KIMOKS - souhrnné informace

1.   NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kimoks 400 mg potahované tablety

2.   KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje moxifloxacinum 400 mg (jako moxifloxacini hydrochloridum).

Pomocná látka se známým účinkem: oranžová žluť (E 110).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Podlouhlé, bikonvexní, slabě oranžové potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

Rozměry tablety jsou přibližně 20 mm x 8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Kimoks je indikován k léčbě následujících bakteriálních infekcí u pacientů ve věku 18 let a starších vyvolaných bakteriemi citlivými na moxifloxacin (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Moxifloxacin se má být použit pouze v případě, kdy je použití antibakteriálních přípravků běžně používaných v úvodní léčbě těchto infekcí, považováno za nevhodné nebo dojde-li k jejich selhání:

– akutní bakteriální sinusitida (adekvátně diagnostikovaná),

– akutní exacerbace chronické bronchitidy (adekvátně diagnostikovaná),

– komunitní pneumonie, kromě závažných případů,

– lehké až středně závažné zánětlivé onemocnění v oblasti pánve (tj. infekce vnitřních ženských pohlavních orgánů, včetně salpingitidy a endometritidy) bez souvisejícího tuboovariálního nebo pánevního abscesu. Přípravek Kimoks se nedoporučuje k použití při monoterapii lehkého až středně závažného zánětlivého onemocnění pánve, ale má být podán v kombinaci s dalším antibakteriálním přípravkem (např. s cefalosporinem) vzhledem ke zvýšené rezistenci bakterie Neisseria gonorrhoeae k moxifloxacinu, nelze-li rezistenci bakterie Neisseria gonorrhoeae vyloučit (viz body 4.4 a 5.1).

Přípravek Kimoks lze použít k dokončení léčby u pacientů, u kterých došlo ke zlepšení při počáteční léčbě intravenózně podávaným moxifloxacinem u následujících indikací:

– komunitní pneumonie,

– komplikované infekce kůže a kožních struktur.

Kimoks se nemá používat k iniciální léčbě jakékoli infekce kůže a kožních struktur nebo závažných forem komunitní pneumonie.

Je nutné vzít v úvahu oficiální pokyny k odpovídajícímu použití antibakteriálních přípravků.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování (dospělí)

Doporučená dávka je jedna potahovaná tableta o síle 400 mg jednou denně.

Porucha funkce ledvin nebo jater

U pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů na dlouhodobé dialýze, tj. hemodialýze a kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (viz další podrobnosti v bodu 5.2), se nevyžaduje úprava dávky.

K dispozici je velmi málo údajů o užívání u pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Jiné zvláštní skupiny pacientů

U starších pacientů a u pacientů s nízkou tělesnou hmotností se nevyžaduje úprava dávky.

Pediatrická populace

Moxifloxacin je kontraindikován u dětí a dospívajících (< 18 let).

Účinnost a bezpečnost moxifloxacinu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena (viz bod 4.3)

Způsob podání

Potahovanou tabletu je nutné celou spolknout s dostatečným množstvím vody, nezávisle na jídle.

Délka podávání

Přípravek Kimoks má být užíván po následující dobu léčby:

• – akutní exacerbace chronické bronchitidy 5 – 10 dní,

• – komunitní pneumonie 10 dní,

• – akutní bakteriální sinusitida 7 dní,

• – lehké až středně závažné zánětlivé onemocnění v oblasti pánve 14 dní.

Přípravek Kimoks byl studován v klinických studiích až po dobu 14denní léčby.

Sekvenční terapie (intravenózní následovaná perorálním podáním)

• V klinických studiích se sekvenční terapií většina pacientů přešla z intravenózní na perorální léčbu během 4 dní (komunitní pneumonie) nebo během 6 dní (komplikované infekce kůže a kožních struktur). Celková doporučená délka intravenózní a perorální léčby je 7 –14 dní u komunitní pneumonie a 7 –21 dní u komplikované infekce kůže a kožních struktur.

4.3. Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivou látku, ostatní chinolony nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• – Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

• – Pacienti mladší než 18 let.

• – Pacienti s anamnézou onemocnění/poš­kození šlach souvisejícím s léčbou chinolony.

• V předklinických studiích i u lidí byly pozorovány po expozici moxifloxacinu změny v srdeční elektrofyziologii ve formě prodloužení intervalu QT. Z důvodu bezpečnosti léčiva je proto moxifloxacin kontraindikován u pacientů s:

• – vrozeným nebo zdokumentovaným získaným prodloužením intervalu QT,

• – poruchou elektrolytové rovnováhy, především u nekorigované hypokalemie,

• – klinicky relevantní bradykardií,

• – klinicky relevantním srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory,

• – předchozí anamnézou symptomatické arytmie.

Moxifloxacin nesmí být používán souběžně s dalšími léčivy způsobujícími prodloužení intervalu QT (viz též bod 4.5).

Vzhledem k omezeným klinickým údajům je moxifloxacin kontraindikován též u pacientů s poruchou funkce jater (skóre C podle Child-Pugha) a u pacientů se zvýšenou hladinou aminotransferáz (> pětinásobek ULN).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přínos léčby moxifloxacinem, obzvláště u infekcí nízkého stupně závažnosti, má být vyvážen s údaji uvedenými v tomto bodu.

Prodloužení intervalu QTc a klinické stavy potenciálně související s prodloužením intervalu QTc U moxifloxacinu se ukázalo, že na elektrodiagramu u některých pacientů způsobuje prodloužení interval QTc. Analýza EKG záznamů v rámci klinické studie ukázala prodloužení intervalu QTc moxifloxacinem o hodnotě 6 msec ± 26 msec, tj. 1,4 % ve srovnání s s výchozí hodnotou. Vzhledem k tomu, že ženy mívají v základní linii delší interval QTc než muži, mohou být vcitlivější k lékům prodlužujícím QTc interval. Rovněž starší pacienti mohou být náchylnější k prodloužení QT intervalu, jestliže užívají léky prodlužující QTc interval.

Léky, které mohou snižovat hladinu draslíku, musí být u pacientů užívajících moxifloxacin užívány opatrně (viz též body 4.3 a 4.5).

Moxifloxacin musí být užíván opatrně u pacientů s průběžnými proarytmogenními stavy (především u žen a starších pacientů), jako je akutní ischemická choroba srdeční nebo prodloužení intervalu QT, neboť ty mohou vést ke zvýšenému riziku komorových arytmií (vč. torsade de pointes) a srdeční zástavy (viz též bod 4.3). Velikost prodloužení intervalu QT se může zvyšovat se zvyšující se hladinou léku. Proto se doporučená dávka nesmí překračovat. Vyskytnou-li se během léčby moxifloxacinem příznaky srdeční arytmie, musí být léčba zastavena a provedeno vyšetření EKG.

Hypersenzitivi­ta/alergické reakce

Hypersenzitivita a alergické reakce byly hlášeny u fluorochinolonů, včetně moxifloxacinu, po prvním podání. Anafylaktické reakce mohou postupovat až do stavu ohrožujícího život, a to již po prvním podání. V případě klinických projevů závažných hypersenzitivních reakcí musí být užívání moxifloxacinu přerušeno a zahájena vhodná léčba (např. léčba šoku).

Těžká porucha funkce jater

U moxifloxacinu byly hlášeny případy fulminantní hepatitidy vedoucí k selhání jater, a to včetně případů končících fatálně (viz bod 4.8). Pacienti mají být poučeni, aby se v případě, že se objeví-li známky a příznaky fulminantní hepatitidy, jako je rychle se rozvíjející astenie související se žloutenkou, černou močí, zvýšenou krvácivostí či jaterní encefalopatie, obrátili před pokračováním léčby na svého lékaře.

V případech, kdy dojde k jaterní dysfunkci, mají být provedeny jaterní testy/ vyšetření.

Závažné bulózní kožní reakce

U moxifloxacinu byly hlášeny případy bulózních kožních reakcí, jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza (viz bod 4.8). Objeví-li se kožní reakce nebo reakce na sliznici, musí se pacienti před pokračováním v léčbě obrátit na svého lékaře.

Pacienti s predispozicí ke křečím

Chinolony jsou známým spouštěčem křečí. Pacienti s onemocněním CNS nebo s jinými rizikovými faktory, které mohou být predispozicí k záchvatu křečí nebo snižovat křečový práh je mají užívat s opatrností. V případě záchvatu musí být léčba moxifloxacinem přerušena a musí být zavedena příslušná opatření.

Periferní neuropatie

U pacientů užívajících chinolony, včetně moxifloxacinu, byly hlášeny případy senzorické a senzomotorické polyneuropatie vedoucí k parestezii, hypestezii, dysestezii a slabosti. Pacienti léčení moxifloxacinem mají být poučeni, aby se v případě, že se objeví se symptomy neuropatie, jako jsou bolest, pálení, brnění, znecitlivění či slabost, mají se obrátit na svého lékaře, aby se předešlo vývoji ireverzibilního stavu (viz bod 4.8).

Psychiatrické reakce

K psychiatrickým reakcím může dojít i po prvním podání chinolonů, včetně moxifloxacinu. Ve vzácných případech došlo k rozvoji deprese a psychotických poruch směrem k sebevražedným myšlenkám a k sebepoškozujícímu chování, jako např. k pokusům o sebevraždu (viz bod 4.8). Dojde-li u pacienta k takovým reakcím, má být léčba moxifloxacinem přerušena a mají být zavedena příslušná opatření. Doporučuje se opatrnost, má-li být moxifloxacin použit u psychotických pacientů nebo u pacientů s anamnézou psychiatrického onemocnění.

Průjem způsobený antibiotiky, včetně kolitidy

V souvislosti s užíváním širokospektrých antibiotik, včetně moxifloxacinu, byl hlášen průjem způsobený antibiotiky (AAD) a kolitida způsobená antibiotiky (AAC), včetně pseudomembranózní kolitidy a průjmu způsobeného bakterií Clostridium difficile, a mohou nabývat závažnosti od mírného průjmu až po fatální kolitidu. Proto je důležité u pacientů, u kterých dojde během či po užívání moxifloxacinu ke vzniku závažného průjmu, zvážit tuto diagnózu. Existuje-li podezření či na potvrzení AAD nebo AAC, musí být průběžná léčba antibakteriálními přípravky, včetně moxifloxacinu, přerušena, a musí být okamžitě zahájena odpovídající léčebná opatření.

Dále je nutné učinit příslušná opatření k potlačení infekce, aby se snížilo nebezpečí jejího přenosu. U pacientů se závažným průjmem je kontraindikováno užívání antiperistaltik.

Pacienti s onemocněním myasthenia gravis

U pacientů s myasthenia gravis musí být moxifloxacin užíván s opatrností, neboť může dojít k exacerbaci symptomů.

Tendinitida, ruptura šlach

Při chinolonové léčbě, včetně léčby moxifloxacinem, může dojít k zánětu a ruptuře šlach (obzvláště Achillovy šlachy), někdy bilaterální, i během 48 hodin po zahájení léčby a byly hlášeny i několik měsíců po přerušení léčby. Nebezpečí zánětu a ruptury šlach je vyšší u starších pacientů a u pacientů léčených souběžně kortikosteroidy. Při první známce bolesti či zánětu musí pacienti léčbu moxifloxacinem přerušit, nechat postiženou končetinu (končetiny) v klidu a obrátit se okamžitě na lékaře, aby byla zahájena odpovídající léčba (např. znehybnění) postižené šlachy (viz body 4.3 a 4.8).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Starší pacienti se zhoršenou funkcí ledvin, kteří nemohou dodržovat odpovídající příjem tekutin, mají užívat moxifloxacin s opatrností, neboť dehydratace může zvýšit nebezpečí selhání ledvin.

Poruchy zraku

Dojde-li ke zhoršení zraku či objeví-li se jakékoli účinky na oči, je nutné se okamžitě obrátit na očního lékaře (viz body 4.7 a 4.8).

Dysglykemie

Podobně jako je tomu u fluorochinolonů, tak i u moxifloxacinu byly hlášeny změny glykemie, včetně hypoglykemie a hyperglykemie. Mezi pacienty léčenými moxifloxacinem došlo k dysglykemii především u starších diabetických pacientů léčených souběžně perorálním antidiabetikem (např. derivátem sulfonylmočoviny) nebo inzulinem. U diabetických pacientů se doporučuje pečlivé sledování glykemie (viz bod 4.8).

Prevence fotosenzitivních reakcí

Bylo zjištěno, že chinolony u pacientů vyvolávají fotosenzitivní reakce. Studie však ukázaly, že riziko vyvolání fotosenzitivity je u moxifloxaci­nu nižší.

Pacienti se však během léčby moxifloxacinem mají vyhnout expozici UV záření a silnému slunečnímu záření.

Pacienti s deficitem glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy

Pacienti s rodinnou anamnézou nebo s aktuálním deficitem glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy jsou během léčby chinolony náchylní k hemolytické reakci. Proto má být moxifloxacin u těchto pacientů užíván s opatrností.

Pacienti se zánětlivým onemocněním v oblasti pánve

U pacientů s komplikovaným zánětlivým onemocněním v oblasti pánve (spojeným např. s tuboovariálním nebo pánevním abscesem), u kterých je intravenózní léčba považována za nezbytnou, se léčba přípravkem Kimoks nedoporučuje.

Zánětlivé onemocnění v oblasti pánve může být vyvoláno bakteriemi Neisseria gonorrhoeae, rezistentními k fluorochinolonům. V těchto případech, nelze-li vyloučit infekci bakterií Neisseria gonorrhoeae, má být empiricky nasazený moxifloxacin podáván souběžně s jiným vhodným antibiotikem (např. cefalosporinem). Nedosáhne-li se po třech dnech této léčby klinického zlepšení, je nutné tuto léčbu přehodnotit.

Pacienti s komplikovanou infekcí kůže a kožních struktur Klinická účinnost intravenózně podávaného moxifloxacinu při léčbě závažných infekcí u popálenin, fasciitidy a infekce u diabetické nohy s osteomyelitidou nebyla stanovena.

Interference s biologickými testy

Léčba moxifloxacinem může interferovat s kultivačním testem na bakterii Mycobacterium spp. potlačením mikrobiálního růstu a vyvoláním falešně negativních výsledků ve vzorcích odebraných od pacientů užívajících současně moxifloxacin.

Pacienti s infekcí vyvolanou MRSA

Moxifloxacin se nedoporučuje k léčbě infekcí vyvolanou MRSA. V případě podezření na nebo potvrzení infekce vyvolané stafylokokem MRSA je nutné zahájit léčbu odpovídajícím antibakteriálním přípravkem (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Vzhledem k nežádoucím účinkům na chrupavku zvířecích mláďat (viz bod 5.3) je užívání moxifloxacinu u dětí a dospívajících ve věku < 18 let kontraindikováno (viz bod 4.3).

Přípravek Kimoks obsahuje oranžovou žluť (E 110): Může způsobit alergickou reakci.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce s léčivými přípravky

Nelze vyloučit aditivní účinek na prodloužení intervalu QT moxifloxacinem a dalšími léčivými přípravky, které mohou prodlužovat interval QTc. To může vést ke zvýšenému riziku komorových arytmií, včetně torsade de pointes. Proto je kontraindikováno souběžné užívání moxifloxacinu s následujícími léčivými přípravky (viz též bod 4.3):

• – antiarytmika třídy IA (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid),

• – antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),

• – antipsychotika (např. fenothiaziny, pimozid, sertindol, haloperidol, sultoprid),

• – tricyklická antidepresiva,

• – určité antimikrobiální přípravky (sachinavir, sparfloxacin, erythromycin i.v., pentamidin, antimalarika, obzvl. halofantrin),

• – určitá antihistaminika (terfenadin, astemizol, mizolastin),

• – jiné (cisaprid, vinkamin i.v., bepridil, difemanil).

Moxifloxacin má být užíván s opatrností u pacientů užívajících léky, které mohou snižovat hladinu draslíku (např. thiazidová a kličková diuretika, laxativa, klystýr [vysoké dávky], kortikosteroidy, amfotericin B) a léky související s klinicky významnou bradykardií.

Mezi podáním přípravků obsahujících dvojmocné a trojmocné kationty (např. antacida obsahující hořčík nebo hliník, tablety s didanosinem, sukralfát a přípravky obsahující železo a zinek) a podáním moxifloxacinu má být ponechán interval přibližně 6 hodin.

Souběžné podávání živočišného uhlí a dávky 400 mg moxifloxacinu podaného perorálně vedlo ke značnému zabránění absorpce léku a snížilo systémovou dostupnost léku o více než o 80 %. Proto se souběžné užívání těchto dvou léků nedoporučuje (kromě případů předávkování, viz též bod 4.9).

Po opakovaném podání u zdravých dobrovolníků moxifloxacin zvýšil Cmax digoxinu přibližně o 30 %, aniž by došlo k ovlivnění AUC (plocha pod křivkou) ani nejnižší sérové hladiny. Při užívání s digoxinem se nevyžadují žádná preventivní opatření.

Ve studiích provedených s dobrovolníky s dg. diabetes mellitus vedlo souběžné perorální podávání moxifloxacinu s glibenklamidem ke snížení vrcholové plazmatické koncentrace glibenklamidu o přibližně 21 %. Kombinace glibenkamidu a moxifloxacinu by mohlo teoreticky vést k mírné a přechodné hyperglykemii. Pozorované farmakokinetické změny u glibenklamidu však nevedly ke změnám farmakodynamických parametrů (glukóza v krvi, inzulín). Proto mezi moxifloxacinem a glibenklamidem nebyla pozorována žádná klinicky související interakce.

Změny mezinárodního normalizovaného poměru (INR)

U pacientů užívajících antibakteriální přípravky, obzvláště fluorochinolony, makrolidy, tertacykliny, kotrimoxazol a některé cefalosporiny, byl hlášen velký počet případů zvýšené antikoagulační aktivity. Jako rizikové faktory se ukazují být infekční a zánětlivé stavy , věk a celkový stav pacienta. Za těchto okolností je obtížné vyhodnotit, zda změna hodnot INR byla vyvolána infekcí nebo léčbou. Preventivním opatřením by mohlo být častější monitorování hodnot INR. V případě nutnosti je nutné dávku perorálního antikoagulantu vhodně upravit.

Klinické studie neukázaly žádné interakce následující po souběžném podávání moxifloxacinu s: ranitidinem, probenecidem, perorální antikoncepcí, doplňky stravy obsahujícími vápník, parenterálně podávaným morfiem, theofylinem, cyklosporinem a itrakonazolem.

Studie in vitro s enzymy lidského cytochromu P450 tato zjištění potvrzují. Vzhledem k těmto výsledkům jsou interakce s metabolizmem enzymu cytochromu P-450 nepravděpo­dobné.

Interakce s potravinami

Moxifloxacin nemá žádnou klinicky související interakci s potravinami, včetně mléčných výrobků.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Bezpečnost moxifloxacinu během těhotenství nebyla vyhodnocena. Studie u zvířat ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Vzhledem k experimentálnímu riziku poškození chrupavek nosných kloubů u zvířecích mláďat a reverzibilnímu poškození kloubů u dětí užívajících některé fluorochinolony nesmí moxifloxacin užívat těhotné ženy (viz bod 4.3).

Kojení

U kojících žen nejsou k dispozici žádné údaje. Předklinické údaje ukazují, že malé množství moxifloxacinu se vylučuje do mléka. Vzhledem k neexistenci údajů u lidí a vzhledem k experimentálnímu riziku poškození chrupavek nosných kloubů u zvířecích mláďat je během léčby moxifloxacinem kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Studie u zvířat neukazují poruchu fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinků moxifloxacinu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Avšak fluorochinolony, včetně moxifloxacinu, mohou vést ke zhoršení schopnosti pacienta řídit a obsluhovat stroje v důsledku reakce centrálního nervového systému (např. závratě a akutní, přechodná ztráta zraku, viz bod 4.8) a akutní a krátkodobá ztráta vědomí (synkopa, viz bod 4.8). Před řízením a obsluhou strojů musí pacienti znát, jak na moxifloxacin reagují.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky vyplývající ze všech klinických studií a odvozené z hlášení po uvedení moxifloxacinu ve formě 400mg tablet na trh (perorální a sekvenční léčba) seřazené podle frekvence jsou uvedeny níže:

Kromě nauzey a průjmu byly pozorovány všechny nežádoucí účinky s frekvencí nižší než 3 %.

V každé frekvenční skupině jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány následovně:

• – časté (> 1/100 až < 1/10)

• – méně časté (> 1/1000 až < 1/100)

• – vzácné (> 1/10000 až < 1/1000)

• – velmi vzácné (< 1/10000)

  Třída

  Časté

  Méně časté

  Vzácné

  Velmi vzácné

  orgánových systémů (MedDRA)
  Infekce a infestace	Superinfekce v důsledku bakteriální a mykotické rezistence např. orální a vaginální kandidóza
  Poruchy krve a lymfatického systému		Anémie Leukopenie Neutropenie Trombocytopeni e Trombocytemie Krevní eozinofilie Prodloužení protrombinovéh o času/ zvýšení INR		Zvýšení hladiny protrombinu/ snížení INR Agranulocytóza
  Poruchy imunitního systému		Alergická reakce (viz bod 4.4)	Anafylaxe, vč. velmi vzácného život ohrožujícího šoku (viz bod 4.4) Alergický edém/ angioedém (vč. laryngeálního edému, potenciálně život ohrožujícího, viz bod 4.4)
  Poruchy metabolismu a výživy		Hyperlipidemie	Hyperglykemie Hyperurikemie	Hypoglykemie
  Psychiatrické poruchy		Úzkostné reakce Psychomotorick	Emoční labilita Deprese (ve	Depersonalizace Psychotické

  		á hyperaktivita/ agitovanost	velmi vzácných případech potenciálně kulminující do sebepoškozujícíh o chování, jako jsou sebevražedné představy/myšlen ky a sebevražedné pokusy, viz bod 4.4) Halucinace	reakce (potenciálně kulminující do sebepoškozujícího chování, jako jsou sebevražedné představy/myšlenk y a sebevražedné pokusy, viz bod 4.4)
  Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy Závratě	Parestezie a dysestezie Poruchy chuti (vč. ageuzie ve velmi vzácných případech) Zmatenost a dezorientace Poruchy spánku (převážně insomnie) Temor Vertigo Somnolence	Hypestezie Poruchy čichu (vč. anosmie) Abnormální sny Poruchy koordinace (vč. poruch chůze, obzvl. v důsledku závratě nebo vertiga) Záchvaty, vč. křečí typugrand mal (viz bod 4.4) Porucha pozornosti Poruchy řeči Amnezie Periferní neuropatie a polyneuropatie	Hyperestezie
  Poruchy oka		Poruchy vidění, vč. diplopie a rozmazaného vidění		Přechodná ztráta vidění (obzvláště u reakcí centrálního nervového

  		(obzvláště u reakcí centrálního nervového systému, viz bod 4.4)		systému, viz body 4.4 a 4.7)
  Poruchy ucha ucha a labyrintu			Tinitus Porucha sluchu, vč. hluchoty (obvykle reverzibilní)
  Srdeční poruchy	Prodloužení QT u pacientů s hypokalemií (viz body 4.3 a 4.4)	Prodloužení QT (viz bod 4.4) Palpitace Tachykardie Atriální fibrilace Angina pektoris	Ventrikulární tachyarytmie Synkopa (tj. akutní a krátce trvající ztráta vědomí)	Nespecifikované arytmie torsade de pointes (viz bod 4.4) Srdeční zástava (viz bod 4.4)
  Cévní poruchy		Vazodilatace	Hypertenze Hypotenze	Vaskulitida
  Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Dyspnoe (včetně astmatických stavů)
  Gastrointestinál ní poruchy	Nauzea Zvracení Gastrointestinál ní a abdominální bolesti Průjem	Snížená chuť k jídlu a příjem potravy Zácpa Dyspepsie Flatulence Gastritida Zvýšená hodnota amylázy	Dysfagie Stomatitida Antibiotiky vyvolaná kolitida (vč. pseudomembranó zní kolitidy, ve velmi vzácných případech související s život ohrožujícími komplikacemi, viz bod 4.4)
  Poruchy jater a žlučových cest	Zvýšení taminotransferáz	Porucha funkce jater (vč.	Žloutenka Hepatitida	Fulminantní hepatitida

  		zvýšení LDH) Zvýšení bilirubinu Zvýšení gamaglutamyltra nsferázy Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi	(převážně cholestatická)	potenciálně vedoucí k život ohrožujícímu selhání jater (vč. fatálních případů, viz bod 4.4)
  Poruchy kůže a podkožní tkáně		Pruritus Vyrážka Urtikarie Suchá kůže		Bulózní kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom nebo toxická epidermální nekrolýza (potenciálně život ohrožující, viz bod 4.4)
  Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Artralgie Myalgie	Tendinitida (viz bod 4.4) Svalové křeče Záškuby svalů Svalová slabost	Ruptura šlach (viz bod 4.4) Artritida Ztuhlost svalů Exacerbace symptomů myasthenia gravis (viz bod 4.4)
  Poruchy ledvin a močových cest		Dehydratace	Porucha funkce ledvin (vč. zvýšení BUN a kreatininu) Selhání ledvin (viz bod 4.4)
  Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		Malátnost (převážně astenie nebo únava) Bolest (vč. bolesti v	Edém

  zádech, na hrudi, v pánevní oblasti a končetin) Pocení

Existují velmi vzácné případy následujících nežádoucích účinků hlášených po léčbě s ostatními fluorochinolony, ke kterým by mohlo dojít i při léčbě moxifloxacinem: hypernatremie, hyperkalemie, hemolytická anémie, rhabdomyolýza, fotosenzitivní reakce (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: .

4.9 Předávkování

Nejsou žádná konkrétní doporučená protiopatření po nahodilém předávkování. V případě předávkování je nutné nasadit symptomatickou léčbu. Vzhledem k možnosti prodloužení intervalu QT je nutné provést měření EKG. Souběžné podávání živočišného uhlí a perorální dávky 400 mg moxifloxacinu sníží systemickou dostupnost léku o více než 80 %. Užití živočišného uhlí brzy během absorpce může být užitečné k zabránění přílišného zvýšení systemické expozice moxifloxacinu v případě perorálního předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: chinolonové antibakteriální přípravky, fluorochinolony, ATC kód:

J01MA14

Mechanismus účinku

Moxifloxacin má aktivitu in vitro proti širokému spektru grampozitivních a gramnegativních patogenů.

Bactericidní účinek moxifloxacinu vychází z inhibice obou dvou topoizomeráz typu II (DNA gyráza a topoizomeráza IV) potřebných k replikaci, transkripci a opravě bakteriální DNA. Skupina „C8-metoxy“ přispívá ke zvýšené aktivitě a nižší selekci rezistentních mutantů grampozitivních bakterií ve srovnání se skupinou „C8-H“. Přítomnost velkého bicyklického aminového substituentu na pozici „C-7“ zabraňuje aktivnímu vypuzování souvisejícímu s geny norA a pmrA vyskytují­cími se v některých grampozitivních bakteriích.

Farmakodynamické studie ukázaly, že moxifloxacin vykazuje rychlost hynutí závislou na koncentraci. Minimální baktericidní koncentrace (MBC) byly shledány v rozsahu minimálních inhibičních koncentrací (MIC).

Účinek na střevní mikroflóru u člověka

U dobrovolníků byly po perorálním podání moxifloxacinu pozorovány následující změny ve střevní mikroflóře: Escherichia coli, Bacillus spp., Enterococcus spp. a Klebsiella spp. byly zredukovány a stejně tak i anaerobní Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp. a Peptostreptococ­cus spp.. U Bacteroides fragilis došlo k nárustu. Tyto změny se vrátily do normálního stavu během dvou týdnů.

Mechanismus rezistence

Mechanismy rezistence, které inaktivují peniciliny, cefalosporiny, aminoglykosidy, makrolidy a tetracykliny neinterferují s antibakteriální aktivitou ++,moxifloxacinu. Ostatní mechanismy rezistence, jako jsou permeační bariéry (běžné u Pseudomonas aeruginosa) a efluxní mechanismus mohou rovněž ovlivnit citlivost na moxifloxacin.

Rezistence in vitro k moxifloxacinu se dosahuje postupným procesem místně cílených mutací v obou topoizomerázách typu II, tj. v DNA gyráze a topoizomeráze IV. Moxifloxacin je slabým substrátem pro mechanismus aktivního efluxního mechanismu u grampozitivních organismů. Je pozorována zkřížená rezistence s ostatními fluorochinolony. Avšak vzhledem k tomu, že moxifloxacin inhibuje topoizomerázu II i IV podobnou aktivitou u některých grampozitivních bakterií, mohou být tyto bakterie rezistentní k ostatním chinolonům, avšak citlivé na moxifloxacin.

Hraniční hodnoty

Mikrobiální citlivost

Prevalence získané rezistence se může lišit u vybraných druhů podle geografické polohy a času. Jsou zapotřebí místní údaje o rezistenci, a to především při léčbě závažných infekcí. Tam, kde je místní výskyt rezistence takový, že užitečnost přípravku je alespoň u některých druhů infekcí diskutabilní, je třeba zajistit konzultaci s odborníkem.

Běžně citlivé druhy__________­________________________­________________________­________

Aerobní grampozitivní mikroorganismy

Gardnerella vaginalis

Slaphylococcus aureus* (citlivý na methicilin)

Slreplococcus agalacliae (skupina B)

Skupina Slreplococcus milleri * (S. anginosus, S. conslellalus a S. inlermedius)

Slreplococcus pneumoniae

Slreplococcus pyogenes (skupina A)

Skupina Slreplococcus viridans (S. viridans, S. mulans, S. milis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)________­________________________­________________________­___________________

Aerobní gramnegativní mikroorganismy

Acinelobacler baumanii

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Legionella pneumophila

Moraxella (Branhamella) catarrhalis*________­________________________­_________________

Anaerobní mikroorganismy

Fusobaclerium spp.

Prevotella spp.___________­________________________­________________________­___________________

„Ostatní“ mikroorganismy

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae

Chlamydia lrachomalis

Coxiella burnelii

Mycoplasma genilalium

Mycoplasma hominis

Mycoplasma pneumoniae*__________­________________________­______________________

Druhy, u kterých může být získaná rezistence problematická__________­__________________

Aerobní grampozitivní mikroorganismy

Enterococcus faecalis*

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus (rezistentní na methicilin)+_______­________________________­______________

Aerobní gramnegativní mikroorganismy

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae#

Klebsiella oxytoca

Neisseria gonorrhoeae+

Proteus mirabilis*________­________________________­________________________­___________________

Anaerobní mikroorganismy

Bacteroides fragilis*

Peptostreptococ­cus spp.*__________­________________________­________________________­__________

Inherentně rezistentní organismy__________­________________________­____________________

Aerobní gramnegativní mikroorganismy

Pseudomonas aeruginosa__________­________________________­_________________________

*Aktivita byla uspokojivě prokázána u citlivých kmenů v klinických studiích se schválenými klinickými indikacemi.

^#Kmeny produkující ESBL jsou běžně rezistentní k fluorochinolonům

⁺Rozsah rezistence > 50 % v jedné nebo více zemích

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a biologická dostupnost

Moxifloxacin je po perorálním podání rychle a téměř úplně absorbován. Absolutní biologická dostupnost činí přibližně 91 %.

Farmakokinetika je lineární v rozsahu 50 – 800 mg po jednorázovém podání a až do 600 mg podávaných jedenkrát denně po dobu 10 dní. Po perorální dávce 400 mg je vrcholové koncentrace 3,1 mg/l dosaženo během 0,5 – 4 hodin po podání. Vrcholová a minimální plazmatická koncentrace v ustáleném stavu (400 mg jednou denně) byly 3,2, resp. a 0,6 mg/l. V ustáleném stavu je expozice v dávkovacím intervalu přibližně o 30 % vyšší než po první dávce.

Distribuce

Moxifloxacin je distribuován do extravaskulárního prostoru rychle; po dávce 400 mg je pozorována AUC o hodnotě 35 mg.h/l. Distribuční objem (Vss) v ustáleném stavu činí přibližně 2 l/kg. Experimenty in vitro a ex vivo ukázaly vazbuna proteiny přibližně ze 40 – 42 % nezávislou na koncentraci léku. Moxifloxacin se váže převážně na sérový albumin.

Po podání jednorázové perorální dávky 400 mg moxifloxacinu byly pozorovány následující vrcholové koncentrace (geometrické průměry):

• ¹ 10 hodin po podání

• ² volná koncentrace

• ³ od 3 hod až do 36 hod po dávce

• ⁴ na konci infuze

Biotransformace

Moxifloxacin podléhá biotransformaci fáze II a je vylučován renální a biliárně-fekální cestou jako nezměněný lék a současně ve formě sulfo-sloučeniny (M1) a glukuronidu (M2). M1 a M2 jsou jediné relevantní metabolity u člověka a oba jsou mikrobiologicky neaktivní.

V klinické studii fáze I a ve studiích in vitro nebyly pozorovány žádné metabolické farmakokinetické interakce s jinými léky procházejícími biotransformací fáze I zahrnující enzymy cytochromu P450. Není k dispozici žádná známka oxidačního metabolismu.

Eliminace

Moxifloxacin je z plazmy eliminován se průměrným terminálním poločasem přibližně 12 hodin. Průměrná zdánlivá celková tělesná clearance následující po dávce 400 mg je v rozsahu od 179 až 246 ml/min. Renální clearance činila přibližně až 24 – 53 ml/min, což ukazuje na částečnou tubulární reabsorpci léku z ledvin.

Po dávce 400 mg se vylučuje močí (přibližně 19 % nezměněného léku, přibližně 2,5 % u M1 a přibližně 14 % u M2) a stolicí (přibližně 25 % nezměněného léku, přibližně 36 % u M1 a 0 % u M2), celkově přibližně 96 %.

Souběžné podávání moxifloxacinu s ranitidinem nebo s probenecidem nezměnilo renální clearance původního léku.

Starší pacienti a pacienti s nízkou tělesnou hmotností

U zdravých dobrovolníků s nízkou tělesnou hmotností (jako jsou ženy) a u starších dobrovolníků jsou pozorovány vyšší plazmatické koncentrace.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetické vlastnosti moxifloxacinu se příliš neliší u pacientů s poruchou funkce ledvin (včetně clearance kreatininu > 20 ml/min/1,7­3 m²). Se snižující se funkcí ledvin se koncentrace metabolitu M2 (glukuronid) zvyšuje až 2,5krát (clearance kreatininu o hodnotě < 30 ml/min/1,7­3 m²).

Porucha funkce jater

Na základě farmakokinetických studií provedených s pacienty s poruchou funkce jater (skóre A, B podle Child-Pugha) není možné stanovit, zda existují rozdíly ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Porucha funkce jater byla spojena s vyšší expozicí M1 v plazmě, zatímco expozice původnímu léku byla srovnatelná s expozicí a zdravých dobrovolníků. S klinickým užíváním moxifloxacinu u pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici dostatečné zkušenosti.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky na hematopoetický systém (mírné snížení počtu erytrocytů a trombocytů) byly pozorovány u potkanů a u opic. Jako i u ostatních chinolonů byla hepatotoxicita (zvýšené hladiny jaterních enzymů a vakuolární degenerace) pozorována u potkanů, opic a psů. U opic došlo k toxicitě CNS (křeče). Tyto účinky byly pozorovány pouze po léčbě vysokými dávkami moxifloxacinu nebo po prodloužené léčbě.

Moxifloxacin, jako ostatní chinolony, byl genotoxický v testech in vitro s použitím bakterií nebo savčích buněk. Vzhledem k tomu, že tyto účinky lze vysvětlit interakcí s gyrázou v bakteriích a při vyšších koncentracích interakcí s topoizomerázou II v savčích buňkách, lze předpokládat prahovou koncentraci pro genotoxicitu. V testech in vivo nebyl nalezen žádný důkaz genotoxicity i přes skutečnost, že byly použity velmi vysoké dávky moxifloxacinu. To poskytuje dostatečnou rezervu bezpečnosti pro terapeutickou dávku u člověka. Moxifloxacin byl v iniciačně-propagační studii u potkanů nekarcinogenní.

Mnohé chinolony jsou fotoreaktivní a mohou indukovat fototoxické, fotomutagenní a fotokarcinogenní účinky. Oproti tomu bylo u moxifloxacinu prokázáno, že nemá fototoxické ani fotogenotoxické vlastnosti, když byl testován v rámci komplexního programu ve studiích in vitro a in vivo. Ostatní chinolony za stejných podmínek indukovaly tyto účinky.

Při vysokých koncentracích je moxifloxacin inhibitorem rychlé složky opožděného usměrňovače draslíkového proudu srdce, a tak může vyvolávat prodloužení intervalu QT. Toxikologické studie provedené u psů s použitím perorálních dávek > 90 mg/kg vedoucími k plazmatickým koncentracím > 16 mg/l, které vyvolaly prodloužení intervalu QT, avšak žádné arytmie.

Reverzibilní, nefatální komorové arytmie byly pozorovány pouze až po podání velmi vysokých kumulativních intravenózních dávek převyšujících více než 50násobně dávku u člověka (> 300 mg/kg), vedoucích k plazmatickým koncentracím > 200 mg/l (více než 40násobek terapeutické hladiny).

O chinolonech je známo, že způsobují léze ve chrupavkách hlavních diartrodiálních kloubů u zvířecích mláďat. Nejnižší perorální dávka moxifloxacinu vyvolávající kloubní toxicitu u psích mláďat činila čtyřnásobek maximální doporučené terapeutické dávky 400 mg (za předpokladu tělesné hmotnosti 50 kg) vztaženo na mg/kg a s plazmatickými koncentracemi dva až třikrát vyššími, než se vyskytují při maximální terapeutické dávce.

Testy toxicity u potkanů a opic (opakované podávání až po dobu šesti měsíců) neodhalily žádné známky okulotoxických rizik. Vysoké perorální dávky u psů (> 60 mg/kg) vedoucí k plazmatickým koncentracím > 20 mg/l vyvolaly změny v elektroreti­nogramu a v izolovaných případech atrofii sítnice.

Reprodukční studie provedené u potkanů, králíků a opic ukazují, že dochází k placentárnímu přenosu moxifloxacinu. Studie u potkanů (p.o. a i.v.) a u opic (p.o.) neprokázaly teratogenitu ani zhoršení fertility po podání moxifloxacinu. Mírně zvýšený výskyt deformací obratlů a žeber byl pozorován u embryí králíků, avšak pouze při dávce 20 mg/kg i.v., což souvisí se silnou toxicitou pro březí samice. Při koncentracích terapeutických pro člověka došlo ke zvýšení incidence potratů u opic a králíků. Při dávkách, které byly 63krát vyšší, než je maximální doporučená dávka (vztaženo na mg/kg) a plazmatických koncentracích v rozsahu terapeutické dávky pro člověka byla u potkanů pozorována snížená hmotnost embrya, vyšší prenatální ztráty, mírné prodloužení doby březosti a zvýšená spontánní aktivita některých samčích i samiččích potomků.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosa

Částečně předbobtnalý kukuřičný škrob

Částečně substituovaná hyprolosa

Natrium-lauryl-sulfát Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva:

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 4000

Mastek

Hlinitý lak oranžové žluti (E 110)

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3   Doba použitelnosti

3 roky

6.4   Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5   Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety jsou baleny ve tvrdých neprůhledných blistrech z OPA/AL/PVC fólie/AL. Jeden blistr obsahuje 5 tablet nebo 7 tablet. Potištěná krabice obsahuje 1 blistr s 5 tabletami (5 tablet) nebo 1 blistr se 7 tabletami (7 tablet) nebo 2 blistry s 5 tabletami (10 tablet.) a uvnitř příbalová informace.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6   Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.   DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ALKALOID-INT d.o.o.

Šlandrova ulica 4,

1231 Ljubljana – Črnuče

Slovinsko

email:

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

Další informace o léčivu KIMOKS

Jak se KIMOKS podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 7

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Alkaloid - INT d.o.o., Ljubljana - Črnuče
E-mail: macalkova@centrum.cz
Telefon: 261 215 952, 602 21 61 32