1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sienima 2 mg/0,03 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: ethinylestradiolum, dienogestum

Jedna potahovaná tableta obsahuje:

Ethinylestradiolum 0,03 mg

Dienogestum 2,0 mg

Pomocná látka se známým účinkem: Jaktosa monohydrát (60,90 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Bílé, kulaté, hladké potahované tablety o průměru přibližně 5 mm.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

• – Hormonální antikoncepce.

• – Léčba středně závažné formy akné, pokud selhala odpovídající lokální léčba, nebo léčba perorálně podávanými antibiotiky u žen, které si zvolily užívání perorální antikoncepce.

Rozhodnutí předepsat přípravek Sienima by mělo být provedeno po zvážení jednotlivých současných rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a toho, jaké je riziko VTE u přípravku Sienima v porovnání s dalšími přípravky CHC (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Sienima 2 mg/0,03 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: ethinylestradiolum, dienogestum

Jedna potahovaná tableta obsahuje:

Ethinylestradiolum 0,03 mg

Dienogestum 2,0 mg

Pomocná látka se známým účinkem: Jaktosa monohydrát (60,90 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Bílé, kulaté, hladké potahované tablety o průměru přibližně 5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• – Hormonální antikoncepce.

• – Léčba středně závažné formy akné, pokud selhala odpovídající lokální léčba, nebo léčba perorálně podávanými antibiotiky u žen, které si zvolily užívání perorální antikoncepce.

Rozhodnutí předepsat přípravek Sienima by mělo být provedeno po zvážení jednotlivých současných rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a toho, jaké je riziko VTE u přípravku Sienima v porovnání s dalšími přípravky CHC (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování a způsob použití

Užívá se jedna tableta přípravku Sienima po dobu 21 po sobě následujících dnů.

Tablety by měly být užívány každý den přibližně ve stejnou dobu, a je-li třeba, zapíjí se vodou.

První tableta z nového blistru se užije z blistru označeného dny v týdnu podle dne, ve kterém užívání začalo (např. „PO“ pro Pondělí).

Další tablety se užívají postupně ve směru šipek, dokud není blistr prázdný.

Během sedmidenního intervalu bez užívání tablet, jenž následuje po 21 dnech užívání, dojde ke krvácení z vysazení, které obvykle začíná 2 až 4 dny po užití poslední tablety.

Po sedmidenní přestávce pokračuje užívání tablet z dalšího blistru, bez ohledu na to, zda již krvácení z vysazení skončilo či nikoli.

Kontracepční ochrana přetrvává i během sedmidenního intervalu bez užívání tablet.

Jak zahájit užívání přípravku Sienima

• Nepředcházelo-li užívání hormonální kontracepce v předchozím měsíci:
• Přechod z jiné kombinované hormonální kontracepce (kombinovaná perorální kontracepce, vaginální kroužek, transdermální náplast):
• Přechod z kontracepční metody obsahující pouze progestogen (minipilulka, implantát, injekce) nebo nitroděložního pesaru:
• Užívání po potratu v prvním trimestru:

Žena může zahájit užívání přípravku Sienima okamžitě. Pokud tak učiní, nepotřebuje další kontracepční opatření.

Užívání po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru (užití během kojení viz bod 4.6):

Vzhledem ke zvýšenému riziku tromboembolických příhod v období těsně po porodu by užívání perorální kontracepce nemělo být zahájeno dříve než 21. až 28. den po porodu u žen, které nekojí, nebo po potratu v druhém trimestru. Během prvních 7 dnů užívání má být navíc použita nehormonální (bariérová) metoda kontracepce. Pokud však již předtím došlo k pohlavnímu styku, je třeba před zahájením léčby vyloučit těhotenství nebo musí žena vyčkat na první menstruační krvácení.

Délka užívání

Přípravek Sienima může být užíván tak dlouho, dokud je požadována hormonální kontracepce a pokud užívání nezabraňují žádná zdravotní rizika (pro kontrolu viz bod 4.4.4).

Postup při vynechání tablet

Pokud není přípravek Sienima užíván pravidelně, může být kontracepční účinnost snížena.

Pokud žena zapomene užít pouze jednu tabletu, ale neopozdí se o více než 12 hodin oproti běžnému času užití, není kontracepční ochrana narušena. Může pokračovat v užívání dalších tablet v běžném čase.

Pokud se při užití tablety opozdí o více než 12 hodin, kontracepční ochrana již není déle zajištěna. Čím blíže je při opomenutí tablety interval bez užívání tablet, tím je větší riziko, že žena otěhotní.

Pokud se v případě opomenutí tablety neobjeví běžné krvácení z vysazení, musí být před zahájením užívání tablet z dalšího blistru vyloučeno těhotenství.

Při vynechání tablet je třeba se řídit dvěma následujícími základními pravidly:

• 1. Užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 7 dnů.

• 2. K dosažení odpovídající suprese hypothalamo-hypofyzo-ovariální osy je třeba 7 dnů nepřerušeného užívání tablet.

• 1. Pokud je mezi vynechanou tabletou a poslední tabletou v blistru méně než 7 dnů, zahájí žena užívání z nového blistru den poté, co užije poslední tabletu z předešlého blistru (nebude následovat sedmidenní interval bez užívání tablet). Krvácení z vysazení se pravděpodobně dostaví až po využívání druhého blistru. Během užívání však často dochází ke krvácení z průniku nebo špinění.

• 2. Ženě lze také poradit, aby přerušila užívání stávajícího blistru, a zahájila tak interval bez užívání tablet. Tím vznikne interval 7 dnů bez užívání tablet včetně dnů, kdy byly tablety vynechány, a následuje užívání dalšího blistru.

Jak postupovat v případě zvracení nebo průjmu

Jestliže během 4 hodin po užití přípravku Sienima dojde ke zvracení nebo průjmu, nemusí dojít k úplnému vstřebání aktivních látek a je třeba použít další kontracepční opatření. Měla by se dodržovat stejná doporučení jako v případě jedné vynechané tablety (viz též „Postup při vynechání tablet"). Pokud žena nechce změnit obvyklý způsob užívání tablet, musí si vzít náhradní tabletu z dalšího blistru. V případě přetrvávajících nebo opakujících se gastrointesti­nálních komplikací je nutné navíc používat nehormonální kontracepční metodu a vyhledat lékaře.

Oddálení krvácení z vysazení

Přeje-li si žena oddálit krvácení, musí pokračovat v užívání tablet z dalšího blistru přípravku Sienima bez intervalu bez užívání tablet. Krvácení z průniku může být oddáleno na tak dlouho, jak si žena přeje, ne však déle než do konce užívání druhého blistru. Během tohoto období často dochází ke krvácení z průniku nebo špinění. Po normálním sedmidenním intervalu bez užívání tablet pak užívání přípravku Sienima pokračuje jako obvykle.

Ke zjevnému zlepšení akné obvykle dochází po nejméně třech měsících léčby; po šesti měsících léčby byla uváděna další úprava stavu. Za 3–6 měsíců od zahájení léčby je třeba ženy vyšetřit. Vyšetření je pak nutné v pravidelných intervalech opakovat, aby se ověřilo, zda je pokračování léčby stále potřebné.

4.3 Kontraindikace

Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) by se neměla používat u následujících sta­vů.

Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE):

o žilní tromboembolismus – současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí antikoagulancií) nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo plicní embolie [PE])

o známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je rezistence na APC (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit proteinu S

o velký chirurgický zákrok s déletrvající imobilizací (viz bod 4.4.)

o vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových faktorů (viz bod 4.4)

• Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolis­mu (ATE):

• ■ diabetes mellitus s cévními příznaky;

• ■ závažná hypertenze;

• ■ závažná dyslipoproteinémie

• – Kouření (viz bod 4.4). Pankreatitis nebo toto onemocnění v anamnéze, bylo-li spojené se závažnou hypertriglyce­ridemií

• – Onemocnění jater nebo jeho přítomnost v anamnéze do doby, dokud nedojde k úpravě jaterních funkcí (včetně Dubin-Johnsonova a Rotorova syndromu)

• – Existující jaterní tumory nebo jejich výskyt v anamnéze

• – Přítomnost pohlavními steroidy ovlivnitelných malignit (pohlavních orgánů nebo prsou) nebo podezření na ně

• – Vaginální krvácení s nediagnosti­kovanou příčinou

• – Amenorea s nediagnosti­kovanou příčinou

• – Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – Přípravek Sienima je kontraindikovaný při současném užívání léčivých přípravků obsahujících ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir a dasabuvir (viz body 4.4 a 4.5).

Přítomnost jednoho závažného rizikového faktoru nebo mnohonásobných rizikových faktorů pro venózní nebo arteriální onemocnění může být kontraindikací (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by neměly tento přípravek užívat.

Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, měla by být vhodnost přípravku Sienima s ženou prodiskutována.

V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů by mělo být ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda by měla užívání přípravku Sienima ukončit.

Riziko žilního tromboembolismu (VTE)

Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel, norgestimát nebo norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Není zatím známo, jaká jsou rizika přípravku Sienima v porovnání s těmito přípravky s nižším rizikem. Rozhodnutí používat jakýkoli přípravek jiný než ten, který má nejnižší riziko VTE, by mělo být učiněno po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u přípravků kombinované hormonální antikoncepce, rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko je zvýšené, když je CHC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.

U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových faktorech (viz níže).

Epidemiologické studie u žen, které používají nízkou dávku kombinované perorální antikoncepce (< 50 ^g ethinylestradiolu) ukázaly, že z 10 000 žen se přibližně u 6 až 12 vyvine VTE během jednoho roku.

Odhaduje se, že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující levonorgestrel se asi u 6¹ vyvine VTE během jednoho roku.

Omezené epidemiologické údaje naznačují, že riziko VTE u CHC obsahující dienogest může být podobné riziku u CHC obsahující levonorgestrel.

Tento počet VTE za rok je menší než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo po porodu.

VTE může být fatální v 1–2 % případů.

Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních, mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.

Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka).

Přípravek Sienima je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory VTE

¹ Střední bod rozmezí 5–7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHCobsahující levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,6.

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní trombózy.

Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro informaci o „Fertilita, těhotenství a kojení “ viz bod 4.6).

Riziko žilních tromboembolických komplikací je vyšší, když se kombinovaná perorální antikoncepce užívá po potratu ve 2. trimestru (viz také bod 4.2).

V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:

• – jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;

• – bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo

• – zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.

• – náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;

• – náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;

• – ostrou bolest na hrudi;

• – těžké točení hlavy nebo závrať způsobené světlem;

• – rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).

Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin.

Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.

Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.

Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Sienima je kontraindikován, pokud má žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory ATE

V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:

• – náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;

• – náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;

• – náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;

• – náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;

• – náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;

• – ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.

• – bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod hrudní kostí;

• – nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;

• – pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;

• – pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;

• – extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;

• – rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Důvody pro okamžité ukončení užívání přípravku Sienima (navíc ke kontraindikacím vyjmenovaným v bodě 4.3):

tlaku nad 140/90 mmHg. Jakmile dojde po nasazení antihypertenzní léčby k návratu k normálním hodnotám tlaku, je možné zvážit opětovné nasazení kombinované perorální kontracepce.

• – Bolest hlavy objevující se v neobvyklé frekvenci, pokud je trvalá nebo závažná, nebo pokud se náhle

• – Závažné bolesti v epigastriu, zvětšení jater nebo známky intraabdominálního krvácení (možné

• – Rozvoj žloutenky, hepatitidy, generalizovaného pruritu, cholestázy stejně jako abnormálních hodnot jaterních testů. Steroidní hormony jsou u osob s poškozenou funkcí jater metabolizovány pomaleji.

• – Nový rozvoj porfyrie nebo její rekurence.

Onemocnění/ri­zikové faktory, které vyžadují zvláštní lékařské sledování:

• – Onemocnění srdce nebo ledvin, protože léčivá látka ethinylestradiol může způsobovat retenci tekutin.

• – Superficiální flebitida, významně zvýšená tendence k varixům, periferní cirkulační onemocnění, protože může být spojeno s přítomností trombózy.

• – Porucha metabolismu tuků. U uživatelek s poruchou metabolismu tuků může ethinylestradiol (estrogenová složka přípravku Sienima) vést k výraznějšímu růstu plazmatických triglyceridů a následně k pankreatitidě, stejně jako k jiným komplikacím (viz též bod 4.3).

• – Onemocnění jater v anamnéze.

• – Onemocnění žlučníku.

• – Deprese. Je nutné vyšetřit, zda je deprese spojena s užíváním přípravku Sienima. Pokud je to nutné, je třeba používat jiné nehormonální kontracepční metody.

• – Snížená glukózová tolerance/diabetes mellitus. Vzhledem k tomu, že perorální kontraceptiva mohou

• – Epilepsie. Pokud během užívání přípravku Sienima dojde k nárůstu epileptických záchvatů, je třeba zvážit použití jiné kontracepční metody.

• – Sydenhamova chorea.

• – Uterus myomatosus.

• – Otoskleróza.

Nádory

Meta-analýza 54 epidemiolo­gických studií ukázala, že existuje mírně zvýšené relativní riziko (RR = 1,24) rakoviny prsu u žen, které v současné době užívají kombinovanou perorální kontracepci. Zvýšené riziko postupně mizí do deseti let po ukončení užívání kombinované perorální kontracepce. Protože je rakovina prsu u žen mladších 40 let vzácná, je zvýšený počet diagnóz rakoviny prsu žen, které v současné době užívají nebo užívaly kombinovanou perorální kontracepci, nízký ve srovnání s celkovým rizikem rakoviny prsu.

Některé epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobé užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv ženami infikovanými lidským papilomavirem (HPV) představuje rizikový faktor pro rozvoj karcinomu cervixu. Nicméně dosud není jasné, do jaké míry je tento výsledek ovlivněn dalšími faktory (například rozdíly v počtu sexuálních partnerů nebo v používání bariérových kontracepčních metod) (viz bod 4.4.4).

Ve velmi vzácných případech byly u uživatelek kombinované perorální kontracepce hlášeny benigní jaterní adenomy. V ojedinělých případech vedly tyto tumory k život ohrožujícímu nitrobřišnímu krvácení. Objeví-li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy užívající kombinovanou perorální kontracepci, je třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost hepatálního tumoru.

Studie prokázaly zvýšené riziko rozvoje hepatocelulárního karcinomu během dlouhodobého užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv. Tento tumor je však extrémně vzácný.

Ostatní stavy

Hypertenze

U žen užívajících kombinovanou perorální kontracepci bylo hlášeno zvýšení krevního tlaku, zvláště u starších žen a při dlouhodobém užívání. Studie ukázaly, že incidence hypertenze vzrůstá s obsahem progestinu. Ženám s anamnézou onemocnění způsobeného hypertenzí nebo s určitým renálním onemocněním má být doporučeno používání jiných kontracepčních metod (viz body 4.3 a 4.4).

Někdy se může objevit chloasma, a to zvláště u žen, které mají v anamnéze chloasma gravidarum. Ženy, které mají dispozici ke vzniku chloasmat, by se měly během užívání COC vyhnout slunění a expozici ultrafialovému záření.

U žen s hereditárním angioedémem mohou exogenní estrogeny indukovat nebo zhoršit příznaky angioedému.

Při užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv se může objevit krvácení z průniku nebo špinění, a to především během prvních měsíců užívání. Z toho důvodu má hledání příčiny nepravidelného krvácení smysl až po adaptačním intervalu přibližně tří cyklů. Typ a dávka progestinu mohou hrát významnou roli. Pokud nepravidelné krvácení pokračuje nebo se objeví po období pravidelných cyklů, pak je třeba uvážit možnost nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení malignity nebo těhotenství. Pokud jsou oba stavy vyloučeny, může žena pokračovat v užívání přípravku Sienima nebo přejít na jinou hormonální kontracepci. Intermenstruační krvácení může být indikátorem snížení kontracepční účinnosti (viz body 4.2 a 4.5).

U některých žen nemusí dojít během intervalu bez užívání tablet ke krvácení z vysazení. Pokud nebyl přípravek Sienima užíván před prvním vynechaným krvácením dle instrukcí uvedených v bodě 4.2.1 nebo nedošlo-li ke krvácení z vysazení dvakrát, je třeba před dalším užíváním přípravku Sienima vyloučit těhotenství.

Po ukončení užívání hormonální kontracepce může trvat relativně dlouho, než se u ženy obnoví normální menstruační cyklus.

Během klinických studií u pacientek léčených pro virovou hepatitidu C (HCV) léčivými přípravky obsahujícími ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez ribavirinu, došlo ke zvýšení aminotransferázy (ALT) na více než 5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) výrazně častěji u žen, které užívaly léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou např. kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC) (viz body 4.3 a 4.5).

Snížení účinnosti

Kontracepční účinnost přípravku Sienima může být snížena

• – pokud byly vynechány tablety (viz bod 4.2.),

• – pokud došlo ke zvracení nebo průjmu (viz bod 4.2.).

• – pokud byly zároveň užívány určité jiné léčivé přípravky (viz bod 4.5).

Pokud je současně užívána perorální kontracepce a rostlinné přípravky s obsahem třezalky tečkované (Hypericum perforatum), je doporučeno používat doplňkovou nehormonální metodu kontracepce (viz bod 4.5).

Lékařské vyšetření/kon­zultace

Před prvním zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem Sienima by měla být získána kompletní anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Měl by se změřit krevní tlak a mělo by být provedeno tělesné vyšetření při zvážení kontraindikací (viz bod 4.3) a varování (viz bod 4.4). Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika přípravku Sienima v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co by měla dělat v případě suspektní trombózy.

Žena by také měla být informována, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatele a aby dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření by měly být založeny na stanovených postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy.

Ženy by měly být informovány, že hormonální antikoncepce nechrání před HIV infekcí (AIDS) a dalšími sexuálně přenosnými chorobami.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce ethinylestradiolu a dienogestu, léčivých látek přípravku Sienima, s ostatními léčivými přípravky mohou zvyšovat nebo snižovat sérové hladiny obou těchto pohlavních steroidů.

Snížené sérové koncentrace ethinylestradi­olu/dienogestu mohou vést ke zvýšenému krvácení z vysazení, nepravidelnému krvácení a snížení kontracepční účinnosti přípravku Sienima; zvýšené sérové hladiny ethinylestradi­olu/dienogestu mohou vést ke zvýšení frekvence a/nebo závažnosti nežádoucích účinků.

Následující léčivé látky mohou snižovat sérové koncentrace pohlavních steroidů obsažených v přípravku Sienima

• – Všechny léky, které zvyšují gastrointestinální motilitu (např. metoklopramid).

• – Léčivé látky, které indukují mikrozomální enzymy v játrech, jako je rifampicin, rifabutin,

barbituráty, antiepileptika (jako je barbexaklon, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin, primidon, topiramát a felbamát), griseofulvin, modafinil a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum). Bylo hlášeno, že inhibitory HIV proteáz (např. ritonavir), stejně jako nenukleosidové inhibitory reverzní

transkriptázy (např. nevirapin) nebo jejich kombinace mohou ovlivnit jaterní metabolismus.

Při současné léčbě těmito léčivými přípravky a přípravkem Sienima má být použita po dobu léčby a prvních sedm dní poté doplňková nehormonální metoda kontracepce.

Od skončení léčby léčivými látkami, které snižují sérové koncentrace léčivých látek indukcí jaterních mikrozomálních enzymů, je zapotřebí používat doplňkové nehormonální metody kontracepce až 28 dnů. Pokud jsou léčivé přípravky obsahující tyto léčivé látky užity současně s poslední tabletou v blistru, má být užívání z nového blistru zahájeno okamžitě (tj. bez obvyklého intervalu bez používání tablet).

Pokud má být žena dlouhodobě léčena těmito léčivými látkami, měla by být přednostně převedena na čistě nehormonální metodu kontracepce.

Následující léčivé látky mohou zvyšovat sérové koncentrace pohlavních steroidů obsažených v přípravku Sienima

• – Léčivé látky, které inhibují sulfonaci ethinyestradiolu ve střevní stěně – např. kyselina askorbová nebo paracetamol.

• – Atorvastatin (zvyšuje AUC ethinylestradiolu o 20%).

• – Léčivé látky, které inhibují jaterní mikrozomální enzymy, jako je imidazol, antimykotika (např. flukonazol), indinavir nebo troleandomycin.

Pohlavní steroidy obsažené v přípravku Sienima mohou ovlivňovat metabolismus jiných léčivých látek

• – Inhibicí jaterních mikrozomálních enzymů a následným vzestupem sérové koncentrace léčivých látek, jako je diazepam (a některé další benzodiazepiny), cyklosporin, teofylin a glukokortikoidy.

• – Indukcí jaterní glukuronidace a následnou redukcí sérových koncentrací např. klofibrátu, paracetamolu, morfinu, lorazepamu (a některých dalších benzodiazepinů) a lamotriginu.

Studie in vitro odhalily, že dienogest v relevantních koncentracích neinhibuje enzymy cytochromu P450, což znamená, že se v tomto ohledu neočekávají žádné lékové interakce.

Je třeba zkontrolovat SPC předepsaných léčivých přípravků kvůli možným interakcím s přípravkem Sienima.

Kvůli ovlivnění glukózové tolerance mohou být změněny požadavky na inzulín nebo perorální antidiabetika.

Farmakodynamické interakce

Současné podávání s léčivými přípravky obsahujícími ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez ribavirinu může zvýšit riziko zvýšení ALT (viz body 4.3 a 4.4). Proto je třeba uživatelky přípravku Sienima před zahájením léčby tímto kombinovaným léčebným režimem převést na alternativní antikoncepční metodu (např. antikoncepci obsahující pouze progestagen nebo nehormonální metody antikoncepce). Přípravek Sienima je možné znovu začít užívat 2 týdny po ukončení léčby tímto kombinovaným léčebným režimem.

Interakce s laboratorními testy

V průběhu užívání perorálních kombinovaných kontraceptiv mohou být ovlivněny výsledky určitých laboratorních testů, což zahrnuje jaterní testy, funkční testy nadledvin a štítné žlázy, plazmatické hladiny transportních bílkovin (např. globulinu vázajícího pohlavní hormony [SHBG], lipoproteinů), ukazatele sacharidového metabolizmu, koagulace a fibrinolýzy. Povaha a rozsah změn jsou částečně závislé na charakteru a dávkování použitých hormonů.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Sienima není indikován během těhotenství.

Těhotenství musí být vyloučeno před zahájením užívání. Pokud během užívání přípravku Sienima dojde k otěhotnění, měl by být přípravek okamžitě vysazen.

Zvýšené riziko VTE během poporodního období je třeba brát v úvahu při znovuzahájení užívání přípravku Sienima (viz bod 4.2 a 4.4).

Rozsáhlé epidemiologické studie neodhalily zvýšené riziko vrozených vad u dětí narozených ženám užívajícím kombinovanou perorální kontracepci před otěhotněním a většina epidemiologických studií neukázala teratogenní vliv kombinované perorální kontracepce, která byla neúmyslně užívána v časných stádiích těhotenství. Tyto studie nebyly u přípravku Sienima provedeny.

Protože jsou k dispozici pouze omezené údaje o užívání přípravku Sienima během těhotenství, jeho negativní účinky na těhotenství a zdraví plodu nebo novorozence nelze určit. Nejsou k dispozici žádné relevantní epidemiologic­ké údaje.

Studie na zvířatech odhalily nežádoucí účinky během těhotenství a kojení (viz bod 5.3). Na základě výsledků z těchto studií na zvířatech nelze vyloučit nežádoucí hormonální účinek léčivých látek. Přesto však obecná zkušenost s užíváním kombinovaných perorálních kontraceptiv během těhotenství neposkytuje důkazy o nežádoucích účincích u člověka.

Kojení

Přípravek Sienima nemá být užíván během kojení, protože může být sníženo množství mateřského mléka a malá množství léčivých látek mohou být vylučována do mateřského mléka. Pokud je to možné, měla by kojící matka používat nehormonální kontracepční metody, dokud plně neodstaví své dítě.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Sienima nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8  Nežádoucí účinky

Závažné nežádoucí účinky, viz bod 4.4.

Frekvence nežádoucích účinků kombinace 0,03 mg ethinylestradi­olu/2,0 mg dienogestu užívané pro perorální kontracepci a léčbu středně závažného akné v rámci klinických studií (N = 4 942) jsou shrnuty v následující tabulce.

Pro ohodnocení frekvence výskytu nežádoucích účinků bylo použito následující pravidlo: velmi časté (>1/10) časté (>1/100 až <1/10) méně časté (>1/1000 až <1/100) vzácné (>1/10 000 až <1/1000) velmi vzácné (<1/10 000) není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny s klesající závažností.

• ¹ zahrnuje zvýšenou srdeční frekvenci

• ² zahrnuje bolesti v dolní a horní části břicha, dyskomfort, nadýmání

• ³ zahrnuje makulózní vyrážky

• ⁴ zahrnuje generalizovaný pruritus

• ⁵ zahrnuje hrudní dyskomfort a citlivosti hrudníku

• ⁶ zahrnuje menoragii, hypomenoreu, oligomenoreu a amenoreu

• ⁷ sestává z vaginálního krvácení a metroragie

• ⁸ zahrnuje otok prsou/otoky

• ⁹ zahrnuje astenii a celkovou indispozici

• ¹⁰ zahrnuje zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti nebo kolísání tělesné hmotnosti

Popis vybraných nežádoucích účinků

Pro popis možných nežádoucích účinků byly vyjmenovány termíny nejvíce odpovídající Med-DRA termínům (verze 12.0). Synonyma nebo odpovídající onemocnění nejsou vyjmenovány, ale je také třeba vzít je v úvahu. Následující závažné nežádoucí účinky, které byly pozorovány u žen užívajících CHC, jsou podrobněji popsány v bodě 4.4:

• zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie
• cerebrovaskulární příhody
• hypertenze
• hypertriglyce­ridemie
• změny glukózové tolerance nebo vliv na periferní inzulinovou rezistenci
• nádory jater (benigní a maligní)
• poruchy funkce jater
• chloasma
• u žen s hereditárním angioedémem mohou exogenní estrogeny indukovat nebo zhoršit příznaky angioedému
• výskyt nebo zhoršení onemocnění, jejichž spojení s užíváním kombinovaných perorálních kontraceptiv není dosud jasné: žloutenka a/nebo pruritus ve spojení s cholestázou, tvorba žlučových kamenů, porfyrie, systémový lupus erytematodes, hemolyticko-uremický syndrom, Sydenhamova chorea, herpes gestationis, s otosklerózou související ztráta sluchu, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida a karcinom cervixu.

U uživatelek perorálních kontraceptiv je lehce zvýšena frekvence diagnózy rakoviny prsu. Protože rakovina prsu je u žen do 40 let věku vzácná, počet případů navíc je malý ve vztahu k celkovému riziku rakoviny prsu. Kauzální vztah k užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv není znám. Více informací viz body 4.3 a 4.4.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Symptomy předávkování kombinovanými perorálními kontraceptivy u dospělých a dětí mohou zahrnovat: nauzeu, zvracení, citlivost prsou, závrať, abdominální bolest, ospalost/únavu a u mladých dívek slabé vaginální krvácení. Neexistuje žádné specifické antidotum. Léčba je symptomatická.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: estrogen-progestogenová kombinovaná perorální kontracepce, stejně jako antiandrogeny a estrogeny

ATC kód: G03AA

Přípravek Sienima je antiandrogenní kombinovaný přípravek pro perorální kontracepci, obsahující estrogen ethinylestradiol a progestogen dienogest.

Kontracepční účinek přípravku Sienima je založen na interakci různých faktorů, nejdůležitějším z nich se zdá inhibice ovulace a změny ve vaginální sekreci.

Antiandrogenní účinek kombinace ethinylestradiol-dienogest je částečně založen na snížení plazmatických hladin androgenu. V multicentrické studii s přípravkem Sienima došlo ke zlepšení příznaků mírného až středně závažného akné a k příznivým účinkům na příznaky seborey.

Ethinylestradiol

Ethinylestradiol je silný, perorálně aktivní syntetický estrogen. Stejně jako přirozeně se vyskytující estradiol má ethinylestradiol proliferativní účinek na epitel ženských pohlavních orgánů. Stimuluje produkci cervikálního hlenu, redukuje jeho viskozitu a zlepšuje jeho průchodnost. Ethinylestradiol urychluje růst mlékovodů a potlačuje laktaci.

Ethinylestradiol stimuluje retenci extracelulární tekutiny. Ethinylestradiol ovlivňuje parametry lipidového a sacharidového metabolizmu, hemostázu, renin-angiotensin-aldosteronový systém a vážící proteiny séra.

Dienogest

Dienogest je derivát 19-nortestosteronu, který má ve srovnání s jinými syntetickými progestogeny in vitro 10–30krát nižší afinitu k progesteronovému receptoru. In vivo údaje od zvířat ukazují silný gestagenní a antiandrogenní účinek. Dienogest nemá in vivo významné androgenní, mineralokortikoidní nebo glukokortikoidní účinky.

Pokud je podaný samostatně, inhibuje dienogest ovulaci při dávce 1 mg/den.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

• Ethinylestradiol

Absorpce

Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Nejvyšší sérové koncentrace okolo 67 pg/ml je dosaženo během 1,5–4 hodin po podání přípravku Sienima. Ethinylestradiol podléhá významnému first-pass efektu a je extenzivně metabolizován. Absolutní biologická dostupnost je okolo 44%.

Distribuce

Ethinylestradiol je vysoce, ale nespecificky vázán na sérový albumin (přibližně 98%). Ethinylestradiol zvyšuje plazmatické hladiny pohlavní hormony vázajícího globulinu (SHBG). Absolutní distribuční objem ethinylestradiolu je 2,8–8,6 l/kg.

Biotransformace

Ethinylestradiol je metabolizován presystémovou konjugací ve sliznici tenkého střeva a v játrech. Hlavní metabolickou cestou je aromatická hydroxylace, vzniká však také velké množství různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity nebo konjugáty s kyselinou glukuronovou a sírovou. Ethinylestradiol podléhá enterohepatální cirkulaci.

Eliminace

Plazmatické hladiny ethinylestradiolu klesají ve dvou fázích s poločasem kolem 1 hodiny a 10–20 hodin.

Ethinylestradiol je v nezměněné formě vylučován pouze nevýznamně. Metabolity ethinylestradiolu jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 4:6.

• Dienogest

Absorpce

Po perorálním podání je dienogest rychle a kompletně absorbován. Maximální plazmatické koncentrace 51 ng/ml je dosaženo za 2,5 hodiny po požití jedné potahované tablety přípravku Sienima. Absolutní biologická dostupnost při podání v kombinaci s ethinylestra­diolem je 96%.

Distribuce

Dienogest je vázán na sérový albumin a neváže se na SHBG ani na kortikosteroidy vázající globulin (CBG). Plazmatická frakce volného dienogestu je 10%, 90% je nespecificky navázáno na albumin. Zdánlivý distribuční objem dienogestu je 37 až 45 l.

Biotransformace

Dienogest je metabolizován převážně hydroxylací a konjugací na metabolity endokrinologicky inaktivní. Tyto metabolity jsou velmi rychle z plazmy odstraňovány, takže v lidské plazmě kromě nezměněného dienogestu nemohou být metabolity detekovány ve významném množství. Celková clearance po jednorázovém podání (Cl/F) je 3,6 l /hod.

Eliminace

Dienogest má poločas asi 9 hodin. Frakce nezměněného dienogestu, která se vyloučí ledvinami, je zanedbatelná. Po perorálním podání dávky 0,1 mg/kg je exkrece ve stolici a v moči v poměru 3,2. Po perorálním podání je přibližně 86% vyloučeno do 6 dnů, z toho 42% je vyloučeno během prvních 24 hodin, převážně močí.

Rovnovážný stav

Farmakokinetika dienogestu není ovlivněna plazmatickými hladinami SHBG. Sérové hladiny dienogestu jsou akumulovány s faktorem přibližně 1,5 a rovnovážného stavu je dosaženo během 4 dnů po podání.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Profil toxicity ethinylestradiolu je dobře znám.

Výsledky studií s estrogeny provedené na zvířatech mají pro použití u lidí kvůli významným druhovým rozdílům pouze omezenou výpovědní hodnotu.

Ve studiích na zvířatech vykázal ethinylestradiol embryoletální účinek v relativně nízké dávce; byly pozorovány malformace genitouretrálního traktu a feminizace mužských plodů.

Reprodukční toxikologické studie s dienogestem prokázaly typické progestagenní účinky: zvýšení pre- a postimplantačních ztrát, prodloužení doby těhotenství a zvýšení perinatální mortality mláďat. Je-li zvířatům podávána vysoká dávka dienogestu v pozdní fázi těhotenství nebo kojení, lze sledovat narušenou fertilitu potomků.

Preklinické údaje získané z konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka, s výjimkou informací již uvedených v jiných bodech tohoto Souhrnu údajů o přípravku, a jsou všeobecně platné pro kombinovaná perorální kontraceptiva.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Monohydrát laktosy

Magnesium-stearát

Kukuřičný škrob

Povidon K-30

Potahová vrstva tablety:

Hypromelosa 2910

Polyethylenglykol

Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry PVC/PVDC/Al; velikost balení: 21, 3×21 a 6×21potahovaných tablet.

Blistry mohou být dodány s malým vnitřním obalem.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76–78

220 Hafnarfjordur

Island

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

17/109/14-C

Další informace o léčivu SIENIMA

Jak se SIENIMA podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 21

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Actavis Group PTC ehf., Hafnarfjördur
E-mail: vois@teva.cz
Telefon: +420 251 007 111