RUCONEST - Souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ruconest 2100 jednotek prášek pro injekční roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje conestatum alfa 2100 jednotek, což odpovídá 2100 jednotkám na 14 ml po rekonstituci nebo koncentraci 150 jednotek/ml.

Konestat alfa je rekombinantní analog lidského inhibitoru C1 esterázy (rhC1-INH) vyráběný technologií rekombinantní DNA v mléce transgenních králíků.

1 jednotka aktivity konestatu alfa je definovaná jako ekvivalent inhibiční aktivity C1 esterázy přítomné v 1 ml směsné normální plazmy.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna injekční lahvička přípravku obsahuje přibližně 19,5 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok.

Bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Ruconest je určen k léčbě akutních záchvatů angioedému u dospělých, dospívajících a dětí (ve věku 2 let a více) s hereditárním angioedémem (HAE) způsobeným deficitem inhibitoru C1 esterázy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Podávání přípravku Ruconest má být zahájeno pod vedením a dohledem lékaře se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou hereditárního angioedému.

Dávkování u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 2 let a více

Tělesná hmotnost do 84 kg

• Jedna intravenózní injekce s obsahem 50 j./kg tělesné hmotnosti.

Tělesná hmotnost 84 kg a vyšší

• Jedna intravenózní injekce s obsahem 4200 j. (2 injekční lahvičky).

Ve většině případů k léčbě akutního záchvatu angioedému postačuje jedna dávka přípravku Ruconest. V případě nedostatečné klinické odpovědi lze podat dodatečnou dávku (50 j./kg tělesné hmotnosti až do 4200 j.) dle uvážení lékaře (viz bod 5.1).

• U dospělých a dospívajících lze podat další dávku, pokud po uplynutí 120 minut u pacienta nedojde k adekvátní odpovědi.
• U dětí lze podat další dávku, pokud po uplynutí 60 minut u pacienta nedojde k adekvátní odpovědi.

Během 24 hodin se nemají podávat více než dvě dávky.

Výpočet dávky

Zjistěte tělesnou hmotnost pacienta.

Tělesná hmotnost do 84 kg

• Pro pacienty do 84 kg vypočítejte objem, který je třeba podat, podle vzorce uvedeného níže:

  Objem určený

  k podání (ml) = tělesná hmotnost (kg) krát 50 (j./kg)

  150 (j./ml) = tělesná hmotnost (kg)

  3

Tělesná hmotnost 84 kg nebo vyšší

• Pro pacienty s tělesnou hmotností 84 kg nebo vyšší činí objem, který je třeba podat, 28 ml, což odpovídá 4200 j. (2 injekční lahvičky).

Pediatrická populace

Ruconest lze používat u pediatrických pacientů (ve věku 2 let a více) ve stejné dávce jako u dospělých (50 U/kg tělesné hmotnosti).

Bezpečnost a účinnost přípravku Ruconest u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Starší pacienti (ve věku ≥ 65 let)

U pacientů starších 65 let jsou k dispozici omezené údaje.

Neexistuje žádné odůvodnění, proč by měli pacienti starší 65 let reagovat na přípravek Ruconest odlišně.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není zapotřebí žádné úpravy dávky, neboť konestat alfa není vylučován ledvinami.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s přípravkem Ruconest. Porucha funkce jater může prodloužit plazmatický poločas konestatu alfa, není to však považováno za klinicky významné. Nelze učinit žádná doporučení pro úpravu dávky.

Způsob podání

K intravenóznímu podání.

Přípravek Ruconest má být podáván zdravotnickým pracovníkem.

Návod k rekonstituci přípravku Ruconest před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Požadovaný objem rekonstituovaného roztoku se podává ve formě pomalé intravenózní injekce po dobu přibližně 5 minut.

4.3 Kontraindikace

• Známá nebo předpokládaná alergie na králíky (viz bod 4.4)
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Konestat alfa pochází z mléka transgenních králíků a obsahuje stopy králičí bílkoviny. Před zahájením léčby přípravkem Ruconest je třeba se pacientů dotázat, zda byli někdy dříve ve styku s králíky a zda se u nich neprojevily známky a příznaky ukazující na alergickou reakci.

Nelze vyloučit hypersenzitivní reakce, které se mohou projevit příznaky podobnými záchvatu angioedému.

Všichni pacienti musejí být důkladně monitorováni a pečlivě sledováni pro jakékoli příznaky hypersenzitivity během podávání přípravku a poté. Pacienty je třeba informovat, že mezi časné známky hypersenzitivních reakcí patří například kopřivka, generalizovaná kopřivka, pocit tíže na hrudi, sípání, hypotenze a anafylaxe. Pokud se tyto příznaky po podání léku objeví, pacienti musí upozornit svého lékaře.

V případě anafylaktických reakcí nebo šoku je třeba poskytnout rychlou lékařskou pomoc.

Přestože se zkřížená reaktivita mezi kravským mlékem a králičím mlékem nepovažuje za pravděpodobnou, možnost takovéto zkřížené reaktivity u pacienta, jenž má průkaz klinické alergie na kravské mléko, nelze vyloučit a pacient musí být po podání přípravku Ruconest sledován pro možné známky a příznaky hypersenzitivity.

Tromboembolické příhody

Při doporučeném dávkování přípravků s inhibitorem C1 esterázy získaným z plazmy byly hlášeny závažné arteriální a venózní tromboembolické (TE) příhody u pacientů se známými rizikovými faktory (např. zavedené katetry, předchozí anamnéza trombózy, základní ateroskleróza, užívání perorální antikoncepce nebo některých androgenů, morbidní obezita, imobilita). Pacienti se známými rizikovými faktory by měli být pečlivě sledováni.

Sodík

Jedna injekční lahvička přípravku Ruconest obsahuje 19,5 mg sodíku. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Vědecká literatura naznačuje interakci léčivých přípravků obsahujících tkáňový aktivátor plazminogenu (tPA) a léčivých přípravků obsahujících inhibitor C1. Přípravek Ruconest se nemá podávat současně s tkáňovým aktivátorem plazminogenu (tPA).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství a kojení

S podáváním přípravku Ruconest u těhotných a kojících žen nejsou žádné zkušenosti. V jedné studii na zvířatech byla pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Podávání přípravku Ruconest v průběhu těhotenství nebo kojení se nedoporučuje, pokud ošetřující lékař neusoudí, že přínosy převažují možná rizika.

Fertilita

O účincích přípravku Ruconest na mužskou nebo ženskou fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě známé farmakologie a profilu nežádoucích účinků přípravku Ruconest se účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje neočekávají. Po použití přípravku Ruconest však byly zaznamenány bolest hlavy, vertigo a závrať, ty se nicméně mohou rovněž objevit v důsledku záchvatu hereditárního angioedému (HAE). Pacienti mají být poučeni, aby neřídili dopravní prostředky a neobsluhovali stroje, pokud mají bolest hlavy, vertigo nebo závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

V klinických studiích s přípravkem Ruconest byl pozorován jeden případ hypersenzitivity. Po podání přípravku Ruconest byla nauzea nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem. Přehled nežádoucích účinků v tabulkové formě

Nežádoucí reakce získané z klinických hodnocení léčby akutních atak HAE přípravkem Ruconest a během postmarketingového sledování jsou uvedeny v tabulce níže.

Výskyt nežádoucích účinků v klinických hodnoceních byl podobný pro všechny dávkové skupiny a po opakovaném podání se nezvyšoval.

Četnost nežádoucích účinků uvedených níže je definována za použití následujících kritérií: Velmi časté (≥1/10),

Časté (≥ 1/100 až < 1/10),

Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),

Vzácné (≥1/10000 až <1/1000),

Velmi vzácné (<1/10000),

Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

*Další informace naleznete v oddíle 4.4

Pediatrická populace

V programu klinického vývoje bylo u 37 dětí a dospívajících (ve věku 5 až 17 let) s HAE ošetřeno 124 akutních atak angioedému. Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí a dospívajících byly podobné jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné hematologické látky, léčiva používaná u hereditárního angioedému, ATC kód: B06AC04.

Plazmatický protein inhibitor C1 (C1-INH) je hlavní regulátor aktivace kontaktního a komplementového systému in vivo. Pacienti s hereditárním angioedémem (HAE) mají heterozygotní nedostatek plazmatického proteinu C1-INH. V důsledku toho mohou trpět nekontrolovanou aktivací kontaktního a komplementového systému s tvorbou mediátorů zánětu, což se klinicky manifestuje jako výskyt akutních záchvatů angioedému.

Konestat alfa, rekombinantní lidský inhibitor složky 1 (C1) komplementu s esterázovou aktivitou (rhC1-INH), je analogem k lidskému C1-INH a je získáván z mléka králíků exprimujících gen kódující lidský C1-INH. Sekvence aminokyselin konestatu alfa je identická se sekvencí endogenního C1-INH.

C1-INH má inhibiční účinek na několik proteáz (cílové proteázy) kontaktního a komplementového systému. Působení konestatu alfa na následující cílové proteázy bylo vyhodnoceno in vitro: Aktivované C1, kalikrein, faktor XIIa a faktor XIa. Kinetika inhibice byla srovnatelná s kinetikou pozorovanou u lidského C1-INH získaného z plazmy.

Složka komplementu (protein) C4 je substrátem pro aktivované složky C1. Pacienti s HAE mají v cévním oběhu nízké hladiny C4. Pokud jde o C1-INH získaný z plazmy, farmakodynamické působení konestatu alfa na C4 ukazuje na dávce závislou obnovu homeostázy komplementu u pacientů s HAE při hladinách plazmatické aktivity C1-INH vyšších než 0,7 j./ml, což je nižší limit normálního rozmezí. U pacientů s HAE zvyšuje přípravek Ruconest v dávce 50 j./kg hladinu plazmatické aktivity C1-INH na vyšší hodnoty než 0,7 j./ml na dobu přibližně 2 hodin (viz bod 5.2).

Účinnost a bezpečnost přípravku Ruconest v léčbě záchvatů akutního angioedému u dospělých a dospívajících pacientů s hereditárním angioedémem byla hodnocena ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích a ve čtyřech otevřených klinických studiích. Dávky hodnocené v klinických studiích byly v rozmezí od jediné injekční lahvičky s obsahem 2100 j. (odpovídající 18 – 40 j./kg) do 50 a 100 j./kg. Účinnost přípravku Ruconest v léčbě akutních záchvatů angioedému byla prokázána významným zkrácením doby do začátku úlevy od příznaků a doby do minimálních příznaků a nemnoha případy selhání léčby. Níže uvedená tabulka ukazuje výsledky (primární a sekundární cílové parametry) dvou randomizovaných kontrolovaných studií:

Výsledky otevřených studií byly v souladu s výše uvedenými zjištěními a podporují opakované podávání přípravku Ruconest v léčbě recidivujících záchvatů angioedému.

V randomizovaných kontrolovaných studiích dosáhlo 39/41 (95 %) pacientů léčených přípravkem Ruconest začátku úlevy během 4 hodin. V otevřené studii bylo u 146/151 (97 %) záchvatů léčených jednotlivou dávkou 50 j./kg dosaženo počátku úlevy během 4 hodin. Dodatečná dávka 50 j./kg byla podána u 17/168 (10 %) záchvatů.

Pediatrická populace

Děti

V otevřené studii u 20 dětí s HAE (ve věku 5 až 14 let) došlo u 64/67 (96 %) atak léčených jednou dávkou 50 U/kg k počáteční úlevě do 4 hodin. Další dávka 50 U/kg byla podaná u 3/73 (4 %) atak.

Dospívající

U 10 dospívajících pacientů s HAE (ve věku od 13 do 17 let) bylo 27 akutních záchvatů angioedému léčeno 50 j./kg a u 7 pacientů (ve věku od 16 do 17 let) bylo 24 akutních záchvatů angioedému léčeno 2100 jednotkami.

Účinnost a bezpečnost byla u dětí a dospívajících ve shodě s údaji zjištěnými u dospělých pacientů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce

Nebyly provedeny žádné formální distribuční studie. Distribuční objem konestatu alfa byl přibližně 3 l, což je srovnatelné s plazmatickým objemem.

Biotransformace a eliminace

Na základě údajů získaných u zvířat je konestat alfa odstraněn z oběhu játry cestou endocytózy zprostředkované receptory, následované kompletní hydrolýzou/degradací.

Po podání přípravku Ruconest (50 j./kg) asymptomatickým pacientům s HAE byla pozorována C_max 1,36 j./ml. Eliminační poločas konestatu alfa byl přibližně 2 hodiny.

Vylučování

Vzhledem k tomu, že konestat alfa je odstraňován z oběhu cestou endocytózy zprostředkované receptory následované kompletní hydrolýzou/degradací v játrech, nedochází k žádnému vylučování.

Pediatrická populace

Děti

Po podání dávky 50 U/kg konestatu alfa došlo u celkem 18/20 dětí ke koncentracím funkčního C1- INH na úrovni >70 % normy (spodní limit normálního rozmezí) po 5 minutách a/nebo 2 až 4 hodinách po podání dávky. Aritmetický průměr C_max funkčního C1-INH pro první ataku byl 123 % normy (rozmezí 62 až 168 %) a AUC_0-3 byla 171 % normy (rozmezí 95 až 244 %).

Populační PK model ukazuje, že dávka 50 U/kg dosáhne koncentrace funkčního C1-INH na úrovni >70 % normy u 96,0 % dětí ve věku 2 až ≤13 let a 90,5 % dětí ve věku 2 až <5 let.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po jedné dávce, dvoutýdenní subchronické toxicity a lokální tolerance prováděných na různých druzích zvířat včetně potkanů, psů, králíků a makaků jávských, neodhalily žádné bezpečnostní riziko při používání konestatu alfa u člověka. Genotoxický a kancerogenní potenciál se nepředpokládá.

Embryofetální studie u potkanů a králíků; jednotlivé denní dávky nosiče nebo 625 j./kg/podání konestatu alfa byly podávány intravenózně březím samicím potkanů a králíků. Ve studii s potkany nebyly zjištěny žádné malformace plodu ani ve skupině, jíž byl podáván konestat alfa, ani v kontrolní skupině. Ve studii embryotoxicity u králíků byl pozorován nárůst výskytu fetálních defektů srdečních cév (1,12 % v léčené skupině oproti 0,03 % v historických kontrolách) u zvířat, kterým byl podáván konestat alfa.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sacharóza

Natrium-citrát (E331)

Kyselina citronová

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky.

Rekonstituovaný roztok

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 48 hodin při teplotě mezi 5 °C a 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2°C až 8°C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

2100 jednotek konestatu alfa prášku ve 25ml injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (silikonizovaná chlorobutylová pryž) a odtrhovacím víčkem (hliník a barvený plast).

Velikost balení 1 injekční lahvička.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Injekční lahvička přípravku Ruconest je určena pouze k jednorázovému použití. K rekonstituci, smíšení a míchání roztoků je třeba použít aseptický postup.

Rekonstituce

Každou injekční lahvičku přípravku Ruconest (2100 j.) je třeba rekonstituovat se 14 ml vody pro injekci. Vodu pro injekci je třeba přidávat pomalu, aby se zabránilo prudkému dopadu na prášek, a míchat pozvolna, aby byla minimalizována tvorba pěny v roztoku. Rekonstituovaný roztok obsahuje 150 j./ml konestatu alfa a je čirý, bezbarvý.

Rekonstituovaný roztok v každé injekční lahvičce je třeba zrakem zkontrolovat, zda neobsahuje částice hmoty anebo zda nedošlo ke změně barvy. Roztok vykazující pevné částice nebo změnu barvy se nesmí použít. Léčivý přípravek má být použit okamžitě (viz bod 6.3).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharming Group N.V.

Darwinweg 24

2333 CR Leiden

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/10/641/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. října 2010

Datum posledního prodloužení registrace: 18. září 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ruconest 2100 jednotek prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Injekční lahvička s práškem

Jedna injekční lahvička obsahuje conestatum alfa 2100 jednotek, což odpovídá 2100 jednotkám na 14 ml po rekonstituci nebo koncentraci 150 jednotek/ml.

Konestat alfa je rekombinantní analog lidského inhibitoru C1 esterázy (rhC1-INH) vyráběný technologií rekombinantní DNA v mléce transgenních králíků.

1 jednotka aktivity konestatu alfa je definovaná jako ekvivalent inhibiční aktivity C1 esterázy přítomné v 1 ml směsné normální plazmy.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje přibližně 19,5 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Bílý až téměř bílý prášek.

Rozpouštědlo je čirá, bezbarvá tekutina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Ruconest je určen k léčbě akutních záchvatů angioedému u dospělých, dospívajících a dětí (ve věku 2 let a více) s hereditárním angioedémem (HAE) způsobeným deficitem inhibitoru C1 esterázy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Podávání přípravku Ruconest má být zahájeno pod vedením a dohledem lékaře se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou hereditárního angioedému.

Dávkování u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 2 let a více

Tělesná hmotnost do 84 kg

• Jedna intravenózní injekce s obsahem 50 j./kg tělesné hmotnosti.

Tělesná hmotnost 84 kg a vyšší

• Jedna intravenózní injekce s obsahem 4200 j. (2 injekční lahvičky).

Ve většině případů k léčbě akutního záchvatu angioedému postačuje jedna dávka přípravku Ruconest. V případě nedostatečné klinické odpovědi lze podat dodatečnou dávku (50 j./kg tělesné hmotnosti až do 4200 j.) (viz bod 5.1).

• U dospělých a dospívajících lze podat další dávku, pokud po uplynutí 120 minut u pacienta nedojde k adekvátní odpovědi.
• U dětí lze podat další dávku, pokud po uplynutí 60 minut u pacienta nedojde k adekvátní odpovědi. Během 24 hodin se nemají podávat více než dvě dávky.

Výpočet dávky

Zjistěte tělesnou hmotnost pacienta.

Tělesná hmotnost do 84 kg

• Pro pacienty do 84 kg vypočítejte objem, který je třeba podat, podle vzorce uvedeného níže:

  Objem určený

  k podání (ml) = tělesná hmotnost (kg) krát 50 (j./kg)

  150 (j./ml) = tělesná hmotnost (kg)

  3

Tělesná hmotnost 84 kg nebo vyšší

• Pro pacienty s tělesnou hmotností 84 kg nebo vyšší činí objem, který je třeba podat, 28 ml, což odpovídá 4200 j. (2 injekční lahvičky).

Pediatrická populace

Ruconest lze používat u pediatrických pacientů (ve věku 2 let a více) ve stejné dávce jako u dospělých (50 U/kg tělesné hmotnosti).

Bezpečnost a účinnost přípravku Ruconest u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje

Starší pacienti (ve věku ≥ 65 let)

U pacientů starších 65 let jsou k dispozici omezené údaje.

Neexistuje žádné odůvodnění, proč by měli pacienti starší 65 let reagovat na přípravek Ruconest odlišně.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není zapotřebí žádné úpravy dávky, neboť konestat alfa není vylučován ledvinami.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s přípravkem Ruconest. Porucha funkce jater může prodloužit plazmatický poločas konestatu alfa, není to však považováno za klinicky významné. Nelze učinit žádná doporučení pro úpravu dávky.

Způsob podání

K intravenóznímu podání.

Přípravek Ruconest musí být podáván zdravotnickým pracovníkem, dokud pacient (nebo pečovatel/ka) není schopen/schopna podávat léčivo po příslušném proškolení a se souhlasem profesionálního zdravotníka.

Návod k rekonstituci přípravku Ruconest před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Požadovaný objem rekonstituovaného roztoku se podává ve formě pomalé intravenózní injekce po dobu přibližně 5 minut.

4.3 Kontraindikace

• Známá nebo předpokládaná alergie na králíky (viz bod 4.4)
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Konestat alfa pochází z mléka transgenních králíků a obsahuje stopy králičí bílkoviny. Před zahájením léčby přípravkem Ruconest je třeba se pacientů dotázat, zda byli někdy dříve ve styku s králíky a zda se u nich neprojevily známky a příznaky ukazující na alergickou reakci.

Nelze vyloučit hypersenzitivní reakce, které se mohou projevit příznaky podobnými záchvatu angioedému. Všichni pacienti musejí být důkladně monitorováni a pečlivě sledováni pro jakékoli příznaky hypersenzitivity během podávání přípravku a poté. Pacienty je třeba informovat, že mezi časné známky hypersenzitivních reakcí patří například kopřivka, generalizovaná kopřivka, pocit tíže na hrudi, sípání, hypotenze a anafylaxe. Pokud se tyto příznaky po podání léku objeví, pacienti musí upozornit svého lékaře.

V případě anafylaktických reakcí nebo šoku je třeba poskytnout rychlou lékařskou pomoc.

Přestože se zkřížená reaktivita mezi kravským mlékem a králičím mlékem nepovažuje za pravděpodobnou, možnost takovéto zkřížené reaktivity u pacienta, jenž má průkaz klinické alergie na kravské mléko, nelze vyloučit a pacient musí být po podání přípravku Ruconest sledován pro možné známky a příznaky hypersenzitivity.

Tromboembolické příhody

Při doporučeném dávkování přípravků s inhibitorem C1 esterázy získaným z plazmy byly hlášeny závažné arteriální a venózní tromboembolické (TE) příhody u pacientů se známými rizikovými faktory (např. zavedené katetry, předchozí anamnéza trombózy, základní ateroskleróza, užívání perorální antikoncepce nebo některých androgenů, morbidní obezita, imobilita). Pacienti se známými rizikovými faktory by měli být pečlivě sledováni.

Sodík

Jedna injekční lahvička přípravku Ruconest obsahuje 19,5 mg sodíku. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Domácí léčba a samostatná aplikace

O používání tohoto přípravku v domácí nebo samostatné aplikaci jsou dostupné pouze omezené údaje. Potenciální rizika spojená s domácí léčbou souvisí s vlastním podáním přípravku a rovněž se zvládáním nežádoucích reakcí, zejména hypersenzitivitou. Rozhodnutí, zda povolit domácí léčbu u jednotlivých pacientů, by měl učinit vždy ošetřující lékař, který by měl také zajistit, aby bylo pacientovi poskytnuto příslušné proškolení a aby bylo používání přípravku kontrolováno v pravidelných intervalech.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Vědecká literatura naznačuje interakci léčivých přípravků obsahujících tkáňový aktivátor plazminogenu (tPA) a léčivých přípravků obsahujících inhibitor C1. Přípravek Ruconest se nemá podávat současně s tkáňovým aktivátorem plazminogenu (tPA).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství a kojení

S podáváním přípravku Ruconest u těhotných a kojících žen nejsou žádné zkušenosti. V jedné studii na zvířatech byla pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Podávání přípravku Ruconest v průběhu těhotenství nebo kojení se nedoporučuje, pokud ošetřující lékař neusoudí, že přínosy převažují nad možnými riziky.

Fertilita

O účincích přípravku Ruconest na mužskou nebo ženskou fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě známé farmakologie a profilu nežádoucích účinků přípravku Ruconest se účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje neočekávají. Po použití přípravku Ruconest však byly zaznamenány bolest hlavy, vertigo a závrať, ty se nicméně mohou rovněž objevit v důsledku záchvatu hereditárního angioedému (HAE). Pacienti mají být poučeni, aby neřídili dopravní prostředky a neobsluhovali stroje, pokud mají bolest hlavy, vertigo nebo závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

V klinických studiích s přípravkem Ruconest byl pozorován jeden případ hypersenzitivity. Po podání přípravku Ruconest byla nauzea nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem.

Přehled nežádoucích účinků v tabulkové formě

Nežádoucí reakce získané z klinických hodnocení léčby akutních atak HAE přípravkem Ruconest a během postmarketingového sledování jsou uvedeny v tabulce níže.

Výskyt nežádoucích účinků v klinických studiích byl podobný pro všechny dávkové skupiny a po opakovaném podání se nezvyšoval.

Četnost nežádoucích účinků uvedených níže je definována za použití následujících kritérií: Velmi časté (≥1/10),

Časté (≥ 1/100 až < 1/10),

Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),

Vzácné (≥1/10000 až <1/1000),

Velmi vzácné (<1/10000),

Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

*Další informace naleznete v oddíle 4.4

Pediatrická populace

V programu klinického vývoje bylo u 37 dětí a dospívajících (ve věku 5 až 17 let) s HAE ošetřeno 124 akutních atak angioedému. Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí a dospívajících byly podobné jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné hematologické látky, léčiva používaná u hereditárního angioedému, ATC kód: B06AC04.

Plazmatický protein inhibitor C1 (C1-INH) je hlavní regulátor aktivace kontaktního a komplementového systému in vivo. Pacienti s hereditárním angioedémem (HAE) mají heterozygotní nedostatek plazmatického proteinu C1-INH. V důsledku toho mohou trpět nekontrolovanou aktivací kontaktního a komplementového systému s tvorbou mediátorů zánětu, což se klinicky manifestuje jako výskyt akutních záchvatů angioedému.

Konestat alfa, rekombinantní lidský inhibitor složky 1 (C1) komplementu s esterázovou aktivitou (rhC1-INH), je analogem k lidskému C1-INH a je získáván z mléka králíků exprimujících gen kódující lidský C1-INH. Sekvence aminokyselin konestatu alfa je identická se sekvencí endogenního C1-INH.

C1-INH má inhibiční účinek na několik proteáz (cílové proteázy) kontaktního a komplementového systému. Působení konestatu alfa na následující cílové proteázy bylo vyhodnoceno in vitro: Aktivované C1, kalikrein, faktor XIIa a faktor XIa. Kinetika inhibice byla srovnatelná s kinetikou pozorovanou u lidského C1-INH získaného z plazmy.

Složka komplementu (protein) C4 je substrátem pro aktivované složky C1. Pacienti s HAE mají v cévním oběhu nízké hladiny C4. Pokud jde o C1-INH získaný z plazmy, farmakodynamické působení konestatu alfa na C4 ukazuje na dávce závislou obnovu homeostázy komplementu u pacientů s HAE při hladinách plazmatické aktivity C1-INH vyšších než 0,7 j./ml, což je dolní limit normálního rozmezí. U pacientů s HAE zvyšuje přípravek Ruconest v dávce 50 j./kg hladinu plazmatické aktivity C1-INH na vyšší hodnoty než 0,7 j./ml na dobu přibližně 2 hodin (viz bod 5.2).

Účinnost a bezpečnost přípravku Ruconest v léčbě záchvatů akutního angioedému u dospělých a dospívajících pacientů s hereditárním angioedémem byla hodnocena ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích a ve čtyřech otevřených klinických studiích. Dávky hodnocené v klinických studiích byly v rozmezí od jediné injekční lahvičky s obsahem 2100 j. (odpovídající 18 – 40 j./kg) do 50 a 100 j./kg. Účinnost přípravku Ruconest v léčbě akutních záchvatů angioedému byla prokázána významným zkrácením doby do začátku úlevy od příznaků a doby do minimálních příznaků a nemnoha případy selhání léčby. Níže uvedená tabulka ukazuje výsledky (primární a sekundární cílové parametry) dvou randomizovaných kontrolovaných studií:

Výsledky otevřených studií byly v souladu s výše uvedenými zjištěními a podporují opakované podávání přípravku Ruconest v léčbě recidivujících záchvatů angioedému.

V randomizovaných kontrolovaných studiích dosáhlo 39/41 (95 %) pacientů léčených přípravkem Ruconest začátku úlevy během 4 hodin. V otevřené studii bylo u 146/151 (97 %) záchvatů léčených jednotlivou dávkou 50 j./kg dosaženo počátku úlevy během 4 hodin. Dodatečná dávka 50 j./kg byla podána u 17/168 (10 %) záchvatů.

Pediatrická populace

Děti

V otevřené studii u 20 dětí s HAE (ve věku 5 až 14 let) došlo u 64/67 (96 %) atak léčených jednou dávkou 50 U/kg k počáteční úlevě do 4 hodin. Další dávka 50 U/kg byla podaná u 3/73 (4 %) atak.

Dospívající

U 10 dospívajících pacientů s HAE (ve věku od 13 do 17 let) bylo 27 akutních záchvatů angioedému léčeno 50 j./kg a u 7 pacientů (ve věku od 16 do 17 let) bylo 24 akutních záchvatů angioedému léčeno 2100 jednotkami.

Účinnost a bezpečnost byla u dětí a dospívajících ve shodě s údaji zjištěnými u dospělých pacientů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce

Nebyly provedeny žádné formální distribuční studie. Distribuční objem konestatu alfa byl přibližně 3 l, což je srovnatelné s plazmatickým objemem.

Biotransformace a eliminace

Na základě údajů získaných u zvířat se konestat alfa odstraňuje z oběhu játry cestou endocytózy zprostředkované receptory, následované kompletní hydrolýzou/degradací.

Po podání přípravku Ruconest (50 j./kg) asymptomatickým pacientům s HAE byla pozorována C_max 1,36 j./ml. Eliminační poločas konestatu alfa byl přibližně 2 hodiny.

Vylučování

Vzhledem k tomu, že konestat alfa je odstraňován z oběhu cestou endocytózy zprostředkované receptory následované kompletní hydrolýzou/degradací v játrech, nedochází k žádnému vylučování.

Pediatrická populace

Děti

Po podání dávky 50 U/kg konestatu alfa došlo u celkem 18/20 dětí ke koncentracím funkčního C1- INH na úrovni >70 % normy (spodní limit normálního rozmezí) po 5 minutách a/nebo 2 až 4 hodinách po podání dávky. Aritmetický průměr C_max funkčního C1-INH pro první ataku byl 123 % normy (rozmezí 62 až 168 %) a AUC_0-3 byla 171 % normy (rozmezí 95 až 244 %).

Populační PK model ukazuje, že dávka 50 U/kg dosáhne koncentrace funkčního C1-INH na úrovni >70 % normy u 96,0 % dětí ve věku 2 až ≤13 let a 90,5 % dětí ve věku 2 až <5 let.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po jedné dávce, dvoutýdenní subchronické toxicity a lokální tolerance prováděných na různých druzích zvířat včetně potkanů, psů, králíků a makaků jávských, neodhalily žádné bezpečnostní riziko při používání konestatu alfa u člověka. Genotoxický a kancerogenní potenciál se nepředpokládá.

Embryofetální studie u potkanů a králíků; jednotlivé denní dávky nosiče nebo 625 j./kg/podání konestatu alfa byly podávány intravenózně březím samicím potkanů a králíků. Ve studii s potkany nebyly zjištěny žádné malformace plodu ani ve skupině, jíž byl podáván konestat alfa, ani v kontrolní skupině. Ve studii embryotoxicity u králíků byl pozorován nárůst výskytu fetálních defektů srdečních cév (1,12 % v léčené skupině oproti 0,03 % v historických kontrolách) u zvířat, kterým byl podáván konestat alfa.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Injekční lahvička s práškem

Sacharóza

Natrium-citrát (E331)

Kyselina citronová

Lahvička s rozpouštědlem:

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky.

Rekonstituovaný roztok

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 48 hodin při teplotě mezi 5 °C a 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou na odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2°C až 8°C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Injekční lahvička s práškem:

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Lahvička s rozpouštědlem:

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička s práškem: 2100 jednotek konestatu alfa prášku v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (silikonizovaná chlorobutylová pryž) a odtrhovacím víčkem (hliník a barvený plast).

Lahvička s rozpouštědlem: 20 ml vody pro injekci v lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (silikonizovaná chlorobutylová pryž) a odtrhovací víčko (hliník a barvený plast).

Sada k aplikaci obsahuje:

• 1 lahvičku s práškem
• 1 lahvičku s rozpouštědlem
• 2 adaptéry
• 1 injekční stříkačku
• 1 infuzní sadu s 35cm hadičkou a jehlou 25G
• 2 tampony napuštěné alkoholem
• 1 sterilní netkaný tampon
• 1 ks náplasti

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Příprava a zacházení s přípravkem

Injekční lahvička přípravku Ruconest je určena pouze k jednorázovému použití. Ruconest je po rekonstituci s vodou pro injekci určen pro injekční intravenózní aplikaci. K rekonstituci, smíšení a míchání roztoků je třeba použít aseptický postup.

Rekonstituce

1. 1. Každou injekční lahvičku přípravku Ruconest (2100 j.) je třeba rekonstituovat se 14 ml rozpouštědla.
2. 2. Vydezinfikujte pryžové zátky lahviček s práškem a rozpouštědlem a opatřete obě lahvičky adaptéry („nacvakněte“ adaptér na hrdlo lahvičky).
3. 3. Připojte stříkačku na adaptér na lahvičce s rozpouštědlem a otočte ve směru hodinových ručiček, dokud nezapadne na místo. Natáhněte 14 ml rozpouštědla. Vyšroubujte stříkačku z adaptéru otočením proti směru hodinových ručiček a lahvičku s adaptérem vyhoďte do odpadu.
4. 4. Připojte stříkačku s rozpouštědlem na adaptér lahvičky s práškem a otočte ve směru hodinových ručiček, dokud nezapadne na místo. Rozpouštědlo by mělo být přidáváno pomalu, aby nedošlo k prudkému dopadu tekutiny na prášek, a mísení by mělo probíhat pozvolna, aby byla minimalizována tvorba pěny v roztoku. Ponechte stříkačku na adaptéru. Opakujte kroky 3 a 4, pokud potřebujete připravit druhý roztok (k tomu je třeba mít k dispozici druhou sadu).
5. 5.

   Rekonstituovaný roztok obsahuje 150 j./ml konestatu alfa a jeví se jako čirý bezbarvý roztok.

   Rekonstituovaný roztok v každé injekční lahvičce je třeba zrakem zkontrolovat, zda neobsahuje částice hmoty anebo zda nedošlo ke změně barvy. Roztok vykazující pevné částice nebo změnu barvy se nesmí použít. Malé množství pěny je akceptovatelné. Léčivý přípravek má být použit okamžitě (viz bod 6.3).

Podání

1. 1. Natáhněte požadované množství připraveného roztoku do stříkačky. Nikdy u injekční stříkačky nepřesahujte rysku označující 14 ml. Uvolněte injekční stříkačku/y otočením proti směru hodinových ručiček a lahvičku s adaptérem vyhoďte do odpadu.
2. 2. Připojte infuzní sadu ke stříkačce a otočte ve směru hodinových ručiček, dokud nezapadne na místo. Držte injekční stříkačku hrotem nahoru a jemně stiskněte píst, abyste infuzní sadu naplnili roztokem.
3. 3. Vydezinfikujte místo vpichu tamponem napuštěným alkoholem. Sejměte ochranný kryt z jehly infuzní sady a opatrně zasuňte hrot jehly do žíly.
4. 4. Ubezpečte se, že zaškrcovadlo je uvolněné. Jemně vstřikujte roztok do žíly – vstřikujte po dobu cca 5 minut.
5. 5. Jsou-li připraveny dvě injekční stříkačky: srolujte hadičku, abyste zabránili zpětnému toku, odšroubujte prázdnou injekční stříkačku z infuzní sady (proti směru hodinových ručiček) a ihned ji nahraďte druhou injekční stříkačkou. Jemně vstřikujte roztok z druhé injekční stříkačky.

Likvidace

Použitou infuzní sadu s jehlou, veškerý nevyužitý roztok, injekční stříkačku a prázdnou lahvičku bezpečně vyhoďte do příslušné nádoby na zdravotnický odpad, protože tento materiál by mohl v případě nesprávné likvidace poškodit ostatní. Vybavení v žádném případě nepoužívejte opakovaně.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharming Group N.V.

Darwinweg 24

2333 CR Leiden

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/10/641/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. října 2010

Datum posledního prodloužení registrace: 18. září 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.