PMS-TESTOSTERONE - souhrnné informace

Tobolky s testosteroni undecanoas

ČÁST I: INFORMACE PRO ZDRAVOTNÍKY

SOUHRNNÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU

Přípravek pms-TESTOSTERONE (tobolky s testosteroni undecanoas) je indikován k substituční léčbě testosteronem u dospělých mužů při stavech spojených s deficitem nebo nepřítomností endogenního testosteronu. Přípravek pms-TESTOSTERONE se nesmí používat k léčbě nespecifických symptomů, které ukazují na hypogonadismus, pokud nebyl nedostatek testosteronu prokázán a pokud nebyly vyloučeny jiné etiologie odpovědné za příznaky. Nedostatek testosteronu musí být před zahájením léčby jakýmkoli přípravkem substituujícím testosteron, včetně léčby přípravkem pms-TESTOSTERONE, jasně prokázán klinickými rysy a potvrzen dvěma různými validovánými biochemickými stanoveními (ranní testosteron).

Geriatričtí pacienti (> 65 let věku): použití přípravku pms-TESTOSTERONE u geriatrické populace je omezené (viz KLINICKÁ HODNOCENÍ).

Pediatričtí pacienti (< 18 let věku): přípravek pms-TESTOSTERONE není k použití u dětí <18 let věku indikován, protože u této populace pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost (viz UPOZORNĚNÍ A OPATŘENÍ).

• Přípravek pms-TESTOSTERONE (tobolky s testosteroni undecanoas) se nesmí používat u pacientů s prokázanou hypersenzitivitou na některou z jeho složek. Úplný seznam složek naleznete v části DÁVKOVÉ FORMY, SLOŽENÍ A BALENÍ této monografie o přípravku.
• Testosteronové substituční terapie jsou kontraindikovány u mužů s prokázaným karcinomem prostaty nebo prsu nebo s podezřením na něj.
• Přípravek pms-TESTOSTERONE není indikován u žen.
• Kontraindikované lékové interakce jsou uvedeny v části Lékové interakce (viz LÉKOVÉ INTERAKCE).

UPOZORNĚNÍ A OPATŘENÍ

Obecně

Z klinických hodnocení tobolek s testosteroni undecanoas u geriatrických mužů (> 65 let věku) jsou velmi omezené údaje na to, aby podporovaly účinnost a bezpečnost dlouhodobého užívání. Vlivy na míry příhod postihujících prostatu a kardiovaskulární systém a na výsledky důležité pro pacienty nejsou známy.

Pacienti s klinickými nebo demografickými charakteristikami, u nichž se uznává, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem rakoviny prostaty, musí být před zahájením testosteronové substituční léčby vyšetřeni na přítomnost rakoviny prostaty.

Testosteronová substituční léčba se nesmí používat k pokusům o zlepšení tělesného složení, kostní a svalové hmoty, zvýšení netukové tělesné hmoty a ke snížení celkové tukové hmoty. Účinnost a bezpečnost nebyly stanoveny. Mohou se objevit závažné dlouhodobé zdravotní problémy.

Nebylo prokázáno, že by testosteronová substituční léčba byla bezpečná a účinná při zvyšování sportovní výkonnosti. Kvůli potenciálnímu riziku závažných nežádoucích účinků se k takovému účelu toto léčivo používat nesmí.

Pokud nebyl nedostatek testosteronu prokázán, nesmí se testosteronová substituční léčba používat k léčbě sexuálních poruch.

Klinické studie neprokázaly, že by testosteronová substituční léčba byla vhodná jako léčba mužské neplodnosti.

Pediatričtí pacienti (< 18 let věku): testosteronová substituční léčba se musí u mužů s hypogonadismem vyvolávajícím opožděnou pubertu používat opatrně. Androgeny mohou urychlit zrání kosti bez vytvoření kompenzačního přírůstku v lineárním růstu. Tento nežádoucí účinek může vést k nižšímu vzrůstu v dospělosti. Čím mladší dítě je, tím je riziko snížení konečné výšky v dospělosti vyšší. Účinky androgenů na zrání kosti je nutno pravidelně pečlivě sledovat vyhodnocováním kostního věku na zápěstí a rukách.

Geriatričtí pacienti (> 65 let věku): kontrolované údaje z klinických hodnocení podporující použití testosteronu u geriatrické populace jsou velmi omezené, přičemž o subjektech ve věku 75 let a starších nejsou v podstatě žádné kontrolované klinické studie. V současnosti neexistuje žádný konsenzus o věkově specifických referenčních hodnotách pro testosteron. Je však nutno vzít v potaz, že fyziologicky se sérové hladiny testosteronu s věkem snižují.

Geriatričtí pacienti léčení přípravky s testosteronem mohou být více ohroženi vznikem hyperplázie prostaty a karcinomu prostaty, ale jejich role při vzniku těchto nemocí není známa.

U mužů léčených testosteronovou substitucí musí dispenzarizace být v souladu s aktuální praxí pro eugonadální muže.

Těhotné a kojící ženy: těhotné nebo kojící ženy nesmějí přípravek pms-TESTOSTERONE užívat. Testosteron může poškodit plod. Bylo hlášeno, že expozice testosteronu během těhotenství je spojena s abnormalitami plodu (viz bod KONTRAINDIKACE).

Karcinogeneze

Prostata: geriatričtí pacienti léčení testosteronovými přípravky mohou být více ohroženi vznikem hyperplázie prostaty a karcinomu prostaty, ale jejich role při vzniku těchto nemocí není známa.

Prsa: pacienti léčení dlouhodobě parenterální testosteronovou substituční léčbou mohou být více ohroženi vznikem rakoviny prsu.8

Kostra: pacienti s kostními metastázami jsou při současné testosteronové substituční léčbě ohroženi exacerbací hyperkalcémie/hy­perkalciurie.

Testosteron může zvyšovat krevní tlak a musí se u pacientů s hypertenzí užívat opatrně.

U pacientů se stávající nemocí srdce, ledvin nebo jater může být závažnou komplikací edém, s městnavým srdečním selháním nebo bez něj. Vedle vysazení léčiva může být potřebná léčba diuretiky.

Poregistrační studie naznačují, že s léčbou testosteronem je spojeno zvýšené riziko závažných kardiovaskulárních příhod, jako jsou infarkty myokardu a mrtvice. Před zahájením léčby testosteronem musí být pacienti vyšetřeni na všechny kardiovaskulární rizikové faktory (např. stávající ischemická choroba srdeční) a musí jim být odebrána anamnéza ohledně kardiovaskulárních příhod (např. infarkt myokardu, mrtvice nebo srdeční selhání). Pacienty je během léčby testosteronem rovněž nutno pečlivě sledovat s ohledem na možné závažné kardiovaskulární příhody.

Přípravek pms-TESTOSTERONE obsahuje testosteron, kontrolovanou látku skupiny G, jak je definováno v zákoně o léčivech.

Bylo prokázáno, že testosteronové přípravky narušují testy glukózové tolerance. Diabetici musí být pečlivě sledováni a dávkování inzulínu nebo perorálních antidiabetik musí být odpovídajícím způsobem upraveno (viz část Lékové interakce).

Androgenní léčba může exacerbovat hyperkalciuri­i/hyperkalcémii (vyvolané maligními nádory). Androgeny je nutno u pacientů s rakovinou s rizikem hyperkalcémie (a související hyperkalciurií) užívat opatrně. U pacientů s rizikem hyperkalciuri­e/hyperkalcémie se doporučuje pravidelné sledování sérových koncentrací kalcia. Hyperkalcémie se může objevit u imobilizovaných pacientů. Pokud se hyperkalcémie objeví, musí se přípravek vysadit.

U pacientů s benigní hyperplázií prostaty se může vyvinout akutní obstrukce uretry.

U pacientů na dlouhodobé testosteronové substituční léčbě je nutno pravidelně kontrolovat hladiny hemoglobinu a hematokrit (aby se zjistila polycytémie) (viz Monitoring a laboratorní testy).

Léčba hypogonadálních mužů testosteronovými přípravky může potencovat spánkovou apnoe, zejména u mužů s rizikovými faktory, jako je obezita nebo chronická choroba plic.

Sexuální funkce/reprodukce

U pacientů léčených na hypogonadismus se může vyvinout gynekomastie, která může příležitostně přetrvávat. Může se vyvinout priapismus nebo nadměrná sexuální stimulace. Po dlouhodobém podávání nebo po nadměrných dávkách se může objevit oligospermie.

Pacienta je nutno sledovat (včetně hladin sérového testosteronu) na začátku a poté pravidelně, aby se zajistila odpovídající odpověď na léčbu. Musí se využít správný klinický úsudek za využití hladin biologicky dostupného testosteronu v séru nebo, pokud toto není dispozici, vypočtených volných frakcí testosteronu (Calculated Free Testosterone Fractions), protože tyto hladiny při použití testosteron-undekanoátu vykazují denní fluktuace. Hladina biologicky dostupného testosteronu v séru (Bio-T) nebo vypočtené volné frakce testosteronu musí být získány asi za 5 hodin po užití tobolky s testosteron-undekanoátem, při Cmax, a u subjektů, které nejsou nalačno.^1,2 Kli­nici musí upravit dávkování individuálně, aby se zajistilo udržení eugonadálních hladin testosteronu.

V současnosti není ohledně věkově specifických hladin testosteronu žádný konsenzus. Obecně se přijímá, že normální sérová hladina testosteronu u mladých eugonadálních mužů je přibližně 10,4 až 34,6 nmol/1 (300 až 1000 ng/dl). Je nutno vzít v potaz, že fyziologické hladiny testosteronu (střední hodnota a rozmezí) se se zvyšujícím se věkem snižují.

K zajištění toho, že nežádoucí účinky případně vyvolané testosteronovou substituční léčbou nebo s ní související budou detekovány a řešeny se doporučují následující rutinně prováděné laboratorní testy:

• pravidelně je nutno kontrolovat hladiny hemoglobinu a hematokrit (ke zjištění polycytémie);
• funkční testy jater;
• prostatický specifický antigen (PSA), digitální rektální vyšetření, zvláště pokud pacient vykazuje progresivní potíže s močením nebo změnu vyprazdňovacích návyků;
• lipidogram, celkový cholesterol, LDL, HDL a triglyceridy; hladiny sérového cholesterolu se mohou během terapie androgeny zvýšit a/nebo snížit.15
• diabetici musí být pečlivě sledováni a dávkování inzulínu nebo perorálních antidiabetik musí být odpovídajícím způsobem upraveno (viz část Lékové interakce)

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Přehled nežádoucích účinků

Jelikož se klinická hodnocení provádějí za velmi specifických podmínek, nemusí četnosti nežádoucích účinků pozorované v klinických hodnoceních odrážet četnosti pozorované v praxi a nesmí se porovnávat s četnostmi v klinických hodnoceních jiných léčiv. Informace o nežádoucích účincích z klinických hodnocení jsou užitečné k identifikaci nežádoucích příhod souvisejících s léčivem a k odhadům četností.

Obecně se při androgenní léčbě objevily následující nežádoucí účinky: retence tekutin, nervozita, poruchy nálady, myalgie, hypertenze, svědění, priapismus, rakovina prostaty, porucha prostaty, abnormální funkce jater, lipidové abnormality, zvýšení PSA, inhibice funkcí varlat, atrofie varlat a oligospermie, impotence, gynekomastie, epididymitida a podrážděnost močového měchýře, nauzea, cholestatická žloutenka, peliosis hepatis, polycytémie, bolesti hlavy, úzkost, deprese, generalizovaná parestézie a vzácně anaíylaktoidní reakce. Navíc je známo, že u anabolických steroidů se objevují následující nežádoucí účinky: zvýšené nebo snížené libido, zarudnutí kůže, akné, návykovost, excitace a nespavost, zimnice, leukopenie a krvácení u pacientů na souběžné antikoagulační léč­bě.

Vedle nežádoucích účinků hlášených během klinických hodnocení, byly po registraci tobolek s testosteroni undecanoas hlášeny následující nežádoucí účinky (viz Tabulka 1) a známé nežádoucí účinky jiných testosteronových přípravků obecně (viz Tabulka 2). jelikož jsou tyto nežádoucí účinky hlášeny dobrovolně u populace neznámé velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost ani stanovit příčinnou souvislost s expozicí léčivu.

Tabulka 1: nežádoucí účinky z poregistračních zkušeností s testosteron-undekanoátem

Polycytémie

Tachykardie, fibrilace síní, plicní embolie a hluboká žilní trombóza

Abnormálně zrychlený růst

Nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha, gastrointestinální krvácení

Edém, celkový pocit nemoci, únava

Jatemí neoplasmata

Alergická reakce/hypersen­zitivní reakce Přibývání na váze, fluktuace hladin testosteronu, snížené hladiny testosteronu, abnormální testy jatemích funkcí (např. zvýšení GGTP), abnormality lipidů, zvýšený hematokrit, zvýšené počty červených krvinek, zvýšení hemoglobinu

Zvýšení chuti k jídlu, změny elektrolytů (dusík, draslík, fosfor, sodík), zhoršená glukózová tolerance, zvýšený cholesterol

Myalgie, artralgie

Bolesti hlavy, točení hlavy

Porucha osobnosti, zmatenost, agresivita, deprese, úzkost, snížené libido, kognitivní porucha

Poruchy ledvin

Karcinom prostaty, zvětšená prostata (benigní), zvýšení prostatického specifického antigenu, epididymitida, oligospermie, priapismus, impotence, předčasná puberta, gynekomastie

Svědění, vyrážka, kopřivka, vezikulobulózní vyrážka, akné, alopecie, hirsutismus Hypertenze

Tabulka 2: nežádoucí účinky hlášené u jiných testosteronových přípravků

Abnormální krvetvorba

Pálení v místě aplikace, indurace v místě aplikace, vyrážka v místě aplikace, dermatitida v místě aplikace, puchýř v místě aplikace, erytém v místě aplikace Peliosis hepatis

Snížení kalcia v moči

Insomnie

Zloba

Dysurie, hematurie, inkontinence, podrážděný močový měchýř

Atrofie varlat, mastodynie

Dušnost, spánková apnoe

Seborea, plešatost mužského typu, hirsutismus

LÉKOVÉ INTERAKCE

Inzulín: u diabetických pacientů mohou metabolické účinky androgenů snížit krevní glukózu a tudíž nároky na inzulín.

Propranolol: v publikované farmakokinetické studii injekčního testosteronového přípravku vedlo u většiny testovaných mužů podávání testosteron-cipionátu ke zvýšené clearance propranololu. Není známo, zda by to platilo i pro tobolky s testosteroni undecanoas.

Kortikosteroidy: současné podávání testosteronu s ACTH nebo kortikosteroidy může zesílit tvorbu edémů; proto je nutno tato léčiva podávat opatrně, zejména u pacientů s nemocí srdce, ledvin nebo jater.

Antikoagulancia: androgeny mohou zvyšovat citlivost vůči perorálním antikoagulanciím. Dávkování antikoagulancia může vyžadovat snížení, aby se udržela uspokojující terapeutická hypoprotrombinémie.

Cyklosporin: testosteronová substituční léčba může cyklosporin potencovat a zvýšit riziko nefrotoxicity.13

Testosteron-undekanoát se musí užívat s jídlem, protože tuky jeho absorpci zvyšují.’

Bylo zjištěno, že některé bylinné přípravky (např. třezalka tečkovaná), které jsou volně prodejné, mohou interferovat s metabolismem steroidů, a proto mohou snižovat plasmatické hladiny testosteronu.³

Interakce s laboratorními testy

Testosteronové přípravky mohou snižovat hladiny thyroxin vázajícího globulinu, což vede ke sníženým hladinám celkového T₄v séru a zvýšenému vychytávání T₄a T₄pryskyřicí. Hladiny volných hormonů štítné žlázy zůstávají nicméně nezměněny, přičemž zde nejsou žádné klinické známky dysfunkce štítné žlázy.

DÁVKOVÁNÍ A PODÁNÍ

Obvykle je odpovídající denní dávka 120 až 160 mg, rozdělená do dvou dávek, užívaných jednou ráno a jednou večer po dobu 2 až 3 týdnů. Následné dávkování (40 až 120 mg denně) je nutno založit na následných hladinách testosteronu a/nebo klinickém účinku dosaženém během léčby.

Pokud dávku vynecháte, užijte další dávku v příští plánovanou dobu. Neužívejte dvojitou dávku tohoto léku.

K zajištění odpovídající absorpce se tobolky s testosteroni undecanoas musí užívat s jídlem a polknout nerozžvýkané.

Žádné zkušenosti s předávkováním hlášeny nebyly. Žádné specifické antidotum není k dispozici.

K léčbě předávkování nebo při podezření na předávkování se ihned obraťte na místní toxikologické středisko.

MECHANISMUS ÚČINKU A KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Testosteron-undekanoát, perorálně účinný testosteronový přípravek, je ester přírodního androgenu testosteronu s mastnou kyselinou. Na rozdíl od jiných perorálních testosteronových přípravků je testosteron-undekanoát schopen obejít játra lymfatickým systémem a je proto perorálně biologicky dostupný.

Léčba testosteron-undekanoátem zvyšuje plasmatické hladiny testosteronu a jeho aktivních metabolitů, což vede k řádnému terapeutickému účinku. U eugonadálních mužů se maximálních hladin testosteronu dosáhne přibližně za 4 až 5 hodin po požití, a hladiny se vrátí na bazální hladiny po asi 10 hodinách. U dobrovolníků a hypogonadálních mužů bylo 77 až 93 % perorálně podané dávky testosteron-undekanoátu během 3 až 4 dnů vyloučeno do moči a stolice.¹

Bylo zjištěno, že testosteron-undekanoát rozpuštěný v ricinovém oleji a propylenglykol-monolaurátu vykazuje srovnatelnou biologickou dostupnost testosteronu jako testosteron-undekanoát v kyselině olejové.

Testosteron-undekanoát dodává fyziologická množství testosteronu, když navozuje hladiny testosteronu v oběhu, které se blíží normálním hladinám (např. 10,4 až 34,6 nmol/I [300 až 1000 ng/dl]) pozorovaným u mladých zdravých mužů.

Testosteron a hypogonadismus: testosteron a dihydrotestosteron (DHT), endogenní androgeny, jsou odpovědné za normální růst a vývoj mužských pohlavních orgánů a udržování sekundárních pohlavních znaků. Tyto účinky zahrnují růst a zrání prostaty, semenných váčků, penisu a skrota; rozvoj mužského typu ochlupení, jako je ochlupení na obličeji, ohanbí, hrudi a podpaží; zvětšení laryngu; zesílení hlasivek; změny tělesné muskulatury a distribuce tuku.

Mužský hypogonadismus je důsledkem nedostatečné sekrece testosteronu a vyznačuje se nízkými sérovými koncentracemi testosteronu. Příznaky spojené s mužským hypogonadismem zahrnují sníženou pohlavní žádostivost s impotencí nebo bez ní, únavu a ztrátu energie, deprese, regresi sekundárních pohlavních znaků a osteoporózu. Hypogonadismus je u mužů rizikovým faktorem osteoporózy.

Obecné androgenní účinky: léčiva ze třídy androgenů rovněž usnadňují retenci dusíku, sodíku, draslíku, fosforu a snižují vylučování vápníku močí.

Bylo hlášeno, že androgeny zvyšují anabolismus proteinů a snižují katabolismus proteinů. Dusíková rovnováha je zlepšena pouze při dostatečném příjmu kalorií a proteinů.

Bylo hlášeno, že androgeny stimulují tvorbu červených krvinek posílením tvorby erytropoetinu.

Androgeny jsou odpovědné za růstový spurt dospívajících a za případné ukončení lineárního růstu vyvolané uzavřením epifyzálních růstových center. U dětí exogenní androgeny zrychlují lineární růst, ale mohou vyvolat disproporcionální vývoj zrání kosti. Dlouhodobé užívání může vést k uzavření epifyzálních růstových center a ukončení růstového procesu.

Během exogenního podávání androgenů může být zpětnovazebnou inhibicí hypofyzámího luteinizačního hormonu (LH) inhibováno uvolňování endogenního testosteronu. Při velkých dávkách exogenních androgenů může rovněž být zpětnovazebnou inhibicí hypofyzámího folikuly stimulujícího hormonu (FSH) rovněž potlačena spermatogeneze.

U hypogonadálních mužů vede léčba testosteron-undekanoátem ke zlepšení příznaků nedostatku testosteronu. Bylo hlášeno, že léčba testosteronem zvyšuje kostní minerální denzitu a netukovou tělesnou hmostu a že snižuje tukovou tělesnou hmotu bez klinické relevance. Během léčby androgeny se může zvýšit a/nebo snížit sérový cholesterol, LDL, HDL a triglyceridy. Během léčby testosteronem se zvyšuje hemoglobin a hematokrit, a to na dávce závislým způsobem.

V malých klinických studiích publikovaných v literatuře nebyl testosteron-undekanoát spojován se zvýšením aktivit jatemích enzymů v séru⁵. V krátkodobých (do 2 let) studiích zahrnujících malé počty pacientů nebylo prokázáno, že by testosteron-undekanoát byl spojen s významnými vzestupy hladin PSA levels¹¹. V jiných studiích měla léčba testosteronem na měření PSA proměnlivý vliv. Klinické studie hlásí, že léčba testosteronem, včetně testosteron-undekanoátu, může vést ke zvětšení prostaty, nicméně to nebylo spojováno s příznaky prostatismu. U hypogonadálních diabetiků mohou metabolické účinky androgenů snižovat krevní glukózu a tím požadavky na inzulín.

Absorpce: léčivá látka, testosteron-undekanoát, se z gastrointes­tinálního traktu dobře vstřebává. Jak testosteron-undekanoát, tak nově vytvářený 5-alfa-dihydrotestosteron-undekanoát, se částečně absorbují lymfatickým systémem, čímž se vyhýbají prvnímu průchodu játry. Po perorálním podání testosteron-undekanoátu se významná část léčivé látky testosteron-undekanoátu koabsorbuje s lipofilním solventem ze střeva do lymfatického systému, čímž částečně obejde inaktivaci v játrech při prvním průchodu. Testosteron-undekanoát se musí užívat s normálním jídlem nebo snídaní, aby se zajistila jeho absorpce. Biologická dostupnost je okolo 7 %.

Distribuce: podání radioaktivně značeného testosteron-undekanoátu (3H-TU) mužům vedlo k radioaktivitě v lymfe spojené s nemetabolizovaným testosteron-undekanoátem a 5-alfa-dihydrotestosteron-undekanoátem. Maximální úroveň radioaktivity se v lymfe a plasmě objevila 2,5 až 5 hodin po podání.

Metabolismus: metabolizuje se částečně ve střevní stěně na 5-alfa-dihydrotestosteron-undekanoát (DHTU) a v plasmě a tkáních se TU hydrolyzuje na volný testosteron a DHTU na DHT. Volný testosteron se rychle přeměňuje na 5-alfa-dihydrotestosteron, androstendion a estradiol.

Exkrece: nejvyšší koncentrace radioaktivity v moči byla zjištěna o 2 hodiny později. Během prvních 24 hodin se přibližně 40 % podané dávky zjistilo v moči a celkový výtěžek dávky z moči během prvního týdne byl 45 až 48 %.

Pediatričtí pacienti: testosteron-undekanoát lze u pečlivě vybraných chlapců s jasnou opožděnou pubertou, která není sekundární k patologické poruše, použít ke stimulaci puberty. Androgeny mohou urychlit zrání kostí bez vytvoření kompenzačního přírůstku v lineárním růstu. Vliv na zrání kostí se musí sledovat vyhodnocování kostního věku na zápěstí a rukách každých 6 měsíců. Tyto nežádoucí účinky mohou vést k nižšímu vzrůstu v dospělosti. Čím mladší dítě je, tím je riziko nižšího vzrůstu v dospělosti vyšší.

Geriatričtí pacienti: geriatričtí pacienti léčení androgeny mohou být více ohroženi rozvojem hypertrofie prostaty a karcinomu prostaty, i když jednoznačné závěry podporující tento koncept nejsou k dispozici.

Uchovávejte při teplotě mezi 15 a 30 °C. Chraňte před světlem a vlhkostí. Chraňte před mrazem. Blistr uchovávejte v krabičce.

Neuplatňuje se.

DÁVKOVACÍ FORMY, SLOŽENÍ A BALENÍ

40 mg: Jedna oválná, oranžová, čirá, měkká želatinová tobolka, s inkoustovým potiskem „P40” v jedné řádce, naplněná průhledným roztokem obsahuje 40 mg testosteron-undekanoátu, spolu s triglyceridy kyseliny kaprylové-kaprinové.

Skořápka tobolky dále obsahuje: 2-ethoxyethanol, hydroxid amonný, D&C yellow #6, glycerin, lecithin, vepřová želatina, šelaková glazura, simetikon, sodná sůl methylparabenu, sodná sůl propylparabenu, nipasol, sorbitol, speciální polyol a oxid titaničitý.

K dispozici v lahvičkách se 100 tobolkami a blistrových baleních po 30, 60 a 120 tobolkách.

FARMACEUTICKÉ INFORMACE

Fyzikálně-chemické vlastnosti: teplota tání 63 °C; rozpustnost: nerozpustná ve vodě; testosteron-undekanoát je krémově bílý krystalický prášek.

KLINICKÉ STUDIE

Byla provedena překřížená jednodávková porovnávací studie biologické dostupnosti přípravku pms-TESTOSTERONE 40 mg tobolky porovnávající přípravek ANDRIOL® firmy Organon Canada Ltd, podávaný jako 2 × 40mg tobolky 37 zdravým mužským dobrovolníkům pojidle. Byly zjištěny údaje o biologické dostupnosti a výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:

SOUHRNNÁ TABULKA SROVNÁVACÍCH ÚDAJŮ O BIOLOGICKÉ DOSTUPNOSTI

* pms-TESTOSTERONE, Pharmascience lne., Montreal, Quebec, Kanada

^Ť ANDRIOL® firmy Organon Canada Ltd/Ltee, Brampton, Ontario, Kanada

^§ Vyjádřeno pouze jako medián (rozmezí)

^e Vyjádřeno pouze jako aritmetický průměr (CV %)

Bylo zjištěno, že testosteron-undekanoát rozpuštěný ve směsi ricinového oleje a propylenglykol-monolaurátu vykazuje srovnatelnou biologickou dostupnost testosteronu jako testosteron-undekanoát v kyselině olejové.

Tobolky s testosteron-undekanoátem byly použity v několika studiích u populace starších mužů.

• V nezávislé studii publikované v literatuře byl testosteron-undekanoát použit k léčbě 23 pacientů ve věku 30 až 72 let (56±13), včetně 20 mužů s hypogonadismem a 3 s chirurgickým agonadismem. Léčba sestávala z denní podávání 120 mg testosteron-undekanoátu perorálně

• V nezávislé studii publikované v literatuře bylo 207 hypogonadálních mužů ve věku 40 až 83 let léčeno 6 měsíců testosteron-undekanoátem (80 mg/den pokud byl celkový testosteron > 13 nmol/1 a 120 mg pokud byl celkový testosteron <13 nmol/1). bylo prokázáno, že testosteron-undekanoát u většiny subjektů snižoval hladiny LH, objem prostaty, PSA a skóre příznaků dolních močových cest.¹¹

• V nezávislé studii publikované v literatuře bylo prokázáno, že testosteron-undekanoát v dávce 80 až 200 mg/den je bezpečným způsobem léčby nedostatku androgenů v dlouhodobé studii zahrnující 35 mužů léčených testosteron-undekanoátem po dobu 120 měsíců. Předběžné výsledky naznačují, že nemá vliv na jaterní funkce, ani nenavozuje benigní hypertrofíi prostaty (BHP) (Tabulka 3.0).⁵

  Tabulka 3: testy jaterních funkcí u 33 mužů užívajících 80–200 mg perorálního testosteron-undekanoátu (TU)/den v pozorovací studii trvající 120 měsíců. Z osmi mužů, kteří byli na začátku léčby starší než 50 let, byl rovněž měřen průtok moči. Hodnoty jsou středními hodnotami + SD.
  Parametr	Referenč ní rozmezí	Měsíce po zahájení TU
  		12	24	36	48	60	72	84	96	108	120
  Bilirubin (mcmol/L)	<9	<9	<9	<9	<9	<9	<9	<9	<9	<9	<9
  Alkalická fosfatáza (U/L)	<100	75*12	74*13	78*11	71*14	75*13	74*13	75*13	76*15	75*12	74*13
  y-glutamyltransferáza (U/L)	<30	15*4	18*4	13*7	15*6	13*7	16*6	17*5	15*6	16*5	17*6
  SGOT (AST) (U/L)	5–15	8*2	8*3	9*3	10*3	9*2	8*3	10*4	9*3	9*3	8*4
  SGPT (ALT) (U/L)	5–15	9*2	10*2	9*3	9*3	10*2	9*3	9*3	10*4	9*3	10*4
  LDH (U/L)	<175	118*20	112*21	115*27	128*21	125*22	110*23	124*26	119*24	127*31	116*30
  a-fetoprotein (pg/L)	<50	<50	<50	<50	<50	<50	<50	<50	<50	<50	<50
  Trombotest (sec)	44–55	47*1.2	46*1.5	46*1.6	46*1.6	46*1.5	47*1.5	46*1.9	47*1.2	46*1.4	47*1.5
  Kaolin-cefalin (sec)	46–50	48*1.2	46*1.4	46*1.4	46*1.5	46*1.4	47*1.4	48*1.2	48*1.4	48*1.7	48*1.4
  Kyselá fosfatáza (U/L)	<10	<10	<10	<10	<10	<10	<10	<10	<10	<10	<10
  Testosteron (T) (nmol/1)	8–24	5.4*1.9		6.0±2.0		6.1*1.8	5.9±1.7	6.5±1.9		6.7*1.8	6.5* 1.4
  Dihydrotestosteron (DHT) (nmol/1)	0.8–2.5	3.5*1.2		3.4*1.3		3.2*1.4	3.3*1.3
  170-estradiol (E2) (pmol/L)	40–120	122*37		135*40		121*42	136*48	137*32		126*29	141*35
  RatioT/DHT	8–12	1.6*0.7		1.8*0.8		1.9*0.8	1.7*0.8	1.9*0.8		2.0±0.8	2.0*0.7
  Průtok moči (ml/sekundu)	15–25	18*4	20*5	19*5	18*4	19*5	20*4	20*4	20*5	21*4	19*6

Farmakologie u lidí

U zdravých mužů denní perorální dávky 160 mg/den po dobu 14 dní nepotlačovaly plasmatické hladiny FSH ani LH, ani schopnost hypoíyzy reagovat na stimulaci LHRH.

U hypergonado­tropních hypogonadálních pacientů vedlo podávání testosteron-undekanoátu k normalizaci funkce hypoíyzy, kdy FSH a LH byly testosteron-undekanoátem výrazně sníženy.

U hypogonadotrop­ních hypogonadálních pacientů měly průměrné hladiny FSH a LH a schopnost hypoíyzy reagovat na podněty sklon k normalizaci (Obr. 1 a 2, Tabulka 4).⁴

Vliv podávání TU u hypergonado­tropních pacientů

Vliv podávání TU u hypogonadotrop­ních pacientů

Effecr ofTU adnmiřrtradanin­liTpergonadorrti­pliir patients

Figuře 1 —Menu (= SEM) plaruia FSH nud EHJeveE in hypergon.idotro­plric parient? (N=ó).

Effect of 1U adminirtrntion in hvpogonadotrophic patřen rš

Figuře 2 — Mean (= SEM)plasma FSHandTH levels ii hrpogonadorroplůc paněnrT(N=4)

Obr. 1 Střední hodnoty (±SEM) hladin FSH a LH u hypergonado­tropních pacientů (N=6)

Obr.2 Střední hodnoty (±SEM) hladin FSH a LH u hypogonadotrop­ních pacientů (N=4)

Tabulka 4: kumulativní odpovědi LH a FSH na 25 mcg LHRH i.v. u hypergonado­tropních (střední hodnota a rozmezí) a hypogonadotropních (individuální hodnoty) hypogonadálních pacientů

LH, mIU/90 min FSH, mIU/90 min

Normální muži

(střední hodnta + SD: N = 16)*

410±65

89±37

*Franchimont etal (1975a)

Maximální sérové hladiny se mohou objevit za 1 až 8 hodin po perorálním podání testosteron-undekanoátu. U eugonadálních mužů došlo ke zdvojení plasmatických koncentrací testosteronu za 4 až 5 hodin po požití, přičemž k návratu k bazálním hodnotám došlo za přibližně 10 hodin. Obecně platí, že u hypogonadálních pacientů průměrná hodnota testosteronu v plasmě zjevně stoupá pomaleji, než je tomu u 5-alfa-dihydrotestosteronu a androstendionu. Relativně pomalý vzestup koncentrací testosteronu může být důsledkem zvýšené rychlosti clearance testosteronu. Byly pozorovány snížené koncentrace SHBG a následně snížená vazba testosteronu na proteiny, což přispívá ke zvýšení hladin volného a biologicky aktivního testosteronu.

Metabolizuje se částečně ve střevní stěně na 5-alfa-dihydrotestosteron-undekanoát (DHTU) a v plasmě a tkáních se TU hydrolyzuje na volný testosteron a DHTU na DHT. Volný testosteron se rychle přeměňuje na 5-alfa-dihydrotestosteron, androstendion a estradiol (Tabulka 5).¹²

Plasmatické hladiny T, 5a-DHT a SHBG

* p< 0,05 ** p<0,01

Po podání testosteron-undekanoátu značeného tritiem zdravým dobrovolníkům a hypogonadálním mužům se přibližně 85 % radioaktivity vyloučilo do 4 dní, 70 % močí a 15 % stolicí. Hlavními metabolity v moči byl androseron a etiocholanolon. Rovněž byl zjištěn testosteron a 5-beta-androstan-3alfa-17-beta-diol. Relativní množství byla podobná množstvím zjištěným po intravenózním podání testosteronu.

Nejvyšší koncentrace radioaktivity v moči byla zjištěna o 2 hodiny později. Během prvních 24 hodin bylo přibližně 40 % podané dávky zjištěno v moči a celkový výtěžek dávky z moči za první týden byl 45 až 48 % (Obr. 3).⁶

Průběh radioaktivity v lymfe po perorálním podání [³H]-TU rozpuštěném v arašídovém oleji. Vzorky lymfy byly odebírány každých 30 minut katetrem zavedeným do ductus thoracicus. Pacienti 1 a 2 dostali radioaktivní sloučeninu pouze žaludeční sondou, pacient 3 dostal navíc 100 mg neznačeného TU. Pacient 4 požil 10 želatinových tobolek, které obsahovaly stejná množství značeného a neznačeného TU, jaká dostal pacient 3.

Užívání tobolek testosteron-undekanoátu s jídlem v porovnání se stavem nalačno významně zvyšuje biologickou dostupnost testosteronu. Proto se testosteron-undekanoát musí užívat s jídlem (Obr. 4).¹

Farmakologie u zvířat

Studie in vitro a in vivo u potkanů ukázaly, že testosteron-undekanoát se žaludečními šťávami nemetabolizuje, a že ve střevním lumen se metabolizuje pouze mírně. Studie rovněž ukázaly, že testosteron-undekanoát se během absorpce ve střevní stěně metabolizuje menší měrou než testosteron. Polární metabolity bez undekanoátového postranního řetězce se absorbují portální žilou a nezměněný testosteron-undekanoát a hlavní metabolit, 5-alfa-dihydrotestosteron-undekanoát, se absorbují střevním lymfatickým systémem. Bylo zjištěno, že testosteron-undekanoát a 5-alfa-dihydrotestosteron-undekanoát byly přítomny v plasmatických chylomikronech, absorbovány lymfatickým systémem a transportovány do periferního oběhu. Tímto způsobem se testosteron-undekanoát vyhýbá inaktivaci při prvním průchodu játry.

Psí model s kanylovaným lymfatickým duktem využívající metodiku stabilního izotopu poskytl další důkaz lymfatického transportu TU po postprandiálním podání. Při perorálním podání představoval lymfaticky transportovaný TU 91,5 až 99,7 % systémově dostupného esteru. Na modelu nezávislá farmakokinetická analýza naznačila, že 84,1±8,2 % systémově dostupného testosteronu, pocházejícího z testosteron-undekanoátu, bylo odvozeno ze systémové hydrolýzy lymfaticky transportovaného TU. Tato data prokazují, že intestinální lymfatický transport TU vede ke zvýšené systémové expozici testosteronu tím, že se vyhýbá rozsáhlému fírst-pass efektu. To rovněž vysvětluje, proč je biologická dostupnost mnohem nižší, pokud se TU podává za nepřítomnosti potravy, než když se podává za její přítomnosti.¹²

Akutní toxicita

LD₅₀ mg/kg

Studie opakovaných dávek

U potkanů, kterým se perorálně podávalo až 80 mg/kg/den, tobolky s testosteron-undekanoátem rozpuštěným v kyselině olejové po dobu 52 týdnů, byly pozorovány jen takové systémové účinky, které bylo možno přisoudit, přímo nebo nepřímo, známému normálnímu profilu androgenů. Ty zahrnovaly:

• zvýšený příjem potravy a přírůstek na váze u samic
• zvýšené hodnoty týkající se parametrů červených krvinek u samic
• zvýšenou hmotnost ledvin a prostaty
• sníženou hmotnost hypofýzy, nadledvin, varlat, nadvarlat a ovárií
• inhibicí spermatogeneze a ovariální aktivity
• zvýšenou aktivitu uteru
• zvýšené hodnoty alkalické fosfatázy a zvýšenou hmotnost jater u samic

U psů, kterým se podávalo až 80 mg/kg/den perorálně po dobu 52 týdnů, se objevily podobné reverzibilní hormonální změny, kromě zvýšení hmotnosti ledvin a varlat. U této skupiny psů zůstala během 11 týdenního období po vysazení hmotnost ledvin vysoká a spermatogeneze snížená.

I když to nebylo pozorováno po 26 týdnech, objevilo se po 52 týdnech podávání léčiva reverzibilní zvýšení hmotnosti prostaty.

Mutagenita

Bylo zjištěno, že testosteron-undekanoát nemá žádnou mutagenní aktivitu ani v Amesově testu na salmonelách, ani na mikronukleovém testu na potkanech.

Karcinogenita

Testování karcinogenity testosteron-propionátu u myší a potkanů subkutánní implantací vyvolalo cervikální-děložní nádory u samic myší a adenokarcinomy prostaty u samců potkanů. Důsledkem vystavení novorozených samic myší subkutánním injekcím testosteronu byly hyperplastické epiteliální léze genitálního traktu a zvýšená incidence nádorů mammy. 5-beta-dihydrotestosteron incidenci nádorů mammy při podávání s.c. injekcí zvyšoval rovněž.

Reprodukční toxicita

Pohlavně zralým samcům potkanů se 9 týdnů před a 2 týdny po páření s neošetřenými samci perorálně podávalo 5, 20 nebo 80 mg/kg/den testosteron-undekanoátu nebo placebo. Samci první generace (F_o) byli vystaveni dalším pářením 3, 10 a 14 týdnů po ukončení ošetřování. Polovina samic byla vyšetřena 20 dní po gestaci, zatímco zbytek pokračoval k vrhu a o svá mláďata se staraly do věku 28 dní. Byli vybráni samci a samice druhé generace (Fi) a byl hodnocena jejich pářící výkonnost a fertilita.

Při dávce 80 mg/kg/den se objevila zhoršená fertilita a u samic pářených s ošetřenými samci byly zaznamenány zvýšené preimplantační ztráty (zmenšená velikost vrhu). Tento efekt se zdál být reverzibilní. S výjimkou snížené tělesné hmotnosti po odstavení u samčích potomků odvozené od konečného páření, vývoj a fertilita potomstva byly u všech skupiny podobné. Pitva samců F_o 18 týdnů po ukončení podávání testosteron-undekanoátu v dávce 80 mg/kg/den odhalila významné snížení jak absolutní, tak relativní hmotnosti varlat.

Jaterní funkce u králíků

Králíkům se podávalo buď placebo, testosteron-undekanoát nebo methyltestosteron v dávce

10 mg/den po 10 dní a vyhodnocením clearance sulfobromftaleinu (BSP) a aktivity SGOT a SGPT v plasmě byly vyšetřeny jatemí funkce. Testosteron-undekanoát jatemí funkce nepříznivě neovlivňoval (Tabulka 6).

BSP: sulfobromftalein

SGOT: sérová glutamát-oxalacetát-transamináza

SGPT: sérová glutamát-pyruvát-transamináza +: po podání BSP (15 mg/kg)

*: statisticky významné

Další informace o léčivu PMS-TESTOSTERONE

Jak se PMS-TESTOSTERONE podává: perorální podání - měkká tobolka
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Obal na tablety
Velikost balení: 100