SKUDEXA - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Skudexa 75 mg/25 mg granule pro perorální roztok v sáčku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden sáček obsahuje: tramadoli hydrochloridum 75 mg a dexketoprofenum 25 mg (jako dexketoprofenum trometamolum).

Pomocná látka se známým účinkem: 2,7 g sacharosy v jednom sáčku

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Granule pro perorální roztok v sáčku

Bílé až téměř bílé granule.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatická krátkodobá léčba středné silné až silné akutní bolesti u dospělých pacientů, u nichž léčba bolesti vyžaduje kombinaci tramadolu a dexketoprofenu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je 1 sáček (což odpovídá 75 mg tramadol hydrochloridu a 25 mg dexketoprofenu). Další dávky mohou být užívány dle potřeby s minimálním dávkovacím intervalem 8 hodin. Celková denní dávka nemá překročit 3 sáčky denně (což odpovídá 225 mg tramadol hydrochloridum a 75 mg dexketoprofenu).

Přípravek Skudexa je určen pouze ke krátkodobému použití a léčba tímto přípravkem musí být striktně omezena na dobu trvání symptomů, v žádném případě nemá být delší než 5 dní. Přechod na léčbu jednosložkovým analgetikem by měl být zvážen vzhledem k intenzitě bolesti a reakci pacienta na léčbu.

Nežádoucí účinky mohou být minimalizovány užíváním nejnižší dávky po co nejkratší dobu potřebnou k potlačení příznaků (viz bod 4.4).

Starší pacienti:

Doporučená počáteční dávka u starších pacientů je 1 sáček; další dávky mohou být užívány dle potřeby s minimálním dávkovacím intervalem 8 hodin, nemá být překročena celková denní dávka 2 sáčky (což odpovídá 150 mg tramadol hydrochloridu a 50 mg dexketoprofenu). Dávka může být zvýšena maximálně na 3 sáčky, jako je doporučeno u běžné populace, ale pouze pokud byla zjištěna dobrá celková snášenlivost léku.

K dispozici jsou pouze omezená data pro pacienty nad 75 let, proto má být užíván přípravek Skudexa s opatrností u těchto pacientů.

Pacienti s poruchou funkce jater:

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater má být léčba zahájena nižší dávkou (celková denní dávka 2 sáčky přípravku Skudexa) a pacienti mají být pečlivě sledováni. Pacienti se závažnou poruchou funkce jater nesmí přípravek Skudexa užívat (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin:

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 60–89 ml/min) má být počáteční dávka snížena na celkovou denní dávku 2 sáčky přípravku Skudexa (viz bod 4.4).

Pacienti se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 59 ml/min) nesmí přípravek Skudexa užívat (viz bod 4.3).

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost přípravku Skudexa u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Data nejsou k dispozici.

Proto přípravek Skudexa nemá být podáván dětem a dospívajícím.

Způsob podání

Perorální podání.

Celý obsah jednoho sáčku je nutno rozpustit ve sklenici vody; dobře protřepat/zamíchat, aby se usnadnilo rozpuštění. Připravený roztok je bezbarvý, opaleskující.

Vzniklý roztok musí pacient vypít ihned po jeho přípravě.

Užívání léku současně s jídlem zpomaluje jeho vstřebávání (viz bod 5.2), pro rychlejší účinek může být přípravek Skudexa užíván alespoň 30 minut před jídlem.

4.3 Kontraindikace

V úvahu by měly být vzaty i kontraindikace hlášené pro dexketoprofen a tramadol jako jednotlivé látky.

Dexketoprofen nesmí být podáván v následujících případech:

• hypersenzitivita na dexketoprofen, jiná nesteroidní antiflogistika (NSA) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
• pacientům, u kterých látky s podobným účinkem (např. kyselina acetylsalicylová nebo jiná NSA) vyvolávají astmatický záchvat, bronchospasmus, akutní rýmu, tvorbu nosních polypů, kopřivku nebo angioneurotic­ký edém;
• při známé fotoalergické nebo fototoxické reakci při léčbě ketoprofenem nebo fibráty;
• pacientům s aktivním peptickým vředem/gastro­intestinálním krvácením nebo gastrointestinálním krvácením, vředem nebo perforací v anamnéze.;
• pacientům s anamnézou gastrointesti­nálního krvácení nebo perforace související s předchozí léčbou NSA;
• pacientům s chronickou dyspepsií;
• pacientům s jiným aktivním krvácením nebo poruchou krvácivosti;
• pacientům s Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou;
• pacientům se závažným srdečním selháním;
• pacientům se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 59 ml/min);
• pacientům se závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh C);
• pacientům s hemoragickou diatézou a jinou poruchou srážlivosti krve;
• pacientům se závažnou dehydratací (v důsledku zvracení, průjmu nebo nedostatečného příjmu tekutin).
• hypersenzitivita na tramadol nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
• při akutní intoxikaci alkoholem, hypnotiky, analgetiky, opioidy nebo psychotropními léčivými přípravky;
• pacientům užívajícím inhibitory MAO nebo pacientů, kteří je užívali během posledních 14 dnů (viz bod 4.5);
• pacientům s epilepsií nedostatečně kontrolovanou léčbou (viz bod 4.4);
• závažného dechového selhání.

Přípravek Skudexa je kontraindikován během těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V úvahu by měly být vzaty i zvláštní upozornění a opatření pro dexketoprofen a tramadol jako jednotlivé látky.

Dexketoprofen

U pacientů s alergiemi v anamnéze podávejte s opatrností.

Dexketoprofen by neměl být podáván společně s jinými NSA včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy 2 (viz bod 4.5).

Nežádoucí účinky mohou být minimalizovány užíváním nejnižší účinné dávky po co nejkratší dobu potřebnou k potlačení příznaků (viz bod 4.2 a níže uvedená upozornění týkající se gastrointesti­nálního traktu a kardiovaskulárního systému).

Gastrointestinální krvácení, ulcerace nebo perforace, které mohou být fatální, byly hlášeny u všech NSA kdykoli během léčby, s varovnými příznaky ale i bez nich, i bez předchozí anamnézy závažných gastrointesti­nálních příhod. Pokud se u pacienta užívajícího dexketoprofen objeví gastrointestinální krvácení nebo ulcerace, léčba má být ukončena.

Riziko gastrointesti­nálního krvácení, ulcerací nebo perforací stoupá se zvyšující se dávkou NSA, u pacientů s anamnézou vředu, zejména pokud byl komplikován krvácením nebo perforací (viz bod 4.3), a u starších osob.

Stejně jako u ostatních NSA, je nutné pátrat v anamnéze pacienta po výskytu ezofagitidy, gastritidy a/nebo peptického vředu a zajistit, aby před zahájením léčby dexketoprofenem byla tato onemocnění úplně vyléčena. Pacienti s gastrointes­tinálními příznaky nebo gastrointestinálním onemocněním v anamnéze mají být sledováni pro zažívací obtíže, především z důvodu krvácení do zažívacího traktu.

NSA musí být podávána s opatrností pacientům s gastrointes­tinálními onemocněními v anamnéze (ulcerózní kolitida, Crohnova choroba), protože jejich stav se může touto léčbou zhoršit (viz bod 4.8).

U těchto pacientů a také u pacientů léčených současně nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové nebo jinými léky, které by mohly zvyšovat gastrointestinální riziko (viz dále a bod 4.5), má být zváženo současné podávání protektivních látek (např. misoprostolu nebo inhibitorů protonové pumpy).

Pacienti s anamnézou gastrointestinální toxicity, obzvláště ve starším věku, mají hlásit všechny neobvyklé gastrointestinální příznaky (zejména gastrointestinální krvácení), především na počátku léčby.

Opatrnost je doporučena u pacientů užívajících současně léky, které by mohly zvyšovat riziko ulcerací nebo krvácení, např. perorálně podávané kortikosteroidy, antikoagulancia jako warfarin, SSRI nebo antiagregancia jako kyselina acetylsalicylová (viz bod 4.5).

U pacientů s poruchou funkce ledvin by se mělo postupovat opatrně. U těchto pacientů může užívání NSA způsobit zhoršení funkce ledvin, retenci tekutin a otoky. Opatrnost je vyžadována také u pacientů užívajících diuretika nebo u pacientů, u kterých by se mohla rozvinout hypovolemie, protože pak existuje zvýšené riziko nefrotoxicity.

Při léčbě by měl být zajištěn dostatečný příjem tekutin, aby se zabránilo dehydrataci a s tím možná spojené zvýšené renální toxicitě.

Stejně jako při léčbě jinými NSA může dojít ke zvýšení hladiny dusíku močoviny a kreatininu v plazmě. Léčba může být spojena, stejně jako u jiných inhibitorů syntézy prostaglandinů, s nežádoucími účinky na renální systém, které mohou mít za následek glomerulonefritidu, intersticiální nefritidu, nekrózu renálních papil, nefrotický syndrom a akutní selhání ledvin.

U pacientů s poruchou funkce jater by se mělo postupovat opatrně.

Stejně jako u jiných NSA může dojít k přechodnému mírnému zvýšení některých parametrů funkce jater, a také k signifikantnímu zvýšení sérové aspartátamino­transferázy (AST) a alaninaminotran­sferázy (ALT). Při významném zvýšení těchto parametrů musí být léčba přerušena.

Pacienty s anamnézou hypertenze a/nebo mírného až středně těžkého městnavého srdečního selhání je třeba poučit a monitorovat, jelikož ve spojitosti s léčbou NSA byly hlášeny retence tekutin a otoky.

Zvláštní pozornost má být věnována pacientům se srdečním onemocněním v anamnéze, zejména těm, u kterých již byly zaznamenány epizody srdečního selhání, protože existuje zvýšené riziko rozvoje srdečního selhání.

Klinické studie a epidemiologické údaje poukazují na to, že užívání některých NSA (zejména ve vysokých dávkách a dlouhodobě) může být spojeno s mírným zvýšením rizika arteriálních trombotických příhod (např. infarkt myokardu nebo mozkové příhody). Nejsou dostatečné podklady pro vyloučení tohoto rizika u dexketoprofenu.

Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, městnavým srdečním selháním, prokázanou ischemickou chorobou srdeční, onemocněními periferních arterií a/nebo cerebrovaskulárními onemocněními by měli být léčeni dexketoprofenem pouze po pečlivém uvážení. Obdobně má být zváženo zahájení dlouhodobé léčby u pacientů s rizikovými faktory pro kardiovaskulární onemocnění (např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, kouření).

Všechna neselektivní NSA mohou inhibovat agregaci krevních destiček a prodlužovat krvácení prostřednictvím inhibice syntézy prostaglandinů. Proto se užívání dexketoprofenu pacienty, kteří užívají jiné léky ovlivňující hemostázu (např. warfarin nebo jiné kumariny či hepariny), nedoporučuje (viz bod 4.5).

Velmi vzácně byly ve vztahu k léčbě NSA hlášeny závažné kožní reakce, z nichž některé byly fatální, včetně exfoliativní dermatitidy, Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy (viz bod 4.8). Těmito reakcemi jsou pacienti nejvíce ohroženi na počátku léčby, začátek reakce se nejčastěji objevuje během prvního měsíce léčby. Dexketoprofen musí být při prvních známkách výskytu kožní vyrážky, slizničních lézí nebo jakýchkoli jiných příznaků hypersensitivity vysazen.

U starších pacientů je zvýšená četnost nežádoucích reakcí na NSA, zejména gastrointesti­nálního krvácení a perforace, které mohou být fatální (viz bod 4.2). Tito pacienti by měli zahajovat léčbu nejnižší možnou dávkou.

Starší pacienti trpí častěji poruchou funkce ledvin, jater nebo kardiovaskulárního systému (viz

bod 4.2).

Zvláštní opatrnost se vyžaduje u pacientů s:

• – vrozenou poruchou metabolismu porfyrinů (např. akutní intermitentní porfyrií)

• – dehydratací

• – bezprostředně po rozsáhlém chirurgickém výkonu.

Závažné akutní hypersenzitivní reakce (např. anafylaktický šok) byly pozorovány velmi vzácně. Léčba musí být ukončena při prvních známkách závažných hypersenzitivních reakcí po užití dexketoprofenu. V závislosti na symptomech musí odborný lékař zahájit potřebné léčebné postupy.

Pacienti s astmatem kombinovaným s chronickou rhinitidou, chronickou sinusitidou a/nebo nosními polypy jsou více ohroženi alergií na kyselinu acetylsalicylovou a/nebo NSA než zbytek populace. Podávání tohoto přípravku může vyvolat astmatické záchvaty nebo bronchospasmus, zejména u jedinců alergických na kyselinu acetylsalicylovou nebo NSA (viz bod 4.3).

Varicella může být výjimečně původcem komplikací závažných kožních infekcí a infekcí měkkých tkání. Přispění NSA ke zhoršení těchto infekcí nelze zatím vyloučit. Proto se při onemocnění varicellou doporučuje vyhnout se užívání dexketoprofenu.

Dexketoprofen má být podáván opatrně pacientům, kteří mají poruchy krvetvorby, systémový lupus erythematodes nebo smíšené onemocnění pojivové tkáně.

Dexketoprofen, stejně jako ostatní NSA, může maskovat příznaky infekčních onemocnění.

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,7 g sacharózy v jedné dávce. To by mělo být zváženo při léčbě pacientů s onemocněním diabetes mellitus. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharázo-izomaltázovou deficiencí by tento přípravek neměli užívat.

Bezpečnost a účinnost přípravku Skudexa u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Proto přípravek Skudexa nemá být podáván dětem a dospívajícím.

Tramadol

U závislých pacientů, pacientů s poraněním hlavy, šokem, sníženou úrovní vědomí nejistého původu, poruchou funkce nebo centra dýchání nebo zvýšeným nitrolebním tlakem by měl tramadol být podáván se zvláštní opatrností.

Přípravek by měl být podáván s opatrností pacientům citlivým na opiáty.

Při léčbě pacientů s respirační depresí nebo pacientů současně užívajících látky tlumící CNS (viz bod 4.5), nebo pokud je výrazně překročena doporučená dávka (viz bod 4.9), má být postupováno opatrně, protože v takových situacích nelze vyloučit útlum dýchání.

U pacientů užívajících tramadol v doporučených dávkách byly hlášeny křeče. Riziko může být zvýšeno překročením horní meze pro doporučenou denní dávku tramadolu (400 mg).

Navíc může tramadol zvýšit riziko epileptického záchvatu u pacientů užívajících léčivé přípravky snižující práh ke vzniku křečí (viz bod 4.5). Pacienti s epilepsií nebo s náchylností k záchvatům by měli být léčeni tramadolem jen za závažných okolností.

Může dojít k rozvoji tolerance a psychické nebo fyzické závislosti, a to zejména po dlouhodobém užívání.

U pacientů se sklonem k zneužívání léků nebo závislostí by léčba tramadolem měla být pouze krátkodobá a měla by probíhat pod přísným lékařským dohledem. Pokud u pacienta již léčba tramadolem není nutná, je vhodné dávku postupně snižovat, aby se zabránilo abstinenčním příznakům.

Současné užívání přípravku Skudexa a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a smrti. Vzhledem k těmto rizikům je současné předepisování těchto sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby. V případě rozhodnutí předepsat přípravek Skudexa současně se sedativy, je nutné předepsat nejnižší účinnou dávku na nejkratší možnou dobu léčby.

Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace. V této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto symptomech věděli (viz bod 4.5).

Tramadol je metabolizován jaterním enzymem CYP2D6. Pokud má pacient deficit tohoto enzymu nebo mu enzym chybí úplně, nemusí být dosaženo odpovídajícího analgetického účinku. Odhady naznačují, že tímto deficitem trpí až 7 % kavkazské populace. Pokud však pacient patří mezi ultrarychlé metabolizátory, existuje riziko rozvoje opioidní toxicity i při běžně předepisovaných dávkách. Mezi obecné příznaky opioidní toxicity patří zmatenost, ospalost, mělké dýchání, zúžené zornice, nauzea, zvracení, zácpa a snížená chuť k jídlu. V závažných případech se může jednat o příznaky oběhového a respiračního útlumu, které mohou být život ohrožující a velmi vzácně fatální. Odhady prevalence ultrarychlých metabolizátorů u různých populací jsou shrnuty níže:

V publikované literatuře se objevily zprávy, že tramadol podaný postoperačně dětem po tonzilektomii a/nebo adenoidektomii z důvodu obstrukční spánkové apnoe vedl ke vzácným, avšak život ohrožujícím nežádoucím příhodám. Při podávání tramadolu dětem k úlevě od postoperační bolesti je nutné dbát mimořádné opatrnosti a je nutné pečlivé monitorování symptomů opioidní toxicity, včetně respirační deprese.

Tramadol se nedoporučuje používat u dětí, u nichž může být respirační funkce narušena, včetně dětí s neuromuskulárními chorobami, závažnými kardiologickými nebo respiračními onemocněními, infekcemi horních cest dýchacích nebo plic, mnohočetnými úrazy a dětí podstupujících rozsáhlé chirurgické zákroky. Tyto faktory mohou zhoršit symptomy opioidní toxicity.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinické studie k vyhodnocení potenciálního dopadu mezilékové interakce na bezpečnostní profil přípravku Skudexa nebyly provedeny. Nicméně by měly být vzaty v úvahu interakce, které byly hlášeny pro dexketoprofen a tramadol jako jednotlivé látky.

Dexketoprofen

Následující interakce se týkají obecně léčby NSA:

Nevhodné kombinace

• Jiná NSA (včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2) včetně vysokých dávek salicylátů (> 3 g/den): užívání několika NSA dohromady může zvyšovat synergicky riziko gastrointesti­nálních ulcerací a krvácení.
• Antikoagulancia: NSA mohou zvyšovat účinek antikoagulancií, např. warfarinu, příčinou je vysoká vazba dexketoprofenu na plasmatické bílkoviny a inhibice funkce krevních destiček a poškození gastroduodenální sliznice. Pokud se nelze této kombinaci vyhnout, má být pečlivě sledován klinický stav pacienta a hodnoty laboratorních vyšetření.
• Hepariny: zvýšené riziko krvácení (jako důsledek inhibice funkce krevních destiček a poškození gastroduodenální sliznice). Pokud se nelze této kombinaci vyhnout, má být pečlivě sledován klinický stav pacienta a hodnoty laboratorních vyšetření.
• Kortikoidy: zvyšují riziko gastrointesti­nálních ulcerací nebo krvácení.
• Lithium (popsáno u několika NSA): NSA zvyšují hladinu lithia v krvi, která tak může dosáhnout až toxických hodnot (snížené vylučování lithia ledvinami). Proto je nutné tento parametr sledovat při zahajování, úpravě i ukončování léčby dexketoprofenem.
• Methotrexát ve vysokých dávkách 15 mg/týden nebo více: zvýšení hematologické toxicity methotrexátu v důsledku snížení jeho renální clearance způsobeného obecně NSA
• Hydantoiny (včetně fenytoinu) a sulfonamidy: mohou být zvýšeny toxické účinky těchto látek.

Kombinace vyžadující opatrnost

• Diuretika, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory),
• Methotrexát užívaný v dávkách nižších než 15 mg/týden: zvýšená hematologická toxicita methotrexátu v důsledku snížení jeho renální clearance způsobeného NSA. Při této kombinaci je nutné v prvních týdnech léčby týdně sledovat krevní obraz. Zvýšený dohled je nutný nejen u pacientů s mírně poškozenou funkcí ledvin, ale i u starších lidí.
• Pentoxifylin: zvýšené riziko krvácení. Je nutné častější sledování klinického stavu a kontrola krvácivosti.
• Zidovudin: riziko zvýšené toxicity v červené krevní řadě působením na retikulocyty, závažná anemie vyskytující se týden po zahájení terapie NSA. Kontrola kompletního krevního obrazu a počtu retikulocytů je nutná během prvního až druhého týdne po zahájení léčby NSA.
• Deriváty sulfonylmočoviny: NSA mohou zvyšovat hypoglykemický účinek derivátů sulfonylmočoviny, a to vytěsňováním z vazebných míst na plasmatických proteinech.

Kombinace, které je nutné brát v úvahu

• Beta-blokátory: léčba NSA může snižovat jejich antihypertenzní působení v důsledku inhibice syntézy prostaglandinů
• Cyklosporin a takrolimus: NSA mohou zvyšovat nefrotoxicitu skrze účinky zprostředkované prostaglandiny v ledvinách. V průběhu kombinované léčby je nutné sledovat funkce ledvin.
• Trombolytika: zvýšené riziko krvácení
• Antiagregancia a SSRI: zvyšují riziko gastrointesti­nálního krvácení (viz bod 4.4)
• Probenecid: koncentrace dexketoprofenu v plasmě může být zvýšena; tato interakce může být způsobena inhibicí renální tubulární sekrece a konjugací s kyselinou glukuronovou a vyžaduje úpravu dávky dexketoprofenu.
• Kardioglykosidy: NSA mohou zvyšovat koncentrace kardioglykosidů v plasmě
• Mifepriston: vzhledem k teoretickému riziku změny účinnosti mifepristonu inhibitory syntézy prostaglandinů, NSA nemají být užívána 8–12 dnů po podání mifepristonu. Omezené důkazy prokazují, že podání NSA ve stejný den jako je podán prostaglandin neovlivňuje účinek mifepristonu nebo prostaglandinu na zrání hrdla nebo kontraktilitu dělohy a nesnižuje účinnost lékařského ukončení těhotenství.
• Chinolonová chemoterapeutika: z údajů získaných u zvířat vyplývá, že vysoké dávky chinolonů v kombinaci s NSA mohou zvyšovat riziko vzniku křečí.
• Tenofovir: současné užívání s NSA může vést ke zvýšení kreatininu a dusíku močoviny v plazmě, renální funkce by měly být monitorovány za účelem kontroly synergického vlivu na ledvinné funkce
• Deferasirox: současné užívání s NSA může zvýšit riziko gastrointestinální toxicity. Pokud je deferasirox kombinován s těmito léky, je nutné pečlivé klinické sledování.
• Pemetrexed: současné použití s NSA může snížit eliminaci pemetrexedu, proto při podávání vyšších dávek NSA má být postupováno opatrně. Je třeba se vyhnout současnému užívání pemetrexedu s NSA u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 45–79 ml/min) dva dny před a dva dny po podání pemetrexedu.

Tramadol

Nevhodné kombinace

• Tramadol nemá být kombinován s inhibitory MAO (viz bod 4.3). U pacientů léčených inhibitory MAO v předcházejících 14 dnech před užitím opioidu pethidinu bylo pozorováno život ohrožující ovlivnění centrálního nervového systému, funkcí dýchacího a kardiovaskulárního aparátu. Stejné interakce s inhibitory MAO nelze vyloučit během léčby tramadolem.
• Opatrnost má být při současné léčbě tramadolem a kumarinovými deriváty (např. warfarin) v důsledku hlášení zvýšeného mezinárodního normalizovaného poměru (INR) projevující se u některých pacientů závažným krvácením a ekchymózou.
• Kombinace smíšených agonistů/anta­gonistů opioidních receptorů (např. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) s tramadolem není vhodná, protože analgetický efekt čistých agonistů může být za těchto okolností teoreticky snížen.

Kombinace vyžadující opatrnost

• Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit možnost vzniku křečí u inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), tricyklických antidepresiv, antipsychotik a další léků snižující práh pro vznik křečí (jako je bupropion, mirtazapin, tetrahydrokana­binol).
• Současné terapeutické použití tramadolu a serotonergních léků, jako jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), inhibitory MAO (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a mirtazapin, může vyvolat serotoninovou toxicitu. Serotoninový syndrom je pravděpodobný, je-li pozorován jeden z následujících příznaků: spontánní klonus, indukovaný nebo oční klonus s agitovaností nebo pocením, tremor a hyperreflexie, hypertonie a zvýšení tělesné teploty >38°C a indukovaný oční klonus. Vysazení serotonergního léku obvykle přináší rychlé zlepšení. Léčba závisí na typu a závažnosti symptomů.
• Současné užívání opioidů spolu se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a smrti v důsledku aditivního tlumivého účinku na CNS. Je nutné omezit dávku a délku trvání jejich současného užívání (viz bod 4.4).

Kombinace, které _je nutné brát v úvahu

• Současné podávání tramadolu s jinými centrálně tlumícími léčivými látkami nebo alkoholem může zesilovat účinky na centrální nervový systém (viz bod 4.8).
• Výsledky farmakokinetických studií dosud prokázaly, že při současném nebo předchozím podání cimetidinu (enzymatický inhibitor) nejsou pravděpodobné klinicky významné interakce.
• Současné nebo přechozí podávání karbamazepinu (enzymatický induktor) může snížit analgetický efekt a zkrátit dobu účinku.
• Pre- nebo postoperační podání antiemetického antagonisty 5-HT3 ondansetronu zvýšilo v omezeném počtu studií potřebu tramadolu u pacientů s postoperační bolestí.
• Další léčivé látky známé inhibicí CYP3A4, jako je ketokonazol a erythromycin, by mohly inhibovat metabolismus tramadolu (N-demetylace) a pravděpodobně také metabolismus aktivního O-demetylovaného metabolitu. Klinický význam této interakce nebyl zkoumán.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Během klinického vývoje přípravku Skudexa nebyly zaznamenány žádné případy těhotenství. Bezpečnostní profil přípravku Skudexa během těhotenství nebyl stanoven v klinických studiích zařazených do této části. Měla by být brána v úvahu data hlášená pro dexketoprofen a tramadol jako jednotlivé látky.

Dexketoprofen

Inhibice syntézy prostaglandinů může negativně ovlivnit těhotenství a/nebo embryonální/fetální vývoj. Údaje z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko potratu, srdečních malformací a gastroschízy po užívání inhibitorů syntézy prostaglandinů na počátku těhotenství. Absolutní riziko kardiovaskulárních malformací se zvýšilo z méně než 1% až na přibližně 1,5%. Předpokládá se, že riziko se zvyšuje s dávkou a délkou léčby. U zvířat bylo prokázáno, že podávání inhibitorů syntézy prostaglandinů má za následek zvýšení pre- a post-implantačních ztrát a embryonální/fetální úmrtnosti. Navíc byla u zvířat po podávání inhibitorů syntézy prostaglandinů v průběhu organogeneze zaznamenána zvýšená incidence různých malformací včetně kardiovaskulárních. Nicméně studie na zvířatech s dexketoprofenem neprokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Ve třetím trimestru těhotenství mohou všechny inhibitory syntézy prostaglandinů vystavovat plod:

• – kardiopulmonální toxicitě (s předčasným uzavřením ductus arteriosus a pulmonální hypertenzí);

• – poruše funkce ledvin, která může přejít v selhání ledvin s oligohydramnionem

• – možnému prodloužení doby krvácení, antiagregačnímu působení, které se může objevit i při velmi nízkých dávkách;

• – inhibici kontrakcí dělohy vyúsťující v oddálení nebo prodloužení porodu

Tramadol

Studie na zvířatech s tramadolem odhalily při velmi vysokých dávkách vliv na vývoj orgánů, osifikaci a novorozeneckou úmrtnost. Teratogenní účinky nebyly pozorovány. Tramadol prochází placentou. U lidí není k dispozici dostatek důkazů o bezpečnosti užívání tramadolu během těhotenství.

Tramadol – podávaný před nebo během porodu – neovlivňuje kontraktilitu dělohy. U novorozenců může vyvolat změnu dechové frekvence, která většinou není klinicky významná. Chronické užívání během těhotenství může vést k abstinenčním příznakům u novorozence.

Vzhledem k výše uvedenému je přípravek Skudexa kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení

Nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie na vylučování přípravku Skudexa do lidského mateřského mléka. Měla by být brána v úvahu data hlášená pro dexketoprofen a tramadol jako jednotlivé látky.

Dexketoprofen

Není známo, zda se dexketoprofen vylučuje do mateřského mléka.

Tramadol

Tramadol a jeho metabolity se v malém množství nacházejí v lidském mateřském mléku. Přibližně 0,1 % dávky tramadolu užité matkou se vylučuje do mateřského mléka. Užije-li matka perorální denní dávku až do 400 mg, požije kojené dítě bezprostředně po porodu střední dávku tramadolu odpovídající 3 % dávky užité matkou upravené dle hmotnosti matky. Z tohoto důvodu není vhodné tramadol užívat během kojení nebo je třeba kojení během léčby tramadolem přerušit. Po jedné dávce tramadolu není obvykle nutné kojení přerušit.

Vzhledem k výše uvedenému je přípravek Skudexa kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

Fertilita

Stejně jako u jiných NSA může užívání dexketoprofenu narušit plodnost žen a nedoporučuje se proto ženám, které se pokoušejí otěhotnět. U žen, které mají potíže s otěhotněním nebo jsou vyšetřovány pro neplodnost, by mělo být zváženo vysazení dexketoprofenu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinky známé pro jednotlivé složky přípravku Skudexa platí i pro fixní kombinaci.

Dexketoprofen

Dexketoprofen má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, a to z důvodu možného výskytu závratí nebo somnolence při jeho užívání.

Tramadol

I v případě podávání dle doporučení může tramadol vyvolat účinky jako je somnolence a závrať a zhoršit tak reakce řidičů a obsluhy strojů.

To platí zejména ve spojení s dalšími psychotropními látkami a alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí reakce přinejmenším pravděpodobně související a hlášené v klinických studiích provedených s přípravkem Skudexa a nežádoucí účinky uvedené v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) pro dexketoprofen a tramadol perorální přípravky jsou uvedeny v následující tabulce dle tříd orgánových systémů.

Frekvence jsou označeny následovně:

Velmi časté: (> 1/10)

Časté: (> 1/100 až < 1/10)

Méně časté: ( > 1/1 000 až < 1/100)

Vzácné: (> 1/10 000 až < 1/1 000)

Velmi vzácné: (< 1/10 000)

Není známo: (z dostupných údajů nelze určit)

Dexketoprofen-tramadol

V klinických studiích byly nejčastěji pozorované nežádoucí reakce nauzea, somnolence, zvracení a závrať (3,8%, 3,6%, 3,0% a 2,8% pacientů, v tomto pořadí).

Dexketoprofen

Gastrointestinální: Nejčastěji pozorované nežádoucí reakce se týkají gastrointesti­nálního traktu. Mohou se objevit peptické vředy, perforace nebo gastrointestinální krvácení, někdy fatální, zejména u starších osob (viz bod 4.4). Po podání byly hlášeny také nauzea, zvracení, průjem, flatulence, zácpa, dyspepsie, bolesti břicha, melena, hematemeze, ulcerózní stomatitida, exacerbace kolitidy a Crohnovy choroby (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). Méně často byla pozorována gastritida. V souvislosti s léčbou NSA byly také hlášeny otoky, hypertenze a srdeční selhání.

Stejně jako u jiných NSA by se mohly objevit také následující nežádoucí účinky: aseptická meningitida, která by se mohla vyskytnout převážně u pacientů se systémovým lupus erytematodes nebo smíšeným onemocněním pojivové tkáně, hematologické reakce (purpura, aplastická a hemolytická anemie, vzácně agranulocytóza a hypoplazie dřeně).

Bulózní reakce zahrnují Stevensův-Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu (velmi vzácné).

Na základě klinických studií a epidemiologických dat lze předpokládat, že užívání některých NSA (zejména ve vysokých dávkách a dlouhodobě) může být spojeno s mírným zvýšením rizika arteriálních trombotických příhod (např. infarkt myokardu nebo mozková příhoda) (viz bod 4.4).

Tramadol

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky tramadolu jsou nauzea a závrať, které se vyskytují u více než 10% pacientů.

Pokud jsou výrazně překročeny doporučené dávky a současně podávány jiné centrálně tlumivé látky (viz bod 4.5), může nastat respirační deprese.

Bylo hlášeno zhoršení astmatu, i když nebyla stanovena příčinná souvislost.

Epileptiformní křeče se vyskytly zejména po podání vysokých dávek tramadolu nebo po současné léčbě přípravky, které můžou snižovat práh pro vznik křečí nebo samy cerebrální křeče vyvolávat (viz bod 4.4 a bod 4.5).

Symptomy z vysazení, podobné těm při vysazení opiátů, mohou probíhat takto: agitovanost, úzkost, nervozita, insomnie, hyperkinéze, tremor a gastrointestinální syndromy.

Další příznaky, které byly velmi vzácně pozorovány při vysazení tramadolu zahrnují: panické ataky, závažná úzkost, halucinace, parestezie, tinnitus a nezvyklé CNS symptomy (tj. zmatenost, bludy, depersonalizace, derealizace, paranoia).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http:/

4.9 Předávkování

Během klinických studií nebyly hlášeny žádné případy předávkování. Měla by být brána v úvahu data hlášená pro dexketoprofen a tramadol jako jednotlivé látky.

Symptomy

Dexketoprofen

Symptomatologie po předávkování není známá. Léčivé přípravky obsahující dexketoprofen vyvolávají gastrointestinální (zvracení, anorexie, bolest břicha) a neurologické (somnolence, vertigo, dezorientace, bolest hlavy) potíže.

Tramadol

Při předávkování tramadolem se v zásadě vyskytují stejné symptomy jako u všech dalších centrálně působících analgetik (opioidů). Jedná se zejména o miózu, zvracení, kardiovaskulární kolaps, poruchy vědomí až kóma, křeče, deprese dýchání až zástava dechu.

Léčba

Dexketoprofen

• V případě náhodného nebo nadměrného užití přípravku zahajte okamžitě symptomatickou léčbu podle klinického stavu pacienta. Pokud dospělý pacient nebo dítě užilo více než 5 mg/kg, do jedné hodiny od požití má být podáno živočišné uhlí. Dexketoprofen může být odstraněn dialýzou.

Tramadol

Udržujte dýchací cesty otevřené (vyhněte se aspiraci), udržujte dýchání a krevní oběh dle symptomů. Protilátka proti útlumu dýchání je naloxon. V pokusech na zvířatech neměl naloxon žádný efekt na křeče. V takovém případě má být podán intravenózně diazepam.

• V případě perorální intoxikace je do 2 hodin po užití doporučena gastrointestinální detoxikace živočišným uhlím.

Tramadol je možno odstranit dialýzou, ale ze séra je jen minimálně eliminován hemodialýzou nebo hemofiltrací. Proto není samotná hemodialýza nebo hemofiltrace vhodná pro detoxifikaci při akutní intoxikaci tramadolem.

5.  FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: opioidní analgetika v kombinaci s neopioidními analgetiky ATC kód: N02AJ14

Mechanismus účinku

Dexketoprofen je trometaminová sůl S-(+)-2-(3-benzoylfenyl)pro­pionové kyseliny s analgetickým, protizánětlivým a antipyretický účinkem. Tato látka patří do skupiny nesteroidních antiflogistik (NSA) (M01AE).

Mechanismem účinku nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků je inhibice cyklooxygenázy, která má za následek redukci syntézy prostaglandinů. Konkrétně se jedná o inhibici transformace arachidonové kyseliny na cyklické endoperoxidy PGG2 a PGH2, které vytvářejí prostaglandiny PGE1, PGE2, PGFXz a PGD2 a také prostacyklin PGI2 a tromboxany (TxA1 a TxB2). Inhibice syntézy prostaglandinů by mohla navíc ovlivnit i jiné mediátory zánětu jako jsou kininy, které působí nepřímo, přičemž toto působení by mohlo doplňovat přímý účinek.

Ve studiích provedených u zvířat i u lidí bylo prokázáno, že dexketoprofen je inhibitorem COX-1 i COX-2.

Tramadol hydrochlorid je centrálně působící syntetické opioidní analgetikum. Jedná se o neselektivního parciálního agonistu p, 5 a k opioidních receptorů a látku s vysokou afinitou k p receptorům. Opioidní aktivita je způsobena jak nízkou afinitou vazby mateřské sloučeniny, tak vyšší afinitou vazby O-demetylovaného metabolitu M1 k p opiátovým receptorům. Na zvířecích modelech je M1 až 6krát analgeticky účinnější než tramadol a 200krát účinnější při vazbě na p receptor. V několika testech na zvířatech byla tramadolem indukovaná analgezie pouze částečně antagonizována opiátovým antagonistou naloxonem. Relativní příspěvek tramadolu a M1 na analgezii u lidí je závislý na plazmatické koncentraci každé látky.

In vitro bylo prokázáno, že tramadol inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu a serotoninu, stejně jako některá další opioidní analgetika. Tyto mechanismy mohou nezávisle na sobě přispívat k celkovému analgetickému profilu tramadolu.

Tramadol má antitusické účinky. Na rozdíl od morfinu, nemají analgetické dávky tramadolu v širokém rozmezí tlumivý efekt na respiraci. Také gastrointestinální motilita je méně ovlivněna. Účinky na kardiovaskulární systém bývají nepatrné. Účinnost tramadolu je hlášena jako 1/10 (jedna desetina) až 1/6 (jedna šestina) morfinu.

Farmakodynamické účinky

Preklinické studie prokázaly synergické interakce mezi léčivými látkami pozorované u akutních a chronických zánětlivých modelů a naznačují, že účinné analgesie je možné dosáhnout nižší dávkou každé léčivé látky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie provedené na několika modelech středně silné až silné nociceptivní bolesti (zahrnující dentální bolest, somatickou bolest a viscerální bolest) prokázaly efektivní analgetickou účinnost přípravku Skudexa.

• V dvojitě zaslepené, randomizované studii s paralelními skupinami a opakovaným podáním na 606 pacientech se středně silnou až silnou bolestí po abdominální hysterektomii, průměrný věk 47,6 (rozmezí 25–73), byla analgetická účinnost kombinace proti jednotlivým složkám hodnocena průměry součtů hodnot změny intenzity bolesti během osmihodinového intervalu (SPID8) po první dávce studované medikace. Intenzita bolesti byla hodnocena na 100mm vizuální analogové škále (VAS). Vyšší hodnota SPID indikuje větší úlevu od bolesti. Léčba přípravkem Skudexa vedla k významně vyššímu analgetickému účinku než léčba jednotlivými složkami podanými ve stejné dávce (dexketoprofen 25 mg) nebo ve vyšších dávkách (tramadol 100 mg), přičemž výsledky byly následující: Skudexa (241,8), dexketoprofen 25 mg (184,5), tramadol 100 mg (157,3).

• V dvojitě zaslepené, randomizované studii s paralelními skupinami a opakovaným podáním na 641 pacientech se středně silnou až silnou bolestí po totální artroplastice kyčelního kloubu, průměrný věk 61,9 (rozmezí 29–80), byla analgetická účinnost kombinace proti jednotlivým složkám hodnocena během osmihodinového intervalu (SPID8) po první dávce studované medikace. Léčba přípravkem Skudexa vedla k významně vyššímu analgetickému účinku než u jednotlivých složek podaných ve stejné dávce (dexketoprofen 25 mg) nebo ve vyšších dávkách (tramadol 100 mg); Skudexa (246,9), dexketoprofen 25mg (208,8), tramadol 100 mg (204,6). Během prvních 8 hodin po podání přípravku Skudexa hlásili pacienti významně nižší intenzitu bolesti (PI) (průměr PI-VAS =26,3) se statisticky významným (p< 0,0001) rozdílem oproti dexketoprofenu 25 mg (průměr PI-VAS=33,6) a tramadolu 100 mg (průměr PI-VAS=33,7). Superiorita analgezie byla prokázána během 56 hodin opakovaného podávání dávek dle dávkovacího schématu u ITT populace, ze které byli vyloučeni pacienti, kteří nedostávali aktivní léčbu jako první dávku, se statisticky významným rozdílem (p< 0,0001) mezi přípravkem Skudexa a dexketoprofenem 25 mg (-8,1) a tramadolem 100 mg (-6,3).

Záchranná medikace ke kontrole bolesti byla zapotřebí u 15,5 % pacientů užívajících Skudexa v porovnání s 28,0 % (p=0,0017) a 25,2 % (p=0,0125) u dexketoprofenu 25 mg a tramadolu 100 mg, v tomto pořadí. Pokud vezmeme v úvahu dopad záchranné medikace, je superiorita analgetického účinku přípravku Skudexa při opakovaném použití během 56 hodin zřejmější – je dosaženo rozdílu v PI-VAS ve prospěch přípravku Skudexa nad dexketoprofenem (-10,4) a tramadolem (-8,3) se statistickou významností p=< 0,0001.

Pediatrická populace

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Skudexa pro všechny podskupiny pediatrické populace v indikaci léčba středně silné až silné bolesti (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Současné podání dexketoprofenu a tramadolu nemá žádný vliv na farmakokinetické parametry obou látek u zdravých jedinců.

K porovnání přípravku Skudexa 75 mg/25 mg granule pro perorální roztok v sáčku oproti potahovaným tabletám byla uskutečněna bioekvivalenční studie na zdravých dobrovolnících. Obě lékové formy byly pro dexketoprofen bioekvivalentní z hlediska biologické dostupnosti (AUC); maximální koncentrace (Cmax) byla přibližně o 15 % vyšší u granulí pro perorální roztok oproti potahovaným tabletám.

Pokud jde o tramadol, byly obě lékové formy biokvivalentní jak z hlediska rychlosti, tak rozsahu absorpce.

Dexketoprofen

Absorpce

Dexketoprofen se po perorálním podání rychle vstřebává. Pokud je podán v přípravku Skudexa 75 mg/25 mg granule pro perorální roztok v sáčku, je detektovatelných plazmatických koncentrací dosaženo již za 5 minut (848,5 ng/ml, SD = 459,51 ng/ml) a Cmax (3192,0 ng/ml) je dosaženo po 17 minutách (v rozmezí 15 – 50 minut). Pokud je léčivo podáváno současně s jídlem, AUC se nemění, avšak Cmax dexketoprofenu klesá a rychlost absorpce se zpomaluje (zvyšuje se tmax).

Distribuce

Distribuční poločas dexketoprofenu je 0,35 hodiny, eliminační poločas je 1,65 hodiny, v tomto pořadí. Obdobně jako u jiných léků s vysokou vazebnou schopností na plasmatické bílkoviny (99%) je průměrná hodnota distribučního objemu nižší než 0,25 l/kg.

Při studiu farmakokinetiky po opakovaném podání bylo zjištěno, že AUC získaná po posledním podání se neliší od AUC po jednorázovém podání, což svědčí o tom, že nedochází k akumulaci léčiva v organismu.

Biotransformace a eliminace

Po podání dexketoprofenu byl v moči nalezen pouze S-(+) enantiomer, což dokládá, že u lidí nedochází ke konverzi na R-(-) enantiomer.

Eliminace dexketoprofenu probíhá hlavně konjugací na glukuronidy a následnou renální exkrecí.

Tramadol

Absorpce

Po perorálním podání je více než 90 % tramadolu absorbováno. Průměrná absolutní biologická dostupnost je přibližně 70 % bez ohledu na příjem potravy.

Rozdíl mezi dostupným absorbovaným a nemetabolizovaným tramadolem je pravděpodobně dán nízkým first-pass efektem. First-pass efekt po perorálním podání je maximálně 30 %. Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu (Vd,p=203±40l). Vazba na proteiny je kolem 20%.

Tramadol je podáván jako racemát a oba enantiomery [+] a [-] jsou detekovatelné v oběhu. Při podání v přípravku Skudexa 75 mg/25 mg granule pro perorální roztok v sáčku, jsou maximální plazmatické koncentrace [+] a [-] enantiomerů tramadolu 158,9 a 142,0 ng/ml, v tomto pořadí, a je jich dosaženo do 38 minut (v rozmezí 15 minut – 2 hodiny).

Distribuce

Tramadol prochází hematoencefalickou bariérou a placentou. Velmi malé množství látky a jejího O-desmetyl derivátu se nacházejí v mateřském mléce (0,1 % a 0,02 % podané dávky, v tomto pořadí).

Biotransformace

U lidí je tramadol zejména metabolizován prostřednictvím N- a O-demetylace a konjugace O-demetylovaných produktů s glukuronovou kyselinou. Pouze O-desmetyltramadol je farmakologicky aktivní. Mezi dalšími metabolity existují značné interindividuální kvantitativní rozdíly. Dosud bylo v moči nalezeno 11 metabolitů. Pokusy na zvířatech ukázaly, že O-desmetyltramadol je 2–4násobně účinnější než mateřská látka. Jeho poločas t/p (6 zdravých dobrovolníků) je 7,9 hodiny (rozmezí 5,4–9,6 h), přibližně jako u tramadolu.

Inhibice jednoho nebo obou izoenzymů cytochromů P450, CYP 3A4 a CYP2D6 podílející se na metabolismu tramadolu může ovlivnit plazmatickou koncentraci tramadolu nebo jeho aktivního metabolitu.

Eliminace

Biologický poločas t/p je přibližně 6 hodin bez ohledu na způsob podání. U pacientů nad 75 let může být přibližně 1,4násobně prodloužen.

Tramadol a jeho metabolity jsou téměř kompletně vylučovány ledvinami. Kumulativní vylučování močí je 90 % z celkové radioaktivity podané dávky. V případě poruchy funkce jater nebo ledvin může být poločas mírně prodloužen. U pacientů s cirhózou jater byly stanoveny biologické poločasy 13,3 ± 4,9 h (tramadol) a 18,5 ± 9,4 h (O-desmetyltramadol), v extrémním případě 22,3 h a 36 h, v tomto pořadí. U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 5 ml / min) byly hodnoty 11 ± 3,2 h a 16,9 ± 3 h, v extrémním případě 19,5 h a

• 43,2 h, v tomto pořadí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kombinace tramadol hydrochloridu a dexketorpofenu

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po opakovaném neodhalily u této kombinace žádné zvláštní riziko pro člověka. Kombinace dexketoprofenu a tramadolu neměla při in vitro a in vivo testech žádný významný vliv na kardiovaskulární systém. Menší účinek na gastrointestinální tranzit byl pozorován u kombinace při porovnání s tramadolem samotným.

V 13týdenní studii chronické toxicity na potkanech byla stanovena dávka, při které ještě nebyl pozorován nežádoucí účinky (NOAEL) 6 mg/kg/den pro dexketoprofen a 36 mg/kg/den pro tramadol (nejvyšší testované dávky), když byly podány obě látky jednotlivě nebo v kombinaci (což odpovídá NOAEL při expozici podle AUC po jednorázových dávkách 25,10-násobku a 1,38-násobku expozice dexketoprofenu a tramadolu u člověka, v tomto pořadí, při jediné klinické dávce 25 mg dexketoprofenu a 75 mg tramadolu).

Nebyly pozorovány žádné nové toxicity odlišné od výše popsaných pro dexketoprofen nebo tramadol.

Dexketoprofen

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity, reprodukční toxicity a imunofarmakologie neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích chronické toxicity na myších a opicích byla stanovena hodnota NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) na 3 mg/kg/den. Hlavním nežádoucím účinkem pozorovaným při vysokých dávkách byly gastrointestinální eroze a ulcerace, které se rozvíjely v závislosti na dávce.

Léčivá látka dexketoprofen trometamol představuje ohrožení životního prostředí pro řasy.

Tramadol Hematologické, klinicko-chemické ani histologické vyšetření neprokázalo při opakovaném perorálním a parenterálním podání tramadolu po dobu 6 až 26 týdnů potkanům a psům a perorálním podávání po dobu 12 měsíců psům žádné změny související s touto látkou. K projevům na centrálním nervovém systému došlo až po značně vysokých dávkách nad terapeutickým rozmezím: neklid, salivace, křeče a snížení přírůstku váhy. Potkani a psi tolerovali bez jakýchkoliv reakcí perorální dávky 20mg/kg a 10 mg/kg tělesné hmotnosti, v tomto pořadí, a psi rektální dávky 20 mg/kg tělesné hmotnosti.

U potkanů způsobovaly dávky tramadolu nad 50 mg/kg/denně toxické účinky u samic a zvyšovaly úmrtnost novorozenců. U potomků se objevily retardace ve formě poruch osifikace a opožděného otevření vagíny a očí. Samčí fertilita nebyla narušena. U samic se menší schopnost březosti ukázala po zvýšených dávkách (nad 50 mg/kg na den). U králíků se po 125 mg/kg výše objevily toxické účinky u samic, jakož i anomálie kostry u potomků.

V některých in-vitro testech byly zjištěny mutagenní účinky. In-vivo studie žádné takové účinky neprokázaly.

Podle doposud získaných poznatků lze tramadol klasifikovat jako nemutagenní. Studie na tumorigenní potenciál tramadol hydrochloridu byly provedeny u potkanů a myší. Studie u potkanů neprokázaly žádné zvýšení incidence tumorů související s léčivou látkou.

Ve studii na myších byla zvýšená incidence hepatocelulárního adenomu u samců (v závislosti na dávce, nevýznamné zvýšení od 15 mg/kg výše) a zvýšená incidence plicních tumorů u samic při všech dávkách (významné, ale na dávce nezávislé).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sacharosa

Citronové aroma

Draselná sůl acesulfamu (E 950)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Granule pro perorální roztok se dodávají v tepelně zatavených sáčcích z vrstvené folie papír/Al/PE (jako kopolymer s vinylacetátem) v krabičce.

Balení obsahuje 2, 3, 10, 15, 20, 50, 100 a 500 sáčků.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Avenue de la Gare 1

1611 Luxembourg, Lucembursko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

65/102/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 4. 2018 Datum posledního prodloužení registrace:

Další informace o léčivu SKUDEXA

Jak se SKUDEXA podává: perorální podání - granule pro perorální roztok v sáčku
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Sáček
Velikost balení: 2

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Menarini International Operations Luxembourg S.A., Luxembourg
E-mail: office@berlin-chemie.cz
Telefon: 267199331