Quinsair 240 mg roztok k rozprašování – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Quinsair 240 mg roztok k rozprašování

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku k rozprašování obsahuje levofloxacinum hemihydricum ekvivalentní levofloxacinum 100 mg. Jedna ampulka obsahuje levofloxacinum 240 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Roztok k rozprašování.

Čirý, slabě žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Quinsair je indikován k léčbě chronických plicních infekcí způsobených Pseudomonas aeruginosa u dospělých pacientů s cystickou fibrózou (CF, viz bod 5.1).

Je nutné přihlížet k oficiálním doporučením týkajícím se správného použití antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je 240 mg (jedna ampulka) podávaných inhalací dvakrát denně (viz bod 5.2). Dávky je zapotřebí inhalovat co nejpřesněji v intervalu 12 hodin.

Přípravek Quinsair je používán ve střídajících se 28denních cyklech léčby následovaných 28 dny bez léčby. Cyklická terapie může pokračovat tak dlouho, jak to podle názoru lékaře bude klinicky prospěšné pro pacienta.

Pokud dojde ke zmeškání dávky, je nutné ji použít co nejdříve, jakmile si pacient vzpomene s tím, že je před inhalací další dávky povolen interval nejméně 8 hodin. Pacienti nemají inhalovat obsah více než jedné ampulky, aby nahradili zmeškanou dávku.

Pokud se vyskytne akutní symptomatický bronchospasmus po používání přípravku Quinsair může být prospěšné použití krátkodobě působícího inhalačního bronchodilatancia nejméně 15 minut až 4 hodiny před následnými dávkami (viz body 4.4 a 4.8).

Starší pacienti (≥ 65 let)

Bezpečnost a účinnost přípravku Quinsair u starších pacientů s CF nebyly stanoveny.

Porucha funkce ledvin

Dávky se nemusí upravovat u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. Přípravek Quinsair se nedoporučuje k použití u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater

Úprava dávkování se nevyžaduje (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Quinsair u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3; ohledně dávkování však nelze stanovit žádné doporučení.

Způsob podání

Inhalační podání.

Jakmile se ampulka otevře, obsah se musí použít neprodleně (viz bod 6.6).

U pacientů používajících více inhalačních terapií je doporučené pořadí podávání následující:

1. 1. Bronchodilatancia
2. 2. Dornáza alfa
3. 3. Techniky čištění dýchacích cest
4. 4. Přípravek Quinsair
5. 5. Inhalační steroidy

Přípravek Quinsair je zapotřebí používat s rozprašovací sadou Zirela (včetně aerosolové hlavice Zirela) dodávanou v balení s regulátorem eBase nebo rychlou řídicí jednotkou eFlow (viz bod 6.6). Návod k použití výrobce rozprašovací sady Zirela je zapotřebí prostudovat před prvním použitím přípravku Quinsair.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné chinolony nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku
• Onemocnění šlach související s podáváním fluorochinolonu v anamnéze • Epilepsie
• Těhotenství
• Kojení

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Levofloxacin se nemá používat u pacientů, u nichž se v minulosti při použití přípravků obsahujících chinolon nebo fluorochinolon vyskytly závažné nežádoucí účinky (viz bod 4.8. Léčba levofloxacinem má být u těchto pacientů zahájena pouze tehdy, pokud neexistují jiné možnosti léčby a po pečlivém vyhodnocení poměru přínosu a rizika (viz také bod 4.3).

Hypersenzitivní reakce

Levofloxacin může způsobit potenciálně fatální hypersenzitivní reakce (např. angioedém a anafylaktický šok).

Závažné bulózní reakce

Při systémovém podávání levofloxacinu byly hlášeny závažné bulózní kožní účinky, například Stevensův-Johnsonův syndrom nebo toxická epidermální nekrolýza (viz bod 4.8).

Poruchy funkce jater a žlučových cest

U levofloxacinu byly hlášeny případy nekrózy jater až fatální selhání jater, a to především u pacientů se závažnými základními chorobami, jako je sepse (viz bod 4.8). Pacienty je třeba upozornit, aby ukončili léčbu a kontaktovali svého lékaře, pokud zaznamenají známky a příznaky onemocnění jater, např. anorexii, žloutenku, tmavou moč, svědění nebo citlivost v oblasti břicha. Prolongace QT intervalu

Při používání fluorochinolonů včetně levofloxacinu je zapotřebí postupovat opatrně u pacientů se známými rizikovými faktory pro prolongaci QT intervalu (viz body 4.5, 4.8 a 4.9), jako jsou například:

• Vrozený syndrom prodlouženého QT.

• Současné používání léčivých látek, o nichž je známo, že prodlužují interval QT (např.

  antiarytmika třídy IA a III, tricyklická antidepresiva, makrolidy, antipsychotika). • Nekorigovaná nerovnováha elektrolytů (např. hypokalemie, hypomagnesemie). • Srdeční onemocnění (např. srdeční selhání, infarkt myokardu, bradykardie). Na působení léčivých přípravků prodlužujících QT interval mohou být citlivější starší pacienti a ženy. Proto je u těchto populací zapotřebí dbát zvýšené opatrnosti při podávání fluorochinolonů včetně levofloxacinu.

Pacienti s predispozicí k záchvatům

Chinolony mohou snižovat křečový práh a mohou spouštět záchvaty (viz bod 4.8). Levofloxacin je kontraindikován u pacientů s epilepsií v anamnéze (viz bod 4.3) a podobně jako jiné chinolony je třeba jej používat s mimořádnou opatrností u pacientů predisponovaných k záchvatům nebo se souběžnou léčbou léčivými látkami, které snižují cerebrální práh záchvatů, jako je například theofylin (viz bod 4.5).

Psychotické reakce

Psychotické reakce byly hlášeny u pacientů používajících chinolony včetně levofloxacinu. Ve velmi vzácných případech tyto reakce přecházely do sebevražedných myšlenek a sebepoškozujícího chování

• někdy pouze po jediné dávce levofloxacinu (viz bod 4.8). Opatrnost se doporučuje, pokud se levofloxacin používá u psychotických pacientů nebo pacientů s psychiatrickým onemocněním v anamnéze.

Periferní neuropatie

U pacientů léčených chinolony a fluorochinolony byly hlášeny případy senzorické nebo senzomotorické polyneuropatie vedoucí k parestezii, hypestezii, dysestezii nebo slabosti. Pacienti léčení levofloxacinem mají být poučeni, aby před pokračováním léčby informovali svého lékaře, pokud se u nich vyskytnou symptomy neuropatie, jako jsou bolest, pálení, brnění, necitlivost nebo slabost, aby se předešlo vzniku potenciálně ireverzibilního stavu (viz bod 4.8).

Exacerbace myasthenia gravis

Fluorochinolony včetně levofloxacinu působí jako neuromuskulární blokátory a mohou exacerbovat svalovou slabost u pacientů s myasthenia gravis. Při použití fluorochinolonů u těchto pacientů byly po uvedení přípravku na trh zaznamenány závažné nežádoucí účinky zahrnující úmrtí a nutnost podpory dýchání. U pacientů se známou anamnézou myasthenia gravis se levofloxacin nedoporučuje.

Tendinitida a ruptura šlachy

Tendinitida a ruptura šlachy (zejména, ale nejen Achillovy šlachy), někdy bilaterální, se mohou objevit již do 48 hodin od zahájení léčby chinolony a fluorochinolony a jejich výskyt byl hlášen dokonce až několika měsíců po ukončení léčby. Riziko tendinitidy a ruptury šlachy se zvyšuje u starších pacientů, u pacientů s poruchou funkce ledvin, u pacientů s transplantovanými solidními orgány, pacientů dostávajících denní dávky 1 000 mg levofloxacinu a u pacientů léčených současně kortikosteroidy. Z toho důvodu je třeba se souběžnému podávání kortikosteroidů vyhnout. Při prvních známkách tendinitidy (např. bolestivý otok, zánět) je nutné léčbu levofloxacinem ukončit a zvážit jiné možnosti léčby. Postiženou končetinu (končetiny) je třeba náležitě ošetřit (např. imobilizací). Pokud se vyskytnou známky tendinopatie, kortikosteroidy se nesmí používat. Tendinitida byla během klinických hodnocení hlášena u pacientů s CF používajících přípravek Quinsair jako méně častý nežádoucí účinek (viz bod 4.8).

Bronchospasmus

Bronchospasmus je komplikací související s inhalačními terapiemi včetně přípravku Quinsair (viz bod 4.8). Pokud se vyskytne akutní symptomatický bronchospasmus po podávání léčby, může být prospěšné použití krátkodobě působícího inhalačního bronchodilatancia před následnými dávkami (viz body 4.2).

Hemoptýza

Použití inhalovaných léčivých přípravků může vyvolat kašlací reflex. Podávání přípravku Quinsair u pacientů s klinicky signifikantní hemoptýzou se má zahajovat pouze v případě, že výhody léčby převažují nad riziky vyvolání dalšího krvácení.

Pacienti s deficiencí glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy

Pacienti s latentními nebo aktuálními defekty aktivity glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy mohou být při léčení chinolonovými léčivými přípravky náchylní k hemolytickým reakcím. Proto je zapotřebí sledovat potenciální výskyt hemolýzy, pokud se bude muset u těchto pacientů používat levofloxacin.

Pacienti léčení antagonisty vitaminu K

Kvůli možnému zvýšení hodnot koagulačních testů (PT/INR) a/nebo krvácení u pacientů léčených levofloxacinem v kombinaci s antagonistou vitaminu K (např. warfarinem) je nutné při současném podání těchto léčivých látek sledovat koagulační testy (viz bod 4.5).

Dysglykemie

Hlášeny byly poruchy glykemie, včetně hypoglykemie i hyperglykemie, obvykle u diabetických pacientů dostávajících současně léčbu perorálním antidiabetikem (např. glibenklamidem) nebo inzulínem. U diabetických pacientů se doporučuje pečlivé sledování krevní glukózy (viz bod 4.8).

Onemocnění spojená s bakterií Clostridioides difficile

Průjem, zvláště pokud je závažný, přetrvávající a/nebo krvavý během léčby levofloxacinem nebo po ní (včetně několika týdnů po léčbě), může být příznakem onemocnění souvisejícího s bakterií Clostridioides difficile (CDAD). Závažnost CDAD se může pohybovat od mírné po život ohrožující, kdy nejzávažnější formu představuje pseudomembranózní kolitida.

Rezistence na levofloxacin, další antibakteriální léčivé přípravky a mikroorganismy vyžadující léčbu

Vývoj P. aeruginosa rezistentního vůči fluorochinolonu a superinfekce dalšími mikroorganismy nereagujícími na fluorochinolon představují potenciální rizika spojená s použitím přípravku Quinsair. Objeví-li se v průběhu terapie superinfekce, je třeba zavést příslušná opatření.

Poruchy zraku

Pokud se objeví poruchy zraku nebo pacient zaznamená jakékoli účinky na zrak, je zapotřebí okamžitě konzultovat situaci se specializovaným očním lékařem (viz body 4.7 a 4.8).

Prevence fotosenzitizace

U levofloxacinu byla hlášena fotosenzitizace (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby se pacienti sami zbytečně nevystavovali silnému slunečnímu záření nebo UV paprskům z umělých zdrojů (např. lampa horského sluníčka, solárium) během léčby a 48 hodin po ukončení léčby, aby nedošlo k fotosenzitizaci.

Interference s laboratorními testy

Při stanovení opiátů v moči se u pacientů léčených levofloxacinem mohou vyskytnout falešně pozitivní výsledky. Může být zapotřebí ověřit pozitivní screening na opiáty specifičtější metodou.

Protože levofloxacin může inhibovat růst Mycobacterium tuberculosis, mohou se při bakteriologické diagnostice tuberkulózy objevit falešně negativní výsledky.

Aneurysma a disekce aorty a regurgitace/nedomykavost srdečních chlopní

Epidemiologické studie uvádějí zvýšené riziko aneurysmatu a disekce aorty, zejména u starších pacientů, a aortální a mitrální regurgitace po podání fluorochinolonů. U pacientů léčených fluorochinolony byly hlášeny případy aneurysmatu a disekce aorty, někdy komplikované rupturou (včetně fatálních případů), a regurgitace/nedomykavosti některé ze srdečních chlopní (viz bod 4.8).

Fluorochinolony se proto mají používat až po pečlivém vyhodnocení přínosů a rizik a po zvážení dalších možností léčby u pacientů s výskytem aneurysmatu aorty v rodinné anamnéze nebo s kongenitálním onemocněním srdečních chlopní nebo u pacientů, u nichž byly diagnostikovány preexistující aneurysma a/nebo disekce aorty nebo onemocnění srdečních chlopní, nebo u pacientů s jinými rizikovými faktory či predispozicemi

• jak k aneurysmatu a disekci aorty, tak k regurgitaci/nedomykavosti srdečních chlopní (např. onemocnění pojivové tkáně, jako je Marfanův syndrom nebo vaskulární Ehlersův-Danlosův syndrom, Turnerův syndrom, Takayasuova arteriitida, velkobuněčná arteriitida, Behçetův syndrom, hypertenze, revmatoidní artritidazjištěná ateroskleróza) nebo dále
• k aneurysmatu a disekci aorty (např. cévních onemocnění, jako je Takayasuova arteriitida nebo obrovskobuněčná arteriitida, nebo zjištěná ateroskleróza či Sjögrenův syndrom) nebo dále
• k regurgitaci/nedomykavosti srdečních chlopní (např. infekční endokarditida).

Riziko aneurysmatu a disekce aorty a její ruptury může být zvýšené také u pacientů, kteří jsou současně léčeni systémovými kortikosteroidy.

V případě náhlé bolesti v oblasti břicha, hrudníku nebo zad se pacientům doporučuje, aby neprodleně vyhledali lékařskou pomoc.

Pacienty je třeba informovat, že v případě akutní dušnosti, nově vzniklých srdečních palpitací nebo zvětšení objemu břicha nebo rozvoje otoků dolních končetin mají ihned vyhledat lékařskou pomoc.

Dlouhodobé, zneschopňující a potenciálně ireverzibilní závažné nežádoucí účinky léčiva

U pacientů léčených chinolony a fluorochinolony byly bez ohledu na jejich věk a preexistující rizikové faktory velmi vzácně hlášeny případy dlouhotrvajících (měsíce nebo roky), zneschopňujících a potenciálně ireverzibilních závažných nežádoucích účinků léčiva postihujících různé, někdy vícečetné tělesné systémy (muskuloskeletální, nervový, psychiatrický a senzorický). Léčba levofloxacinem má být okamžitě ukončena při prvních známkách nebo příznacích jakéhokoli závažného nežádoucího účinku okamžitě vysadit a pacienty je třeba informovat, že mají kontaktovat lékaře, který jim přípravek předepsal.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na levofloxacin.

Levofloxacin se primárně vylučuje nezměněný v moči a metabolismus je minimální (viz bod 5.2). Interakce s inhibitory nebo induktory CYP se proto neočekávají.

Theofylin, fenbufen nebo podobná nesteroidní antiflogistika

V klinické studii nebyly nalezeny žádné farmakokinetické interakce levofloxacinu s theofylinem. Může však dojít k výraznému snížení prahu mozkových záchvatů, jsou-li chinolony podávány současně s theofylinem, nesteroidními antiflogistiky nebo jinými přípravky, které práh záchvatů snižují. Koncentrace levofloxacinu byly asi o 13 % vyšší v přítomnosti fenbufenu než při podávání levofloxacinu samotného.

Probenecid a cimetidin

Renální clearance levofloxacinu byla snížena cimetidinem (24 %) a probenecidem (34 %). To je způsobeno tím, že obě léčivé látky mají schopnost blokovat tubulární renální sekreci levofloxacinu. Při dávkách zkoušených ve studiích však není pravděpodobné, že statisticky významné kinetické odchylky budou klinicky významné. Opatrnosti je třeba dbát při současném podávání levofloxacinu s látkami, které ovlivňují tubulární renální sekreci, např. probenecid a cimetidin, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Další důležité informace

Klinické farmakologické studie ukázaly, že farmakokinetika levofloxacinu nebyla z pohledu klinického významu nikterak ovlivněna při současném podávání levofloxacinu s následujícími látkami: uhličitanem vápenatým, digoxinem, glibenklamidem, ranitidinem.

Účinky levofloxacinu na jiné léčivé přípravky

Substráty CYP1A2

Ve farmakokinetické interakční studii levofloxacin neovlivňoval farmakokinetiku theofylinu (který je substrátem CYP1A2), což ukazuje, že levofloxacin není inhibitorem CYP1A2.

Substráty CYP2C9

Studie in vitro naznačila nízký potenciál k interakci mezi levofloxacinem a substráty CYP2C9.

Interakce zprostředkované účinky na transportéry

Studie in vitro prokázaly, že inhibice klíčových transportérů spojených s lékovou dispozicí v ledvinách (organický polypeptid-1B1 transportující anionty (OATP1B1), OATP1B3, organický transportér-1 aniontů (OAT1), OAT3 a organický kationtový transportér-2 (OCT2)) při expozicích po inhalaci 240 mg levofloxacinu dvakrát denně je nízká.

Dále klinické údaje nenaznačují interakci se substráty P-glykoproteinu (P-gp), jako je například digoxin.

Cyklosporin

Biologický poločas cyklosporinu byl při současném podání s levofloxacinem zvýšen o 33 %.

Antagonisté vitaminu K

Zvýšení hodnot koagulačních testů (PT/INR) a/nebo krvácení, které může být závažné, byly hlášeny u pacientů léčených levofloxacinem v kombinaci s antagonisty vitaminu K (např. warfarinem). U pacientů léčených antagonisty vitaminu K proto mají být monitorovány koagulační testy (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval

Levofloxacin má být používán s opatrností u pacientů léčených přípravky, o kterých je známo, že prodlužují interval QT (například antiarytmika třídy IA a III, tricyklická antidepresiva, makrolidy, antipsychotika).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání levofloxacinu těhotným ženám jsou omezené. Studie reprodukční toxicity s levofloxacinem na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Nicméně z důvodu chybějících údajů u člověka a kvůli experimentálně zjištěnému riziku poškození chrupavek nosných kloubů v rostoucím organismu v důsledku používání fluorochinolonů nesmí být levofloxacin podáván těhotným ženám (viz body 4.3 a 5.3).

Kojení

Informace o vylučování levofloxacinu/metabolitů do lidského mateřského mléka jsou nedostatečné; ostatní fluorochinolony se však do mléka vylučují.

Z důvodu chybějících údajů u člověka a kvůli experimentálně zjištěnému riziku poškození zatížených chrupavek v rostoucím organismu v důsledku užívání fluorochinolonů nesmí být Quinsair podáván těhotným ženám (viz body 4.3 a 5.3).

Fertilita

Levofloxacin nezpůsobuje poruchu fertility ani poruchu reprodukční výkonnosti u potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Quinsair má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Některé z nežádoucích účinků přípravku (např. únava, astenie, poruchy zraku, závratě) mohou nepříznivě ovlivnit pacientovu pozornost a schopnost reagovat. Pacienti, kteří mají takovéto příznaky, nemají řídit motorová vozidla ani obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly kašel/produktivní kašel (54 %), dysgeuzie (30 %) a únava/astenie (25 %).

Tabulka se seznamem nežádoucích účinků hlášených u přípravku Quinsair

Nežádoucí účinky, které vykazují přiměřenou pravděpodobnost kauzálního vztahu s přípravkem Quinsair, jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA. Nežádoucí účinky léčivého přípravku jsou seřazeny podle frekvence a účinky s nejvyšší frekvencí výskytu jsou uvedeny jako první. Používají se následující termíny a frekvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka se seznamem dalších nežádoucích účinků hlášených po systémovém podávání levofloxacinu

Nežádoucí účinky, které vykazují alespoň přiměřenou pravděpodobnost kauzálního vtahu s levofloxacinem, jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA. Nežádoucí účinky léčivého přípravku jsou seřazeny podle frekvence a účinky s nejvyšší závažností jsou uvedeny jako první. Používají se následující termíny a frekvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Pokud se vyskytne akutní symptomatická bronchokonstrikce po podávání přípravku Quinsair, může být prospěšné použití krátkodobě působícího inhalačního bronchodilatancia před následnými dávkami (viz body 4.2.a 4.4).

Po systémovém podávání levofloxacinu byly hlášeny závažné hematologické nežádoucí účinky, jako jsou pancytopenie, agranulocytóza a hemolytická anémie. Jejich frekvence nelze z dostupných údajů odhadnout.

Pediatrická populace

V klinických hodnoceních dostávalo 51 dospívajících s CF (ve věku ≥ 12 až < 18 let) přípravek v dávce Quinsair 240 mg dvakrát denně a 6 dospívajících s CF dostávalo přípravek Quinsair v dávce 120 mg (n = 3) nebo 240 mg (n = 3) jednou denně. Kromě toho 14 dětí s CF (ve věku ≥ 6 až < 12 let) a 13 dospívajících s CF (ve věku ≥ 12 až < 17 let) dostávalo přípravek Quinsair v dávce 180 mg nebo 240 mg jednou denně po dobu 14 dní. Na základě tohoto omezeného množství údajů se zdá, že v bezpečnostním profilu přípravku Quinsair není žádný klinicky významný rozdíl u těchto podskupin pediatrické populace v porovnání s profilem u dospělých. Byly však pozorovány dva případy artralgie u dětí v klinických hodnoceních s přípravkem Quinsair a chybí dlouhodobá bezpečnostní data zvláště s ohledem na účinek na chrupavku pozorovaný u zvířat (viz body 4.2 a 5.3).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměrů přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím

.

4.9 Předávkování

V případě předávkování je vhodné zahájit symptomatickou léčbu. Pacienta je zapotřebí sledovat a zajistit udržování odpovídající hydratace. Vzhledem k možnosti prodloužení intervalu QT má být zajištěno monitorování EKG. Hemodialýza, včetně peritoneální a kontinuální ambulantní peritoneální dialýzy (CAPD), není k odstranění levofloxacinu z těla účinná. Neexistuje žádné specifické antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, fluorochinolony, ATC kód: J01MA12

Mechanismus účinku

Jako fluorochinolonové antibakteriální agens působí levofloxacin na bakteriální DNA- gyrázu a na topoizomerázu IV.

Vztah PK/PD

Stupeň antibakteriální aktivity levofloxacinu závisí na podílu C_max/MIC a AUC/MIC (C_max = maximální koncentrace v místě infekce, AUC = plocha pod křivkou plazmatických hodnot a MIC = minimální inhibiční koncentrace).

Rezistence

Rezistence na levofloxacin se vyvíjí pomalu postupným procesem spojeným s mutací cílového místa v DNA gyráze a topoizomeráze IV. Snížená citlivost na levofloxacin může být rovněž výsledkem získání proteinů kódujících plasmidy, které chrání tyto cíle před inhibicí. Jiný mechanismus rezistence, jako je snížená propustnost bakteriálních bariér (známé u Pseudomonas aeruginosa) a efluxní mechanismy, může také ovlivnit rezistenci na levofloxacin.

Zkřížená rezistence je pozorována i mezi levofloxacinem a ostatními fluorochinolony.

Hraniční hodnoty

Zjištěné hraniční hodnoty citlivosti pro systémové (perorální nebo intravenózní podání) levofloxacinu neplatí pro inhalační podání.

Klinická účinnost

Klinická účinnost byla prokázána ve dvou placebem kontrolovaných studiích a jedné studii s aktivním komparátorem u 448 pacientů randomizovaných k podávání přípravku Quinsair 240 mg dvakrát denně.

Byla provedena dvě randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická hodnocení s jediným cyklem (studie 204 a 207) u pacientů s CF chronicky infikovaných P. aeruginosa. Do studie byli zařazení dospělí a dospívající pacienti (≥ 12 až < 18 let a s tělesnou hmotností ≥ 30 kg), kteří měli procentuální FEV₁ předpovídaný v rozmezí 25 % až 85 %. Před zařazením do studie všichni pacienti také absolvovali minimálně 3 cykly inhalační antipseudomonální antimikrobiální terapie trvající 12 měsíců (studie 204) nebo 18 měsíců (studie 207), ale žádnou léčbu během 28 dnů bezprostředně předcházejících zařazení do studie. Kromě studijního léčiva pacienti nadále používali standardní léčbu v rámci péče při chronické plicní infekci. Pro přípravek Quinsair 240 mg dvakrát denně po 28 dnů bylo celkem randomizováno 259 pacientů (≥ 18 let, n = 226; ≥ 12 až < 18 let věku, n = 33) a 147 bylo randomizováno pro placebo (≥ 18 let, n = 127; ≥ 12 až < 18 let věku, n = 20). Tyto dvě placebem kontrolované studie prokázaly, že 28 dnů léčby přípravkem Quinsair 240 mg dvakrát denně vedlo k významnému zlepšení relativní změny vůči výchozímu stavu u odhadovaného procentuálního podílu FEV₁ v porovnání s placebem (viz tabulka 1).

Tabulka 1: Odhadovaná procentuální relativní změna FEV₁ vůči výchozímu stavu do dne 28 v placebem kontrolovaných studiích účinnosti a bezpečnosti přípravku Quinsair u pacientů s CF

Studie 209 (hlavní fáze) byla randomizovaná otevřená aktivně kontrolovaná studie noninferiority s paralelními skupinami porovnávající přípravek Quinsair s inhalačním roztokem tobramycinu (TIS) ve 3 léčebných cyklech. Každý léčebný cyklus zahrnoval 28 dnů léčby přípravkem Quinsair 240 mg dvakrát denně nebo TIS 300 mg dvakrát denně, po němž následovalo 28 dnů bez inhalovaných antibiotik. Do studie byli zařazení dospělí a adolescentní pacienti (≥ 12 až < 18 let a vážící ≥ 30 kg), kteří měli odhadovaný procentuální FEV₁ v rozmezí 25 % až 85 %. Všichni pacienti také absolvovali minimálně 3 cykly TIS ve 12 měsících před zařazením do studie, ale ne během 28 dnů bezprostředně předcházejících zařazení do studie. Kromě studijního léčiva pacienti nadále používali standardní léčbu v rámci péče při chronické plicní infekci. Celkem 189 pacientů bylo randomizováno na Quinsair 240 mg dvakrát denně (≥ 18 let, n = 170; ≥ 12 až < 18 let věku, n = 19) a 93 bylo randomizováno na TIS (≥ 18 let, n = 84; ≥ 12 až < 18 let věku, n = 9). Výsledky získané pro primární a klíčové sekundární cílové parametry jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Výsledky pro primární a klíčové sekundární cílové parametry v aktivně kontrolované studii účinnosti a bezpečnosti přípravku Quinsair u pacientů s CF

Pacienti, kteří dokončili studii 209 (hlavní fáze) by mohli pokračovat ve volitelné rozšířené fázi pro 3 další cykly (tj. 28 dnů léčby přípravkem Quinsair 240 mg dvakrát denně následovaných 28 dny bez léčby). Celkem 88 pacientů obdrželo nejméně 1 dávku přípravku Quinsair ve studii 209 (rozšířená fáze), 32 z nich dostávalo TIS a 56 z nich dostávalo přípravek Quinsair v hlavní fázi). Během rozšířené fáze se změna průměru LS pro odhadovaný procentuální podíl FEV₁ pohybovala v rozmezí od 4,83 % do 1,46 % v rámci 3 dodatečných léčebných cyklů. U podskupiny pacientů, kteří dostávali TIS během hlavní fáze a přešli na přípravek Quinsair v rozšířené fázi, bylo zlepšení odhadovaného procentuálního podílu FEV₁ význačnější u přípravku Quinsair než u TIS (změna průměru LS v odhadovaném procentuálním podílu FEV₁ u TIS se pohybovala v rozmezí od 0,97 % do 3,60 % v rámci cyklů 1 až 3 a v rozmezí 4,00 % až 6,91 % v rámci cyklů 4 až 6 u přípravku Quinsair). U dílčí skupiny pacientů, kteří dostávali přípravek Quinsair během hlavní a rozšířené fáze (tj. Cykly 1 až 6) se změna průměru LS u odhadovaného procentuálního podílu FEV₁ pohybovala v rozpětí od 3,6 % do 4,6 % s výjimkou cyklu 6, kde se blížila výchozímu stavu (-0,15 %). Podíl pacientů, kteří dostávali přípravek Quinsair v průběhu studie 209, hlavní a rozšířená fáze, s nejvyšší MIC levofloxacinu v izolátu P. aeruginosa překračující 1 µg/ml, byl podobný na konci léčby během cyklu 1 a 3 v hlavní fázi (76,6 % až 83,3 %) a na konci léčby během cyklu 4 až 6 v rozšířené fázi (77,8 % až 87,5 %).

V klinických studiích popsaných výše byl k podávání přípravku Quinsair používán rozprašovací systém Zirela. Studie in vitro používající rozprašovací systém Zirela s přípravkem Quinsair prokázaly následující charakteristiky podávání léčivého přípravku: hmotnostní střední aerodynamický průměr (distribuce velikosti kapek): 3,56 mikrometru (geometrická směrodatná odchylka 1,51), rychlost podávání dávky: 24,86 mg/minutu (směrodatná odchylka, SD 4,05) a celkové množství podaného přípravku: 236,1 mg (7,1 SD).

Pediatrická populace

Ve studiích 204, 207 a 209 byla relativní změna odhadovaného procentuálního podílu FEV₁ od výchozího stavu do konce léčby v cyklu 1 podobně velká u 51 dospívajících s CF (≥ 12 až < 18 let a tělesná hmotnost ≥ 30 kg), kteří dostávali přípravek Quinsair 240 mg dvakrát denně, jako u dospělých. Účinnost nebyla hodnocena u 14 dětí s CF (≥ 6 až < 12 let věku) a u 13 dospívajících s CF (≥ 12 až < 17 let věku), kteří se zúčastnili studie 206.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Quinsair u všech podskupin pediatrické populace s cystickou fibrózou (informace

o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Maximální koncentrace levofloxacinu v plazmě (C_max) po inhalačním podání nastala přibližně za 0,5 – 1 hodinu po dávce samotné.

Podání více dávek přípravku Quinsair 240 mg dvakrát denně inhalací vede k systémové expozici levofloxacinu přibližně o 50 % nižší, než je pozorována po systémovém podání srovnatelných dávek (viz tabulka 3). Nicméně u systémových expozic byla pozorována variabilita, což znamená, že sérové hladiny levofloxacinu po inhalaci přípravku Quinsair mohou někdy poklesnout v rozsahu koncentrací pozorovaných po systémovém podání srovnatelných dávek.

Tabulka 3: Porovnání průměrných (SD) farmakokinetických parametrů vícenásobné dávky levofloxacinu po podání přípravku Quinsair inhalací pacientům s CF a po perorálním a intravenózním podání levofloxacinu zdravým dospělým dobrovolníkům.

U pacientů s CF byly po podání přípravku Quinsair 240 mg dvakrát denně pozorovány vysoké koncentrace levofloxacinu ve sputu. Průměrné koncentrace ve sputu po dávce byly přibližně 500-1 900 µg/ml a byly přibližně 400-1 700 krát vyšší než koncentrace pozorované v séru.

Distribuce

Přibližně 30-40 % levofloxacinu se váže na bílkoviny v séru. Průměrný zjevný distribuční objem levofloxacinu je po inhalaci přípravku Quinsair 240 mg dvakrát denně přibližně 250 l.

Biotransformace

Levofloxacin je metabolizován ve velmi malé míře na desmethyl-levofloxacin a levofloxacin N-oxid. Tyto metabolity tvoří méně než 5 % dávky a jsou vylučovány močí. Levofloxacin je stereochemicky stabilní a nepodléhá chirální inverzi.

Eliminace

Levofloxacin je systémově absorbován po inhalaci přípravku Quinsair a eliminován podobně jako levofloxacin po systémovém podání. Po perorálním a intravenózním podání je levofloxacin z plazmy vylučován relativně pomalu (t_½ = 6 – 8 hod). Poločas levofloxacinu po inhalaci přípravku Quinsair je přibližně 5 až 7 hodin. Vylučování probíhá primárně renální cestou (> 85 % dávky po perorálním nebo intravenózním podání). Průměrná zjevná celková clearance levofloxacinu po jednorázovém podání dávky 500 mg byla 175 +/- 29,2 ml/min. Zjevná clearance (CL/F) levofloxacinu po inhalaci přípravku Quinsair 240 mg dvakrát denně je 31,8 +/- 22,4 l/hodinu.

Linearita

Po systémovém podání levofloxacin udržuje lineární průběh farmakokinetiky v rozsahu 50 až 1 000 mg.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Účinky poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku levofloxacinu podávaného inhalací nebyly zkoumány. V klinických studiích s přípravkem Quinsair však nebyly použity úpravy dávky, což dovolovalo zahrnout pacienty s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná clearance kreatininu ≥ 20 ml/min pomocí Cockcroftova-Gaultova vzorce u dospělých pacientů ≥ 20 ml/min/1,73 m² pomocí Bedside Schwartzova vzorce u pacientů < 18 let). Studie používající systémové podání levofloxacinu ukazují, že farmakokinetika levofloxacinu je poruchou funkce ledvin ovlivněna; s klesající funkcí ledvin (odhadovaná clearance kreatininu 50 ml/min) klesá renální eliminace a clearance, zatímco se poločas eliminace zvětšuje.

Proto dávky přípravku Quinsair nemusí být u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou poruchou funkce ledvin upravovány. Přípravek Quinsair se přesto nedoporučuje k použití u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <20 ml/min, viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

Farmakokinetické studie s přípravkem Quinsair u pacientů s poruchou funkce jater nebyly prováděny. Kvůli omezenému rozsahu metabolismu levofloxacinu v játrech se neočekává, že bude farmakokinetika levofloxacinu ovlivněna poruchou funkce jater.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Quinsair u dětí ve věku do < 18 let nebyla dosud stanovena (viz bod 4.2).

Farmakokinetika levofloxacinu po inhalaci přípravku Quinsair 240 mg dvakrát denně byla zkoumána u pediatrických pacientů s CF ve věku 12 let a starších a s tělesnou hmotností ≥ 30 kg. Populační model farmakokinetiky založený na odběrech na farmakokinetiku prokázal, že sérové koncentrace levofloxacinu byly po 28 dnech léčby u pediatrických a dospělých pacientů srovnatelné. Ve studii 207 byly u dospělých pacientů v porovnání s pediatrickými pacienty pozorovány vyšší koncentrace ve sputu; podobné koncentrace ve sputu byly pozorovány u dospělých a pediatrických pacientů ve studii 209.

Ve studii 206 byla také hodnocena farmakokinetika dávek levofloxacinu stanovených podle tělesné hmotnosti a podávaných inhalačně jednou denně po dobu 14 dnů pediatrickým pacientům s CF (≥ 6 až < 12 let věku, n = 14 a ≥ 12 až < 17 let věku, n = 13). Pacienti s tělesnou hmotností 22 až 30 kg dostávali 180 mg levofloxacinu denně. Dávkování podle tělesné hmotnosti vedlo ke konzistentní PK expozici v séru a sputu napříč věkovými skupinami (7 až 16 let věku) a váhovými kategoriemi (22 až 61 kg). Sérová PK expozice byla obdobná při porovnání u dětí na dávkách podle tělesné hmotnosti a u dospělých, kteří dostávali Quinsair 240 mg jednou denně. Expozice PK ve sputu u dětí a dospívajících ve věku 7 a 16 let byla přibližně jedna třetina expozice u dospělých.

Starší pacienti (≥ 65 let)

Farmakokinetika levofloxacinu podávaného inhalací nebyla u starších pacientů zkoumána. Po systémovém podání se neobjevují žádné významné rozdíly ve farmakokinetice u mladých a starších subjektů hodnocení s výjimkou těch, které souvisí s poklesy clearance kreatininu vyvolanými věkem.

Pohlaví

Výsledky analýzy farmakokinetiky populace po podání přípravku Quinsair neprokázaly rozdíly v systémové expozici levofloxacinu vzhledem k pohlaví.

Rasa

Vlivy rasy na farmakokinetiku levofloxacinu podávaného inhalací nebyly zkoumány. Po systémovém podání byl zkoumán vliv rasy na farmakokinetiku levofloxacinu pomocí analýzy kovariát prováděné na datech od 72 subjektů hodnocení: 48 bělochů a 24 nebělochů. Zjevná celková tělesná clearance a zjevný distribuční objem nebyly rasou subjektu hodnocení dotčeny.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po jednorázovém podání, toxicity po opakovaném podávání, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Bylo demonstrováno, že fluorochinolony vyvolaly artropatii nosných kloubů u nezralých zvířat. Stejně jako ostatní fluorochinolony má i levofloxacin účinek na chrupavky (tvorba dutin a puchýřků) u laboratorních potkanů a psů. Tyto nálezy byly více výrazné u mladých zvířat.

Levofloxacin nevyvolal žádné genové mutace bakteriálních buněk ani buněk savců. Způsobil však chromozomální aberace u plicních buněk čínských křečků in vitro. Tyto účinky lze považovat za následek inhibice topoizomerázy II. In vivo testy (mikronukleový test, výměna sesterských chromatid, neplánovaná syntéza DNA, dominantní letální testy) neprokázaly žádný genotoxický potenciál. Studie na myších prokázaly, že levofloxacin má fototoxický účinek pouze při velmi vysokých dávkách. V testu fotomutagenity levofloxacin neprokázal žádný genotoxický potenciál. V testu fotokarcinogenity redukoval nádorové bujení.

Levofloxacin nezpůsobil zhoršení fertility ani reprodukční výkonnost u potkanů a jeho jediným účinkem na plody byla zpožděná zralost v důsledku mateřské toxicity.

Neklinické studie prováděné s levofloxacinem s využitím inhalační cesty neodhalily, na základě konvenčních studií bezpečnostní farmakologie (respirační), toxicity po jediném podání a toxicity po vícenásobném podání, žádné zvláštní nebezpečí pro lidi.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hexahydrát chloridu hořečnatého

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

3 ml, ampulka z nízkohustotního polyethylenu.

Přípravek Quinsair se dodává jako 28denní balení obsahující vnitřní krabičku o obsahu 56 ampulek (14 sáčků po 4), nebo jako 4denní balení obsahující 8 ampulek (2 sáčky po 4). Vnější krabička rovněž obsahuje jednu rozprašovací sadu Zirela zabalenou do vlastní krabičky s návodem k použití od výrobce.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze pro jednorázové použití. Jakmile se ampulka otevře, obsah se musí neprodleně použít. Jakýkoliv nepoužitý přípravek se musí zlikvidovat.

Přípravek Quinsair se podává inhalací po dobu 5 minut pomocí rozprašovací sady Zirela specificky určené pro přípravek Quinsair a aerosolové hlavice Zirela připojené k regulátoru eBase nebo rychlé řídicí jednotce eFlow (viz bod 4.2). Přípravek Quinsair se nemá používat s žádným jiným typem nástavce nebo aerosolové hlavice.

Základní pokyny pro použití jsou uvedeny níže. Podrobnější pokyny jsou k dispozici v příbalové informaci a návodu k použití od výrobce.

Vyprázdněte veškerý obsah jedné ampulky do nádobky na přípravek rozprašovací sady Zirela. Uzavřete nádobku na léčivý přípravek vyrovnáním úchytů krytky přípravku a štěrbin na nádobce. Stlačte dolů a otočte krytkou ve směru hodinových ručiček tak daleko, jak to jen půjde. Posaďte pacienta, aby zaujal uvolněně svislou polohu. Držte násadec ve vodorovné poloze, stiskněte a přidržte tlačítko zapnuto/vypnuto na regulátoru po několik sekund. Regulátor jednou „pípne“ a rozsvítí se zelená světelná kontrolka. Po několika sekundách začne aerosolová mlha proudit do aerosolové komory rozprašovací sady Zirela. Držte nástavec ve vodorovné poloze, vložte náustek do úst pacienta, který jej musí pevně sevřít rty. Vyzvěte pacienta, aby vdechoval a vydechoval náustkem, dokud léčba neskončí. Jakmile léčba skončí, regulátor dvakrát „pípne“. Odpojte regulátor a rozeberte rozprašovací sadu Zirela kvůli čištění a dezinfekci.

Do rozprašovací sady Zirela nedávejte žádné jiné léčivé přípravky.

Všechen léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Itálie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/14/973/001

EU/1/14/973/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. 03. 2015

Datum posledního prodloužení registrace: 13.2.2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.