Souhrn údajů o přípravku (SPC) - OVITRELLE
Ovitrelle 250 mikrogramů/0,5 ml, injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Ovitrelle 250 mikrogramů/0,5 ml, injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje choriogonadotropinum alfa* 250 mikrogramů (což odpovídá přibližně 6 500 IU) v 0,5 ml roztoku.
*rekombinantní lidský choriový gonadotropin, r-hCG produkovaný na buňkách ovarií křečíka čínského (Chinese hamster ovary, CHO) technologií rekombinantní DNA.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.
Čirý bezbarvý, až lehce nažloutlý roztok.
pH roztoku je 7,0 ± 0,3, osmolalita 250 - 400 mOsm/kg.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Ovitrelle je indikován k léčbě
- dospělých žen podstupujících superovulaci před technikou asistované reprodukce (ART) jako oplodnění in vitro (IVF): přípravek Ovitrelle se podává ke spuštění konečného zrání folikulu a luteinizace po stimulaci růstu folikulů.
- dospělých žen s anovulací nebo oligo-ovulací: přípravek Ovitrelle je podáván ke spuštění ovulace a luteinizace u žen s anovulací nebo oligo-ovulací po stimulaci růstu folikulů.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem Ovitrelle by měla být prováděna pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou poruch plodnosti.
Dávkování
Maximální dávka je 250 mikrogramů. Doporučuje se následující schéma dávek
Ženy podstupující superovulaci před technikou asistované reprodukce (ART) jako oplodnění in vitro (IVF)
Podává se jedna předplněná injekční stříkačka přípravku Ovitrelle (250 mikrogramů) 24 až 48 hodin po posledním podání přípravku obsahujícího folikuly stimulující hormon (FSH) nebo lidského menopauzálního gonadotropinu (hMG), tj. když je dosaženo optimální stimulace růstu folikulů.
Ženy s anovulací nebo oligo-ovulací:
Podává se jedna předplněná injekční stříkačka přípravku Ovitrelle (250 mikrogramů) 24 až 48 hodin po dosažení optimální stimulace růstu folikulů. Pacientce se doporučuje mít pohlavní styk v ten samý den a den po injekci přípravku Ovitrelle.
Zvláštní populace
Poruchy ledvin nebo jater
Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku Ovitrelle u pacientů s poruchami ledvin nebo jater nebyla stanovena.
Pediatrická populace
Použití přípravku Ovitrelle u pediatrické populace není relevantní.
Způsob podání
K subkutánnímu podání. Samostatnou aplikaci přípravku Ovitrelle by měli provádět pouze pacienti, kteří jsou dostatečně proškoleni a mají přístup k odborné pomoci.
Ovitrelle je pouze k jednorázovému použití.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Nádory hypotalamu nebo hypofýzy
- Zvětšení ovarií nebo cysta nesouvisející s polycystickým ovariálním syndromem
- Gynekologické krvácení neznámé etiologie
- Karcinom ovarií, dělohy nebo prsu
- Aktivní tromboembolické onemocnění
Přípravek Ovitrelle nesmí být použit u stavů, při kterých nelze dosáhnout účinné odpovědi, jako jsou
- primární selhání ovarií,
- anomálie pohlavních orgánů neslučitelné s těhotenstvím,
- fibroidní nádory dělohy neslučitelné s těhotenstvím,
- ženy po menopauze.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Obecná doporučení
Před zahájením léčby by měla být zhodnocena neplodnost páru jako vhodná k této léčbě a měly by být zhodnoceny možné kontraindikace otěhotnění. Dále by pacientky měly být vyšetřeny na hypotyreoidismus, nedostatečnost kůry nadledvin, hyperprolaktinémii a nádory hypofýzy či hypotalamu, a měla by být provedena jejich vhodná léčba.
Neexistují klinické zkušenosti s přípravkem Ovitrelle v léčbě jiných stavů (jako je insuficience žlutého tělíska nebo v léčbě u mužů); proto není přípravek Ovitrelle v těchto případech indikován.
Syndrom hyperstimulace ovarií (OHSS)
Očekávaným účinkem řízení ovariální stimulace je určité zvětšení vaječníků. Častěji bývá pozorován u žen trpících polycystickým ovariálním syndromem a obvykle vymizí bez nutnosti léčby.
Na rozdíl od nekomplikovaného zvětšení vaječníků je OHSS stav, který se může projevovat sám
o sobě, a to v různém stupni závažnosti. Sestává ze zjevného zvětšení vaječníků, vysoké hladiny pohlavních steroidů v séru a zvýšené vaskulární permeability, která může mít za následek hromadění tekutin v peritoneální a pleurální dutině a vzácně i v dutině perikardiální.
Mírné projevy OHSS mohou zahrnovat bolest břicha, abdominální diskomfort či distenzi a zvětšení vaječníků. Středně závažný OHSS se může projevovat ještě nauzeou, zvracením nebo ascitem či zjevným zvětšením vaječníků prokazatelným při vyšetření ultrazvukem.
Závažný OHSS dále zahrnuje například výrazné zvětšení vaječníků, nárůst tělesné hmotnosti, dyspnoe nebo oligurii. Klinickým vyšetřením lze odhalit například hypovolemii, hemokoncentraci, nerovnováhu elektrolytů, přítomnost ascitu, pleurální výpotek nebo akutní dechovou tíseň. Velmi vzácně může být OHSS komplikován torzí vaječníku nebo tromboembolickými příhodami, například plicní embolií, ischemickou příhodou nebo infarktem myokardu.
Mezi nezávislé rizikové faktory pro vznik OHSS patří mladý věk, malá tělesná hmotnost, polycystický ovariální syndrom, vyšší dávky exogenních gonadotropinů, vysoká nebo rychle vzrůstající absolutní hladina sérového estradiolu a dřívější výskyty OHSS, vysoký počet vznikajících ovariálních folikulů a vysoký počet oocytů odebraných během cyklů ART.
Přesným dodržováním doporučeného dávkování přípravku Ovitrelle a způsobu podání lze minimalizovat riziko ovariální hyperstimulace. Z důvodu časné identifikace rizikových faktorů se doporučuje sledovat cykly stimulace pomocí ultrazvuku a provádět měření hladiny estradiolu.
Na základě ověřených důkazů lze předpokládat, že hCG hraje klíčovou roli pro spouštění OHSS, a dojde-li k otěhotnění, může být tento syndrom závažnější a může mít delší trvání. Z toho důvodu se doporučuje, aby v případě, že jsou zjištěny známky ovariální hyperstimulace, nebyl podán hCG. Zároveň se má pacientce doporučit, aby se zdržela pohlavního styku nebo používala bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 4 dní.
Protože OHSS se může rozvinout velmi rychle (během 24 hodin) nebo v průběhu několika dní až na velmi vážný zdravotní stav, je třeba pacientky sledovat nejméně dva týdny po podání hCG.
Mírný nebo středně závažný OHSS obvykle vymizí samovolně. Dojde-li k výskytu závažného OHSS, doporučuje se podávání gonadotropinů zastavit, pacientku hospitalizovat a zahájit vhodnou léčbu.
Vícečetné těhotenství
U pacientek podstupujících indukci ovulace se výskyt vícečetných těhotenství ve srovnání s přirozeným početím zvyšuje. Většinu vícečetných těhotenství tvoří dvojčetná těhotenství. Vícečetná těhotenství, zejména s větším počtem plodů, nesou vyšší riziko pro matku i riziko ukončení těhotenství v perinatálním období.
K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství s vyšším počtem plodů se doporučuje pečlivé sledování ovariální odpovědi. U pacientek, které podstupují ART, souvisí riziko vzniku vícečetného těhotenství zejména s počtem zavedených embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky.
Samovolný potrat
U pacientek, které podstupují stimulaci tvorby folikulů pro navození ovulace nebo ART, je výskyt samovolných potratů a předčasných ukončení těhotenství vyšší než v případě početí přirozenou cestou.
Mimoděložní těhotenství
U žen s onemocněním vejcovodů v anamnéze existuje vyšší riziko mimoděložního těhotenství, ať už k otěhotnění došlo přirozeným početím nebo metodou asistované reprodukce. Výskyt mimoděložního těhotenství po asistované reprodukci je dle ověřených údajů vyšší než u běžné populace.
Kongenitální malformace
Prevalence kongenitálních malformací po ART může být trochu vyšší než po spontánním oplodnění. Má se za to, že původcem toho jsou rozdíly v matečních charakteristikách (např. mateřské vajíčko, spermatické vlastnosti) a vyšší výskyt vícečetných těhotenství.
Tromboembolické příhody
U žen s nedávnou tromboembolickou nemocí nebo u žen s obecně rozpoznanými rizikovými faktory pro tromboembolické příhody, jako je osobní nebo rodinná anamnéza, může léčba gonadotropiny dále zvýšit riziko výskytu nebo zhoršení průběhu těchto příhod. U těchto žen je nutné zvážit přínos podávání gonadotropinu oproti rizikům. Je třeba vzít v úvahu, že samotné těhotenství, stejně jako OHSS, také přináší zvýšené riziko tromboembolických příhod.
Novotvary reprodukčního systému
U žen, které podstoupily různé režimy léčby neplodnosti, byly hlášeny benigní i maligní novotvary vaječníků a dalších reprodukčních orgánů. Dosud nebylo zjištěno, jestli léčba gonadotropiny zvyšuje riziko vzniku těchto nádorů u neplodných žen.
Interference se sérovými nebo močovými testy
V průběhu podávání může přípravek Ovitrelle do deseti dnů ovlivňovat imunologické stanovení sérového nebo močového hCG, což může vést k falešně pozitivnímu výsledku těhotenského testu. Pacientky by o této skutečnosti měly být informovány
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem Ovitrelle a jinými léčivými přípravky, nicméně během léčby hCG nebyly zaznamenány žádné klinicky významné lékové interakce.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Neexistuje žádná indikace k použití přípravku Ovitrelle během těhotenství. Údaje získané u omezeného počtu těhotných žen nenaznačují žádné zvýšené riziko malformací nebo fetální/neonatální toxicity. Nebyly provedeny reprodukční studie s choriogonadotropinem alfa u zvířat (viz bod 5.3). Potenciální riziko u lidí není známo.
Kojení
Přípravek Ovitrelle není během kojení indikován. Neexistují údaje o vylučování choriogonadotropinu alfa do mléka.
Fertilita
Přípravek Ovitrelle je indikován k použití při poruchách plodnosti (viz bod 4.1).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Ovitrelle nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Přehled bezpečnostního profilu
Ve srovnávacích studiích s různými dávkami přípravku Ovitrelle byla zjištěna dávkově závislá souvislost OHSS s přípravkem Ovitrelle. OHSS byl pozorován přibližně u 4 % pacientek léčených přípravkem Ovitrelle. Závažný OHSS byl zaznamenán u méně než 0,5 % pacientek (viz bod 4.4).
Seznam nežádoucích účinků
Následující definice se vztahují k četnosti výskytu používané dále: velmi časté (≥1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: mírná až závažná hypersenzitivní reakce, včetně vyrážky, anafylaktické reakce a šoku
Poruchy nervového systému
Časté: bolest hlavy
Cévní poruchy
Velmi vzácné: tromboembolismus (jak související, tak nesouvisející s OHSS)
Gastrointestinální poruchy
Časté: bolest břicha, distenze břicha, nauzea, zvracení
Méně časté: abdominální diskomfort, průjem
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté: mírný nebo střední OHSS
Méně časté: závažný OHSS
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: reakce v místě podání injekce
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Účinky předávkování přípravkem Ovitrelle nejsou známy.
Nicméně existuje možnost, že by se po předávkování přípravkem Ovitrelle vyskytl syndrom OHSS (viz bod 4.4).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Pohlavní hormony a modulátory pohlavního systému, gonadotropiny, ATC kód: G03GA08
Mechanismus účinku
Ovitrelle je přípravek obsahující choriový gonadotropin vyráběný rekombinantní DNA technologií. Sekvenci aminokyselin má stejnou jako močový hCG. Choriový gonadotropin se váže na buňky folikulární théky a granulózní vrstvy na transmembránový receptor, který sdílí s luteinizačním hormonem, LH/CG receptor.
Farmakodynamické účinky
Hlavní farmakodynamickou aktivitou u žen je znovuzahájení meiózy ovocytů, prasknutí folikulu (ovulace), tvorby corpus luteum a tvorba progesteronu a estradiolu žlutým tělískem.
U žen působí choriový gonadotropin jako náhrada vlny luteinizačního hormonu, která spouští ovulaci.
Přípravek Ovitrelle se používá ke spuštění konečného zrání folikulu a rané luteinizaci po použití přípravku ke stimulaci růstu folikulů.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve srovnávacích klinických studiích bylo podání 250 mikrogramů přípravku Ovitrelle stejně účinné jako 5 000 IU a 10 000 IU močového hCG na vyvolání konečného zrání folikulu a rané luteinizace při technikách asistované reprodukce a stejně účinné jako 5 000 IU močového hCG na vyvolání ovulace.
Dosud neexistují známky tvorby protilátek na přípravek Ovitrelle u lidí. Opakované podávání přípravku Ovitrelle bylo testováno pouze na mužích. Klinické testování u žen v indikaci ART a anovulace bylo omezeno na jeden cyklus léčby.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po intravenózním podání je choriogonadotropin alfa distribuován do extracelulární tekutiny s distribučním poločasem asi 4,5 hodiny. Rovnovážný distribuční objem a celková clearance jsou 6 l a 0,2 l/hod. Nejsou důkazy, že by se choriogonadotropin alfa metabolizoval či byl vylučován jinak než endogenní hCG.
Po subkutánním podání je choriogonadotropin alfa eliminován z těla s poločasem asi 30 hodin a jeho absolutní biologická dostupnost je asi 40 %.
Srovnávací studie mezi v lyofylizovanou a tekutou formou přípravku ukázala jejich bioekvivalenci.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie kancerogenního potenciálu nebyly provedeny. To je odůvodněno bílkovinnou povahou léčivé látky a negativním výsledkem testů na genotoxicitu.
Reprodukční studie nebyly prováděny na zvířatech.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mannitol
Methionin
Poloxamer 188
Kyselina fosforečná (pro nastavení pH)
Hydroxid sodný (pro nastavení pH)
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky.
Po otevření musí být léčivý přípravek okamžitě spotřebován. Stabilita při použití však byla prokázána na 24 hodin při teplotě + 2 °C až 8 °C.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte v původním obalu. Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při teplotě do 25 °C po dobu 30 dní bez opětovného zchlazení během tohoto období. Pokud přípravek nebyl během těchto 30 dní spotřebován, musí být zlikvidován.
6.5 Druh obalu a obsah balení
0,5 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s pístovou zátkou (halobutylová guma) a pístem (umělá hmota) a s injekční jehlou (nerez) – balení po 1 kuse.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Podán může být pouze čirý roztok bez jakýchkoli částic. Pouze k jednorázovému použití.
Samostatnou aplikaci přípravku Ovitrelle by měli provádět pouze pacienti, kteří jsou dostatečně proškoleni a mají přístup k odborné pomoci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/00/165/007
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 2. února 2001
Datum posledního prodloužení registrace: 2. února 2006
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Ovitrelle 250 mikrogramů, injekční roztok v předplněném peru
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Ovitrelle 250 mikrogramů, injekční roztok v předplněném peru
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedno předplněné pero obsahuje choriogonadotropinum alfa* 250 mikrogramů (což odpovídá přibližně 6 500 IU)
*rekombinantní lidský choriový gonadotropin, r-hCG, produkován na buňkách ovarií křečíka čínského (Chinese hamster ovary, CHO) technologií rekombinantní DNA.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok v předplněném peru.
Čirý bezbarvý, až lehce nažloutlý roztok.
pH roztoku je 7,0 ± 0,3, osmolalita 250 - 400 mOsm/kg.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Ovitrelle je indikován k léčbě
- dospělých žen podstupujících superovulaci před technikou asistované reprodukce (ART) jako oplodnění in vitro (IVF): Přípravek Ovitrelle se podává ke spuštění konečného zrání folikulu a luteinizace po stimulaci růstu folikulů.
- dospělých žen s anovulací nebo oligo-ovulací: přípravek Ovitrelle je podáván ke spuštění ovulace a luteinizace u žen s anovulací nebo oligo-ovulací po stimulaci růstu folikulů.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem Ovitrelle by měla být prováděna pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou poruch plodnosti.
Dávkování
Maximální dávka je 250 mikrogramů. Doporučuje se následující dávkovací schéma
Ženy podstupující superovulaci před technikou asistované reprodukce (ART) jako oplodnění in vitro (IVF)
Podává se jedno předplněné pero přípravku Ovitrelle (250 mikrogramů) 24 až 48 hodin po posledním podání přípravku obsahujícího folikuly stimulující hormon (FSH) nebo lidského menopauzálního gonadotropinu (hMG), tj. když je dosaženo optimální stimulace růstu folikulů.
Ženy s anovulací nebo oligo-ovulací:
Podává se jedno předplněné pero přípravku Ovitrelle (250 mikrogramů) 24 až 48 hodin po dosažení optimální stimulace růstu folikulů. Pacientce se doporučuje mít pohlavní styk v ten samý den a den po injekci přípravku Ovitrelle.
Zvláštní populace
Poruchy ledvin nebo jater
Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku Ovitrelle u pacientů s poruchami ledvin nebo jater nebyla stanovena.
Pediatrická populace
Použití přípravku Ovitrelle u pediatrické populace není relevantní.
Způsob podání
K subkutánnímu podání. Samostatnou aplikaci by měli provádět pouze pacienti, kteří jsou dostatečně proškoleni a mají přístup k odborné pomoci.
Ovitrelle je pouze k jednorázovému použití.
Pokyny k podání s předplněným perem naleznete v bodě 6.6 a „Návodu k použití“ na krabičce.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Nádory hypotalamu nebo hypofýzy
- Zvětšení ovarií nebo cysta nesouvisející s polycystickým ovariálním syndromem
- Gynekologické krvácení neznámé etiologie
- Karcinom ovarií, dělohy nebo prsu
- Aktivní tromboembolické onemocnění
Přípravek Ovitrelle nesmí být použit u stavů, při kterých nelze dosáhnout účinné odpovědi, jako jsou
- primární selhání ovarií,
- anomálie pohlavních orgánů neslučitelné s těhotenstvím,
- fibroidní nádory dělohy neslučitelné s těhotenstvím,
- ženy po menopauze.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Obecná doporučení
Před zahájením léčby by měla být zhodnocena neplodnost páru jako vhodná k této léčbě a měly by být zhodnoceny možné kontraindikace otěhotnění. Dále by pacientky měly být vyšetřeny na hypotyreoidismus, nedostatečnost kůry nadledvin, hyperprolaktinémii a nádory hypofýzy či hypotalamu, a měla by být provedena jejich vhodná léčba.
Neexistují klinické zkušenosti s přípravkem Ovitrelle v léčbě jiných stavů (jako je insuficience žlutého tělíska nebo v léčbě u mužů); proto není přípravek Ovitrelle v těchto případech indikován.
Syndrom hyperstimulace ovarií (OHSS)
Očekávaným účinkem řízení ovariální stimulace je určité zvětšení vaječníků. Častěji bývá pozorován u žen trpících polycystickým ovariálním syndromem a obvykle vymizí bez nutnosti léčby.
Na rozdíl od nekomplikovaného zvětšení vaječníků je OHSS stav, který se může projevovat sám
o sobě, a to v různém stupni závažnosti. Sestává ze zjevného zvětšení vaječníků, vysoké hladiny pohlavních steroidů v séru a zvýšené vaskulární permeability, která může mít za následek hromadění tekutin v peritoneální a pleurální dutině a vzácně i v dutině perikardiální.
Mírné projevy OHSS mohou zahrnovat bolest břicha, abdominální diskomfort či distenzi a zvětšení vaječníků. Středně závažný OHSS se může projevovat ještě nauzeou, zvracením nebo ascitem či zjevným zvětšením vaječníků prokazatelným při vyšetření ultrazvukem.
Závažný OHSS dále zahrnuje například výrazné zvětšení vaječníků, nárůst tělesné hmotnosti, dyspnoe nebo oligurii. Klinickým vyšetřením lze odhalit například hypovolemii, hemokoncentraci, nerovnováhu elektrolytů, přítomnost ascitu, pleurální výpotek nebo akutní dechovou tíseň. Velmi vzácně může být OHSS komplikován torzí vaječníku nebo tromboembolickými příhodami, například plicní embolií, ischemickou příhodou nebo infarktem myokardu.
Mezi nezávislé rizikové faktory pro vznik OHSS patří mladý věk, malá tělesná hmotnost, polycystický ovariální syndrom, vyšší dávky exogenních gonadotropinů, vysoká nebo rychle vzrůstající absolutní hladina sérového estradiolu a dřívější výskyty OHSS, vysoký počet vznikajících ovariálních folikulů a vysoký počet oocytů odebraných během cyklů ART.
Přesným dodržováním doporučeného dávkování přípravku Ovitrelle a způsobu podání lze minimalizovat riziko ovariální hyperstimulace. Z důvodu časné identifikace rizikových faktorů se doporučuje sledovat cykly stimulace pomocí ultrazvuku a provádět měření hladiny estradiolu.
Na základě ověřených důkazů lze předpokládat, že hCG hraje klíčovou roli pro spouštění OHSS, a dojde-li k otěhotnění, může být tento syndrom závažnější a může mít delší trvání. Z toho důvodu se doporučuje, aby v případě, že jsou zjištěny známky ovariální hyperstimulace, nebyl podán hCG. Zároveň se má pacientce doporučit, aby se zdržela pohlavního styku nebo používala bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 4 dní.
Protože OHSS se může rozvinout velmi rychle (během 24 hodin) nebo v průběhu několika dní až na velmi vážný zdravotní stav, je třeba pacientky sledovat nejméně dva týdny po podání hCG.
Mírný nebo středně závažný OHSS obvykle vymizí samovolně. Dojde-li k výskytu závažného OHSS, doporučuje se podávání gonadotropinů zastavit, pacientku hospitalizovat a zahájit vhodnou léčbu.
Vícečetné těhotenství
U pacientek podstupujících indukci ovulace se výskyt vícečetných těhotenství ve srovnání s přirozeným početím zvyšuje. Většinu vícečetných těhotenství tvoří dvojčetná těhotenství. Vícečetná těhotenství, zejména s větším počtem plodů, nesou vyšší riziko pro matku i riziko ukončení těhotenství v perinatálním období.
K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství s vyšším počtem plodů se doporučuje pečlivé sledování ovariální odpovědi. U pacientek, které podstupují ART, souvisí riziko vzniku vícečetného těhotenství zejména s počtem zavedených embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky.
Samovolný potrat
U pacientek, které podstupují stimulaci tvorby folikulů pro navození ovulace nebo ART, je výskyt samovolných potratů a předčasných ukončení těhotenství vyšší než v případě početí přirozenou cestou.
Mimoděložní těhotenství
U žen s onemocněním vejcovodů v anamnéze existuje vyšší riziko mimoděložního těhotenství, ať už k otěhotnění došlo přirozeným početím nebo metodou asistované reprodukce. Výskyt mimoděložního těhotenství po asistované reprodukci je dle ověřených údajů vyšší než u běžné populace.
Kongenitální malformace
Prevalence kongenitálních malformací po ART může být trochu vyšší než po spontánním oplodnění. Má se za to, že původcem toho jsou rozdíly v matečních charakteristikách (např. mateřské vajíčko, spermatické vlastnosti) a vyšší výskyt vícečetných těhotenství.
Tromboembolické příhody
U žen s nedávnou tromboembolickou nemocí nebo u žen s obecně rozpoznanými rizikovými faktory pro tromboembolické příhody, jako je osobní nebo rodinná anamnéza, může léčba gonadotropiny dále zvýšit riziko výskytu nebo zhoršení průběhu těchto příhod. U těchto žen je nutné zvážit přínos podávání gonadotropinu oproti rizikům. Je třeba vzít v úvahu, že samotné těhotenství, stejně jako OHSS, také přináší zvýšené riziko tromboembolických příhod.
Novotvary reprodukčního systému
U žen, které podstoupily různé režimy léčby neplodnosti, byly hlášeny benigní i maligní novotvary vaječníků a dalších reprodukčních orgánů. Dosud nebylo zjištěno, jestli léčba gonadotropiny zvyšuje riziko vzniku těchto nádorů u neplodných žen.
Interference se sérovými nebo močovými testy
V průběhu podávání může přípravek Ovitrelle do deseti dnů ovlivňovat imunologické stanovení sérového nebo močového hCG, což může vést k falešně pozitivnímu výsledku těhotenského testu. Pacientky by o této skutečnosti měly být informovány
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem Ovitrelle a jinými léčivými přípravky, nicméně během léčby hCG nebyly zaznamenány žádné klinicky významné lékové interakce.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Neexistuje žádná indikace k použití přípravku Ovitrelle během těhotenství. Údaje získané u omezeného počtu těhotných žen nenaznačují žádné zvýšené riziko malformací nebo fetální/neonatální toxicity. Nebyly provedeny reprodukční studie s choriogonadotropinem alfa u zvířat (viz bod 5.3). Potenciální riziko u lidí není známo.
Kojení
Přípravek Ovitrelle není během kojení indikován. Neexistují údaje o vylučování choriogonadotropinu alfa do mléka.
Fertilita
Přípravek Ovitrelle je indikován k použití při poruchách plodnosti (viz bod 4.1).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Ovitrelle nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Přehled bezpečnostního profilu
Ve srovnávacích studiích s různými dávkami přípravku Ovitrelle byla zjištěna dávkově závislá souvislost OHSS s přípravkem Ovitrelle. OHSS byl pozorován přibližně u 4 % pacientek léčených přípravkem Ovitrelle. Závažný OHSS byl zaznamenán u méně než 0,5 % pacientek (viz bod 4.4).
Seznam nežádoucích účinků
Následující definice se vztahují k četnosti výskytu používané dále: velmi časté (≥1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: mírná až závažná hypersenzitivní reakce, včetně vyrážky, anafylaktické reakce a šoku
Poruchy nervového systému
Časté: bolest hlavy
Cévní poruchy
Velmi vzácné: tromboembolismus (jak související, tak nesouvisející s OHSS)
Gastrointestinální poruchy
Časté: bolest břicha, distenze břicha, nauzea, zvracení
Méně časté: abdominální diskomfort, průjem
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté: mírný nebo střední OHSS
Méně časté: závažný OHSS
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: reakce v místě podání injekce
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Účinky předávkování přípravkem Ovitrelle nejsou známy.
Nicméně existuje možnost, že by se po předávkování přípravkem Ovitrelle vyskytl syndrom OHSS (viz bod 4.4).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Pohlavní hormony a modulátory pohlavního systému, gonadotropiny, ATC kód: G03GA08
Mechanismus účinku
Přípravek Ovitrelle je přípravek obsahující choriový gonadotropin vyráběný rekombinantní DNA technologií. Sekvenci aminokyselin má stejnou jako močový hCG. Choriový gonadotropin se váže na buňky folikulární théky a granulózní vrstvy na transmembránový receptor, který sdílí s luteinizačním hormonem, LH/CG receptor.
Farmakodynamické účinky
Hlavní farmakodynamickou aktivitou u žen je znovuzahájení meiózy ovocytů, prasknutí folikulu (ovulace), tvorby corpus luteum a tvorba progesteronu a estradiolu žlutým tělískem.
U žen působí choriový gonadotropin jako náhrada vlny luteinizačního hormonu, která spouští ovulaci.
Přípravek Ovitrelle se používá ke spuštění konečného zrání folikulu a rané luteinizaci po použití přípravku ke stimulaci růstu folikulů.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve srovnávacích klinických studiích bylo podání 250 mikrogramů přípravku Ovitrelle stejně účinné jako 5 000 IU a 10 000 IU močového hCG na vyvolání konečného zrání folikulu a rané luteinizace při technikách asistované reprodukce a stejně účinné jako 5 000 IU močového hCG na vyvolání ovulace.
Dosud neexistují známky tvorby protilátek na přípravek Ovitrelle u lidí. Opakované podávání přípravku Ovitrelle bylo testováno pouze na mužích. Klinické testování u žen v indikaci ART a anovulace bylo omezeno na jeden cyklus léčby.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po intravenózním podání je choriogonadotropin alfa distribuován do extracelulární tekutiny s distribučním poločasem asi 4,5 hodiny. Rovnovážný distribuční objem a celková clearance jsou 6 l a 0,2 l/hod. Nejsou důkazy, že by se choriogonadotropin alfa metabolizoval či byl vylučován jinak než endogenní hCG.
Po subkutánním podání je choriogonadotropin alfa eliminován z těla s poločasem asi 30 hodin a jeho absolutní biologická dostupnost je asi 40 %.
Srovnávací studie mezi v lyofylizovanou a tekutou formou přípravku ukázala jejich bioekvivalenci.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie kancerogenního potenciálu nebyly provedeny. To je odůvodněno bílkovinnou povahou léčivé látky a negativním výsledkem testů na genotoxicitu.
Reprodukční studie nebyly prováděny na zvířatech.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mannitol
Methionin
Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného
Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
Poloxamer 188
Kyselina fosforečná (pro nastavení pH)
Hydroxid sodný (pro nastavení pH)
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky.
Po otevření musí být léčivý přípravek okamžitě spotřebován.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
3 ml zásobní vložka (sklo typu I s pístovou zátkou z bromobutylové gumy a hliníkovým víčkem s bromobutylovou gumou) sestaveným do předplněného pera. Jedno předplněné pero obsahuje 0,5 ml injekčního roztoku.
V balení je 1 předplněné pero a 2 injekční jehly (z toho 1 náhradní).
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Viz „Návodu k použití“ na krabičce.
Pouze k jednorázovému použití. Každou jehlu a pero použijte pouze jednou.
Samostatnou aplikaci přípravku Ovitrelle by měli provádět pouze pacienti, kteří jsou dostatečně proškoleni a mají přístup k odborné pomoci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/00/165/008
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 2. února 2001
Datum posledního prodloužení registrace: 2. února 2006
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.