí žlučových cest bývá biologický poločas cefoperazonu prodloužen a vylučování močí zvýšeno. I při těžké poruše funkce jater jsou ve žluči dosaženy terapeutické koncentrace cefoperazonu a plazmatický poločas se prodlužuje pouze 2–4násobně.

U pacientů s těžkou obstrukcí žlučových cest, závažným onemocněním jater nebo při současné poruše funkce ledvin může být nutná úprava dávkování.

U pacientů s poruchou funkce jater a současnou poruchou funkce ledvin je třeba sledovat plazmatické koncentrace cefoperazonu a podle potřeby upravit dávkování. V těchto případech nemá dávka bez monitorování plazmatických koncentrací překročit 2 g cefoperazonu denně.

Obecně

Při léčbě cefoperazonem/sulbaktamem byly hlášeny závažné případy hemoragie včetně smrtelných případů (viz bod 4.8). Zvýšené riziko je u pacientů s nevyhovující dietou, malabsorpčními stavy a u pacientů, kteří jsou dlouhodobě závislí na parenterální výživě a u pacientů, kteří dostávají antikoagulační léčbu. Tyto pacienty je třeba sledovat kvůli známkám krvácení, trombocytopenie a hypoprotrombinemie. V případě přetrvávajícího krvácení bez jiného identifikovaného vysvětlení je třeba cefoperazon/sulbaktam vysadit.

Během dlouhodobé léčby cefoperazonem/sulbaktamem se může podobně jako při podávání jiných antibiotik objevit nežádoucí přemnožení rezistentních kmenů. Pacienti mají být proto i z tohoto hlediska během léčby pečlivě sledováni. Podobně jako u ostatních systémově vysoce účinných léčivých přípravků se i v tomto případě doporučuje pravidelně kontrolovat, zda při delší léčbě nedochází k poruchám funkce některých orgánových systémů, zejména ledvin, jater a hematopoetického systému. Toto sledování je obzvláště důležité u novorozenců, především předčasně narozených, a u kojenců.

Po užívání téměř všech antibiotik, včetně cefoperazonu/sulbaktamu, byly hlášeny průjmy související s Clostridioides difficile (CDAD – Clostridioides difficile associated diarrhea). Stupeň závažnosti těchto průjmů může být od mírných průjmů až po smrtelnou kolitidu. Léčba antibiotiky mění normální střevní flóru a má za následek nadměrný růst C. difficile.

C. difficile produkuje toxiny A a B, které napomáhají rozvoji CDAD. Hypertoxin produkovaný kmeny C. difficile způsobuje zvýšenou morbiditu a mortalitu; tyto infekce mohou být rezistentní na léčbu antibiotiky a mohou vyžadovat kolektomii. U všech pacientů, u kterých se po užívání antibiotik objeví průjem, je třeba myslet na CDAD. Důležitá je zejména podrobná anamnéza, protože výskyt CDAD byl hlášen i více než 2 měsíce po užívání antibiotika (viz bod 4.8).

Při použití cefoperazonu byla hlášena encefalopatie (se záchvaty nebo bez nich). Většina případů se vyskytla u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pokud se vyskytne encefalopatie, má být zváženo ukončení léčby cefoperazonem a mají být přijata vhodná podpůrná opatření.

Pediatrická populace

Cefoperazon/sulbaktam byl účinný i u kojenců. Jeho podávání nedonošeným dětem a novorozencům nebylo podrobněji studováno. Proto je před jeho podáním novorozencům a nedonošeným dětem třeba pečlivě zvážit poměr očekávaného přínosu a možných rizik léčby (viz bod 5.3).

Cefoperazon nevytěsňuje bilirubin z vazby na plazmatické proteiny u novorozenců s kernikterem.

Informace o pomocných látkách

Přípravek SULCEF prášek pro injekční/infuzní roztok obsahuje 134,2 mg sodíku v každé injekční lahvičce, což odpovídá 6,7 % WHO doporučeného maximálního denního příjmu 2 g sodíku pro dospělou osobu.

Maximální denní dávka 8 g (tj. 4 g cefoperazonu a 4 g sulbaktamu) (viz bod 4.2) by vedla k příjmu 536,8 mg sodíku, což odpovídá 26,8 % WHO doporučeného maximálního denního příjmu sodíku. Tento léčivý přípravek je považován za přípravek s vysokým obsahem sodíku. Obsah sodíku v tomto léčivém přípravku je třeba vzít v úvahu zejména při podávání pacientům na dietě s kontrolovaným obsahem soli.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Alkohol

Pokud byl během léčby cefoperazonem nebo do pěti dnů po ní konzumován alkohol, byly popsány reakce charakterizované návaly horka, pocením, bolestmi hlavy a tachykardií. Podobná reakce byla zaznamenána i u jiných cefalosporinů. Pacient má být proto poučen, aby během léčby cefoperazonem/sulbaktamem nekonzumoval alkoholické nápoje. Pacientům, kteří vyžadují umělou enterální nebo parenterální výživu, nemají být během léčby podávány roztoky obsahující ethanol.

Interakce laboratorních výsledků

Při stanovení glukózy v moči Benediktovým nebo Fehlingovým roztokem může vzniknout falešně pozitivní reakce.

Aminoglykosidy

Cefalosporiny mohou zvýšit nefrotoxický účinek aminoglykosidů. U pacientů, kterým jsou současně podávány aminoglykosidy a cefalosporiny je z důvodu nefrotoxicity vyžadováno zvýšené monitorování.

Antikoagulancia (antagonisté vitaminu K)

Cefoperazon může zvýšit antikoagulační účinek antagonistů vitaminu K včetně warfarinu. Pokud je antagonista vitaminu K používán v kombinaci s cefoperazonem, je třeba monitorovat zvýšené hodnoty INR a parametry krvácivosti.

Živé očkovací látky

Antibiotika mohou zabránit množení kmene v očkovací látce, který je potřebný k vyvolání imunitní odpovědi, a tak mohou snížit terapeutický účinek očkovací látky. Pokud je to relevantní, je třeba se vyhnout souběžnému použití živých oslabených očkovacích látek a antibiotik.

Průjem

Při používání téměř všech antibakteriálních látek, včetně cefoperazonu, byl hlášen průjem spojený s Clostridium difficile. Terapeutická účinnost perorálních a rektálních léčivých přípravků může být snížena v souvislosti s rozvojem průjmu způsobeného cefoperazonem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Sledování vlivu na reprodukci u potkanů při dávkách až 10krát vyšších, než jsou dávky používané u lidí, nepřineslo důkazy o teratogenním účinku. Sulbaktam a cefoperazon prostupují placentární bariérou. Adekvátní a kontrolované studie u těhotných žen nejsou k dispozici. Vzhledem k tomu, že reprodukční studie na zvířatech ne vždy odrážejí reakci u lidí, má se tento léčivý přípravek používat během těhotenství pouze v nevyhnutelných případech.

Kojení

Do mateřského mléka se vylučuje pouze velmi malé množství sulbaktamu a cefoperazonu. I když je vylučování obou léčiv do mateřského mléka velmi malé, musí být rozhodnuto, zda přerušit kojení nebo ukončit/vyhnout se léčbě cefoperazonem/sulbaktamem, přičemž je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu.

Fertilita

V předklinických studiích s cefoperazonem a sulbaktamem u sexuálně dospělých potkanů nebyl pozorován vliv na fertilitu. Ve studiích u prepubertálních potkanů však byly pozorovány nežádoucí účinky na varlatech (testes). Klinické údaje o fertilitě u mužů a žen nejsou dostupné. Protože účinky u zvířat ne vždy předvídají odpověď u lidí, je nutná opatrnost, pokud muž nebo žena plánují dítě.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Klinické zkušenosti s cefoperazonem/sulbaktamem naznačují, že je nepravděpodobné, že by ovlivňoval schopnost pacienta řídit vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Cefoperazon/sulbaktam je obecně dobře snášen. Většina nežádoucích účinků je pouze lehkého nebo středně těžkého stupně a pacient je dobře toleruje i při pokračování v léčbě. V klinických studiích (komparativních i nekomparativních) a po uvedení přípravku na trh byly pozorovány následující nežádoucí účinky. Všechny nežádoucí účinky jsou seřazeny podle databáze tříd orgánových systémů MedDRA. V rámci každé skupiny dle frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka nežádoucích účinků

Kategorie Rady mezinárodních organizací lékařských věd (CIOMS, Council for International Organizations of Medical Sciences) III: Velmi časté ≥ 1/10 (≥ 10 %); časté: ≥ 1/100 až < 1/10 (≥ 1 % a < 10 %); méně časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100 (≥ 0,1 % a < 1 %); není známo: frekvenci nelze z dostupných údajů odhadnout.

*Nežádoucí účinky identifikované po uvedení přípravku na trh.

†Při výpočtu frekvencí nežádoucích účinků týkajících se laboratorních abnormalit byly zahrnuty všechny dostupné laboratorní hodnoty včetně osob s výchozími abnormalitami. Tento konzervativní přístup byl použit, protože nezpracované údaje neumožnily odlišit podskupinu pacientů s výchozími abnormalitami, kteří měli významné laboratorní změny související s léčbou, od pacientů s výchozími abnormalitami, kteří neměli významné laboratorní změny související s léčbou.

Pro leukocyty, neutrofily, trombocyty, hemoglobin a hematokrit byly zaznamenány abnormality pouze ve studiích. Zvýšení a snížení nejsou rozlišována.

§: Byla hlášena úmrtí.

** Akutní koronární syndrom spojený s alergickou reakcí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10

e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Příznaky

K dispozici je jen málo informací o akutní toxicitě cefoperazonu a sulbaktamu u člověka. Při předávkování lze očekávat projevy, které jsou v zásadě zhoršením nežádoucích účinků uvedených v příbalové informaci. Je třeba vzít v úvahu skutečnost, že vysoká koncentrace β-laktamových antibiotik v mozkomíšním moku může vyvolat neurologické příznaky, včetně křečí.

Léčba

Pokyny pro dávkování mají být důsledně dodržovány, aby se zabránilo předávkování. Léčba má být podpůrná a symptomatická podle klinického stavu pacienta. Není známo specifické antidotum.

Protože cefoperazon a sulbaktam lze odstranit z krevního oběhu hemodialýzou, lze tento postup použít ke zvýšení eliminace léčivého přípravku u předávkovaného pacienta s poruchou funkce ledvin.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, cefalosporiny třetí generace.

ATC kód: J01DD62

Antibakteriální složkou kombinace cefoperazonu/sulbaktamu je cefoperazon, cefalosporin třetí generace, který působí na citlivé mikroorganismy ve fázi aktivního dělení inhibicí biosyntézy mukopeptidů buněčné stěny.

Sulbaktam má vlastní antibakteriální účinek pouze na kmeny Neisseriaceae a Acinetobacter. Biochemické studie s nebuněčnými bakteriálními systémy však ukázaly, že působí jako ireverzibilní inhibitor nejdůležitějších beta-laktamáz produkovaných kmeny rezistentními na beta-laktamová antibiotika.

Schopnost sulbaktamu zabránit destrukci cefalosporinů a penicilinů rezistentními mikroorganismy byla potvrzena ve studiích, ve kterých byly použity kmeny rezistentní na tato antibiotika. Sulbaktam měl výrazný synergický efekt při současném podávání s peniciliny a cefalosporiny. Sulbaktam má schopnost vázat se na některé penicilin vázající proteiny, proto jsou některé kmeny citlivé na samotný cefoperazon ještě citlivější na cefoperazon/sulbaktam.

Kombinace cefoperazonu a sulbaktamu je účinná proti všem mikroorganismům citlivým na cefoperazon, ale navíc má synergický účinek (až čtyřnásobné snížení MIC při kombinaci složek oproti MIC jednotlivých komponent) na různé mikroorganismy, zejména na:

Haemophilus influenzae

Bacteroides spp.

Staphylococcus spp.

Acinetobacter calcoaticus

Enterobacter aerogenes

Escherichia coli

Proteus mirabilis

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Citrobacter freundii

Enterobacter cloacae

Citrobacter diversus

Kombinace cefoperazonu a sulbaktamu je in vitro účinná proti širokému spektru klinicky významných mikroorganismů, jako jsou:

Grampozitivní mikroorganismy

Staphylococcus aureus (kmeny produkující i neprodukující penicilinázu)

Staphylococcus epidermidis

Streptococcus pneumoniae (dříve Diplococcus pneumoniae)

Streptococcus pyogenes (skupina A beta-hemolytických streptokoků)

Streptococcus agalactiae (skupina B beta-hemolytických streptokoků)

Většina ostatních kmenů beta-hemolytických streptokoků

Mnoho kmenů Streptococcus faecalis (enterokoky)

Gramnegativní mikroorganismy

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Enterobacter spp.

Citrobacter spp.

Haemophilus influenzae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Morganella morganii (dříve Proteus morganii)

Providencia rettgeri (dříve Proteus rettgeri)

Providencia spp.

Serratia spp. (včetně S. marcescens)

Salmonella a Shigella spp.

Pseudomonas aeruginosa a některé další kmeny Pseudomonas spp.

Acinetobacter calcoaceticus

Neisseria meningitidis

Neisseria gonorrhoeae

Bordetella pertussis

Yersinia enterocolitica

Anaerobní mikroorganismy

Gramnegativní tyčinky (včetně Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp. a ostatních kmenů Bacteroides spp.)

Grampozitivní a gramnegativní koky (včetně Peptococcus, Peptostreptococcus a Veillonella spp.)

Grampozitivní tyčinky (včetně Clostridium, Eubacterium a Lactobacillus spp.)

Hraniční hodnoty testování citlivosti

Interpretační kritéria MIC (minimální inhibiční koncentrace) pro testování citlivosti stanovil European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pro cefoperazon/sulbaktam a jsou uvedena zde: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Přibližně 25 % cefoperazonu a 84 % sulbaktamu se po podání přípravku SULCEF se vylučuje ledvinami. Většina zbývající dávky cefoperazonu se vylučuje žlučí. Po podání cefoperazonu/sulbaktamu je průměrná hodnota poločasu sulbaktamu přibližně 1 hodina a cefoperazonu 1,7 hodiny. Sérové koncentrace jsou úměrné podané dávce. Tyto hodnoty jsou shodné s dříve publikovanými hodnotami jednotlivě podávaných látek.

Průměrné hodnoty maximálních koncentrací cefoperazonu a sulbaktamu po intravenózním podání cefoperazonu/sulbaktamu v dávce 2 g (1 g cefoperazonu, 1 g sulbaktamu) během 5 minut byly 236,8 μg/ml a 130,2 μg/ml. Tento rozdíl odráží větší distribuční objem sulbaktamu (Vd = 18,0–27,6 l) ve srovnání s cefoperazonem (Vd = 10,2–11,3 l).

Po intramuskulárním podání cefoperazonu/sulbaktamu v dávce 1,5 g (1 g cefoperazonu, 0,5 g sulbaktamu) jsou maximální sérové koncentrace sulbaktamu a cefoperazonu dosaženy v rozmezí 15 minut až 2 hodin po podání. Průměrné hodnoty maximálních sérových koncentrací jsou 64,2 μg/ml pro cefoperazon a 19,0 μg/ml pro sulbaktam.

Sulbaktam i cefoperazon velmi dobře pronikají do tělesných tkání a tekutin včetně žluči, žlučníku, kůže, apendixu, vejcovodu, vaječníků, dělohy apod.

Nebyly zjištěny žádné farmakokinetické lékové interakce mezi sulbaktamem a cefoperazonem při jejich současném podávání ve formě kombinovaného přípravku cefoperazon/sulbaktam.

Po opakovaném podávání v intervalech 8–12 hodin nedošlo ve farmakokinetice ani jedné ze složek tohoto léčivého přípravku k významné změně a nebyla pozorována ani kumulace léčiv.

Zvláštní skupiny

Porucha funkce jater

Viz bod 4.4.

Porucha funkce ledvin

Při podání cefoperazonu/sulbaktamu pacientům s různým stupněm renálních funkcí významně korelovala celková tělesná clearance sulbaktamu se stanovenou clearance kreatininu. U funkčně anefrických pacientů byl poločas sulbaktamu signifikantně delší (v různých studiích průměrně 6,9 a 9,7 hodiny). Hemodialýza signifikantně měnila poločas, celkovou tělesnou clearance a distribuční objem sulbaktamu. Ve farmakokinetice cefoperazonu u pacientů s renálním selháním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny.

Starší pacienti

Farmakokinetika cefoperazonu/sulbaktamu byla studována také u starších osob s renální insuficiencí a sníženou funkcí jater. Plazmatický poločas sulbaktamu i cefoperazonu byl u těchto pacientů ve srovnání se zdravými dobrovolníky prodloužen, clearance byla snížena a distribuční objem zvětšen. Farmakokinetika sulbaktamu velmi dobře korelovala se stupněm poruchy funkce ledvin a farmakokinetika cefoperazonu naopak se stupněm poškození jater.

Pediatrická populace

Studie u dětí neprokázaly žádné významné změny farmakokinetiky ani jedné ze složek přípravku ve srovnání s hodnotami zjištěnými u dospělých. Průměrné hodnoty plazmatického poločasu u pediatrických pacientů se pohybují v rozmezí 0,91–1,42 hodiny pro sulbaktam a 1,44–1,88 hodiny pro cefoperazon.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Pediatrická populace

Cefoperazon měl ve všech testovaných dávkách nežádoucí účinky na testes u prepubertálních potkanů. Subkutánní podání 1 000 mg/kg/den (přibližně 16násobek průměrné dávky pro dospělého člověka) vedlo ke snížení hmotnosti testes, zabrzdění spermatogeneze, redukci populace zárodečných buněk a vakuolizaci cytoplazmy v Sertoliho buňkách. Závažnost poškození byla závislá na dávce v rozmezí 100 až 1 000 mg/kg/den; nízká dávka způsobovala menší pokles spermatocytů. Tento efekt nebyl pozorován u dospělých potkanů. Histologicky byla potvrzena reverzibilita poškození při všech dávkách kromě nejvyšších. Ve studiích na potkanech však nebyl hodnocen následný vývoj reprodukčních funkcí. Vztah těchto nálezů k člověku není znám.

Pokud byl cefoperazon/sulbaktam (1:1) aplikován subkutánně novorozeným potkanům po dobu 1 měsíce, bylo ve skupinách s dávkou 300 + 300 mg/kg/den pozorováno snížení hmotnosti testes a nezralé tubuly. Vzhledem k velké individuální variabilitě stupně testikulárního dozrávání u mladých potkanů a vzhledem k tomu, že nezralá testes byla nalezena i v kontrolní skupině, je vztah těchto změn ke zkoumanému léčivému přípravku nejistý. Takové nálezy nebyly zjištěny u mladých psů při dávkách přesahujících 10násobek průměrné dávky pro dospělého člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Žádné

6.2 Inkompatibility

Aminoglykosidy

Roztok cefoperazonu/sulbaktamu se nemá přímo mísit s roztoky aminoglykosidů z důvodu vzájemné fyzikální inkompatibility. Pokud se zvažuje kombinovaná léčba cefoperazonem/sulbaktamem s aminoglykosidem (viz bod 4.1), lze ji provést podáním samostatných intravenózních infuzí pro každý léčivý přípravek po sobě, kdy se použijí samostatné intravenózní soupravy (hadičky). Mezi podáním jednotlivých infuzí je nutné propláchnou spojovací hadičku připojenou přímo na jehlu nebo i.v. katétr schváleným rozpouštědlem. Také se doporučuje dávky cefoperazonu/sulbaktamu během dne časově co nejvíce oddálit od podávání aminoglykosidu.

Ringerův roztok s natrium-laktátem

Počáteční rekonstituci prášku Ringerovým roztokem s natrium-laktátem je třeba se vyhnout, protože tato směs je inkompatibilní. Avšak při dvoustupňovém ředění zahrnujícím počáteční rekonstituci ve vodě pro injekci lze takovou směs ve druhém kroku dále ředit Ringerovým roztokem s natrium-laktátem na kompatibilní směs (viz bod 6.6).

Lidokain

Počáteční rekonstituci prášku 2% roztokem lidokain-hydrochloridu je třeba se vyhnout, protože tato směs je inkompatibilní. Avšak při dvoustupňovém ředění zahrnujícím počáteční rekonstituci ve vodě pro injekci lze takovou směs ve druhém kroku dále ředit 2% roztokem lidokain-hydrochloridu na kompatibilní směs (viz bod 6.6).

Přípravek SULCEF dále není kompatibilní s nikardipinem, ondansetronem, perfenazinem, promethazinem, protaminem, vinorelbinem, filgrastimem a amifostinem.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Po rekonstituci: 2 hodiny

Z mikrobiologického hlediska, pokud rekonstituce nebyla provedena za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek, má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Rekonstituované roztoky jsou stabilní 2 hodiny při teplotě 25 °C.

Všechny nepoužité roztoky musí být po 2 hodinách zlikvidovány.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla (třída I) o jmenovitém objemu 20 ml, brombutylová pryžová zátka, hliníkový uzávěr nebo hliníkový uzávěr s modrým plastovým odnímatelným víčkem „flip-off“, krabička.

Velikost balení: 1, 10, 25, 50 a 100 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituce prášku

Přípravek SULCEF (cefoperazon/sulbaktam) je dostupný v injekčních lahvičkách obsahujících 2,0 g prášku.

Přípravek SULCEF je kompatibilní s následujícími rozpouštědly: voda pro injekci, 5% glukóza, 0,9% (9 g/l) izotonický roztok chloridu sodného, 5% glukóza v 0,225% fyziologickém roztoku chloridu sodného a 5% glukóza v 0,9% (9 g/l) izotonickém roztoku chloridu sodného. Cefoperazon je kompatibilní s výše uvedenými rozpouštědly při koncentracích v rozmezí 10–250 mg/ml. Sulbaktam je kompatibilní s výše uvedenými rozpouštědly při koncentracích v rozmezí 5–125 mg/ml.

Počátečním objemem rozpouštědla 6,7 ml se dosáhne počáteční rekonstituované koncentrace 125 mg/ml pro každou léčivou látku, která může být následně dále ředěna až do dosažení požadované koncentrace pro i.v. podání.

Ringerův roztok s natrium-laktátem

K počáteční rekonstituci prášku se má použít sterilní voda pro injekci (viz bod 6.2). Je nutné dvoustupňové ředění, při kterém použijeme sterilní vodu pro injekci (6,7 ml, viz tabulka výše), dále ředíme Ringerovým roztokem s natrium-laktátem až do koncentrace sulbaktamu a cefoperazonu 5 mg/ml (2 ml z prvního naředěného roztoku se ředí v 50 ml Ringerova roztoku s natrium-laktátem nebo 4 ml se ředí ve 100 ml Ringerova roztoku s natrium-laktátem).

Lidokain

K počáteční rekonstituci prášku se má použít sterilní voda pro injekci (viz bod 6.2).

K dosažení koncentrace 125 mg/ml cefoperazonu a 125 mg/ml sulbaktamu je nutné dvoustupňové ředění, při kterém použijeme sterilní vodu pro injekci (6,2 ml), následně ředíme 2% lidokainem (1,4 ml) na roztok obsahující přibližně 125 mg cefoperazonu a 125 mg sulbaktamu v 1 ml v přibližně 8 ml 0,5% roztoku lidokain-hydrochloridu.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad vzniklý z tohoto léčivého přípravku má být zlikvidován v souladu s národními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MEDOCHEMIE Ltd., Konstantinoupoleos 1-10, 3011 Limassol, Kypr

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

15/0297/13-S

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. července 2013

Datum posledního prodloužení registrace: 24. února 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

12/2025