Ovaleap – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ovaleap 300 IU/0,5 ml injekční roztok

Ovaleap 450 IU/0,75 ml injekční roztok

Ovaleap 900 IU/1,5 ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje folitropinu alfa* 600 IU (odpovídá 44 mikrogramům).

Ovaleap 300 IU/0,5 ml injekční roztok

Jedna zásobní vložka obsahuje folitropinu alfa 300 IU (odpovídá 22 mikrogramům) v 0,5 ml injekčního roztoku.

Ovaleap 450 IU/0,75 ml injekční roztok

Jedna zásobní vložka obsahuje folitropinu alfa 450 IU (odpovídá 33 mikrogramům) v 0,75 ml injekčního roztoku.

Ovaleap 900 IU/1,5 ml injekční roztok

Jedna zásobní vložka obsahuje folitropinu alfa 900 IU (odpovídá 66 mikrogramům) v 1,5 ml injekčního roztoku.

*Folitropin alfa (rekombinantní lidský folikuly stimulující hormon [r-hFSH]) je vyráběný z ovariálních buněk (CHO DHFR^-) křečíka čínského technologií rekombinování DNA.

Pomocná látka/pomocné látky se známým účinkem

Ovaleap obsahuje 0,02 mg benzalkonium-chloridu v 1 ml

Ovaleap obsahuje 10,0 mg benzylalkoholu v 1 ml

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce).

Čirý, bezbarvý roztok.

pH naředěného roztoku je 6,8 až 7,2.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělé ženy

• Anovulace (včetně syndromu polycystických ovarií) u žen, které neodpovídaly na léčbu klomifen-citrátem.
• Stimulace tvorby vícečetných folikulů u žen podstupujících superovulaci za účelem asistované reprodukce (ART), např. in vitro fertilizaci (IVF), intra-fallopický přenos gamet a intra-fallopický přenos zygot.
• Spolu s luteinizačním hormonem (LH) je přípravek Ovaleap indikován ke stimulaci rozvoje folikulů u žen s vážnou nedostatečností LH a FSH.

Dospělí muži

• Ovaleap je indikován spolu s lidským choriovým gonadotropinem (hCG) ke stimulaci spermatogeneze u mužů s kongenitálním či získaným hypogonadotropním hypogonadismem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba folitropinem alfa má být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou poruch fertility.

Dávkování

Klinické hodnocení folitropinu alfa ukazuje, že jeho denní dávky, režim podávání a postupy pro monitorování léčby mají být stanoveny individuálně pro optimalizaci vývoje folikulů a pro minimalizaci rizika nežádoucí ovariální hyperstimulace. Doporučuje se dodržovat zahajovací dávkování uvedené níže.

Ženy s anovulací (včetně syndromu polycystických ovarií)

Folitropin alfa může být podáván jako cyklus denních injekcí. U menstruujících žen má být léčba zahájena během prvních 7 dnů menstruačního cyklu.

V registračních studiích se běžně používaný režim zahajoval dávkou 75 až 150 IU FSH denně a zvyšoval se dle potřeby o 37,5 IU, nebo 75 IU v 7 či nejlépe 14denních intervalech do dosažení adekvátní, ne však nadměrné odpovědi.

V klinické praxi je obvykle zahajovací dávka stanovena individuálně na základě klinických charakteristik pacientky, jako jsou markery ovariální rezervy, věk a BMI, a případně podle předchozí odpovědi na ovariální stimulaci.

Zahajovací dávka

Zahajovací dávku lze nastavit postupně, a sice (a) nižší než 75 IU denně, pokud se na základě klinického profilu pacientky (věk, BMI, ovariální rezerva) předpokládá nadměrná ovariální odpověď vyjádřená počtem folikulů; nebo (b) pokud se předpokládá nízká ovariální odpověď, lze zvážit dávku vyšší než 75 IU až do maximální dávky 150 IU denně.

Odpověď pacientky je nutné pečlivě monitorovat měřením velikosti a počtu folikulů ultrazvukem a/nebo měřením sekrece estrogenů.

Úpravy dávky

Pokud pacientka na léčbu adekvátně neodpovídá (nízkou či vysokou ovariální odpovědí), má se pokračování v tomto léčebném cyklu zhodnotit a postupovat podle standardních lékařských postupů. V případě nízké odpovědi nemá denní dávka překročit 225 IU FSH.

Pokud bylo podle posouzení lékařem dosaženo nadměrné ovariální odpovědi, má být léčba zastavena a hCG nepodán (viz bod 4.4). Léčba má být znovu zahájena v dalším cyklu v nižší dávce než v cyklu předchozím.

Finální dozrání folikulů

Po dosažení optimální odpovědi má být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů rekombinantního lidského choriogonadotropinu alfa (r-hCG) nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24 až 48 hodin po poslední injekci folitropinu alfa. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Alternativně může být provedena intrauterinní inseminace.

Ženy podstupující stimulaci ovarií za účelem tvorby vícečetných folikulů před in vitro fertilizací nebo jinou technikou ART.

V registračních studiích bylo běžně užívaným režimem na superovulaci podání 150 až 225 IU folitropinu alfa denně, které se zahajuje 2. nebo 3. dnem cyklu.

V klinické praxi je obvykle zahajovací dávka stanovena individuálně na základě klinických charakteristik pacientky, jako jsou markery ovariální rezervy, věk a BMI, a případně podle předchozí odpovědi na ovariální stimulaci.

Zahajovací dávka

Pokud se předpokládá nízká ovariální odpověď, zahajovací dávka může být nastavena postupně až na dávku nepřesahující 450 IU denně. Pokud se naopak předpokládá nadměrná ovariální odpověď, může být zahajovací dávka snížena na dávku nižší než 150 IU.

Odpověď pacientky je nutné dále pečlivě monitorovat měřením velikosti a počtu folikulů ultrazvukem a/nebo měřením sekrece estrogenů, dokud nebude dosaženo dostatečného vývoje folikulů. Folitropin alfa lze podávat buď samostatně, nebo k prevenci předčasné luteinizace v kombinaci s agonistou nebo antagonistou gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRH).

Úpravy dávky

Pokud pacientka na léčbu adekvátně neodpovídá (nízkou či vysokou ovariální odpovědí), má se pokračování v tomto léčebném cyklu zhodnotit a postupovat podle standardních lékařských postupů. V případě nízké odpovědi nemá denní dávka překročit 450 IU FSH.

Finální dozrání folikulů

Po dosažení optimální ovariální odpovědi se podá za 24 až 48 hodin po poslední injekci folitropinu alfa jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG k vyvolání finálního dozrání folikulů.

Ženy se závažnou nedostatečností LH a FSH.

U žen s nedostatečností LH a FSH je cílem léčby folitropinem alfa spolu s luteinizačním hormonem (LH) podpora vývoje folikulů s následným konečným dozráváním po podání hCG. Folitropin alfa má být podáván jako cyklus jedné injekce denně spolu s lutropinem alfa. Pokud pacientka trpí amenoreu a má nízkou sekreci endogenního estrogenu, léčba může být zahájena kdykoli.

Doporučuje se zahájení dávkou 75 IU lutropinu alfa denně se 75 až 150 IU FSH. Léčba má být přizpůsobena individuální odpovědi pacientky hodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a dle estrogenní odpovědi.

Pokud je potřebné zvýšení dávky FSH, úprava dávky má probíhat v 7 až 14denních intervalech po 37,5 IU až 75 IU. Může být přijatelné prodloužit délku stimulace v jednom cyklu až na 5 týdnů.

Po dosažení optimální odpovědi má být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24 až 48 hodin po poslední injekci folitropinu alfa a lutropinu alfa. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Případně může být provedeno nitroděložní oplodnění nebo jiný lékařský výkon asistované reprodukce podle posouzení klinického případu lékařem.

Může být zvážena podpora luteální fáze, neboť nedostatek látek s luteotropní aktivitou (LH/hCG) může vést k předčasnému zániku corpus luteum.

V případě dosažení nadměrné odpovědi má být léčba zastavena a hCG nepodán. Léčba má být znovu zahájena v dalším cyklu v nižších dávkách FSH než v cyklu předchozím (viz bod 4.4).

Muži s hypogonadotropním hypogonadismem

Folitropin alfa má být podáván v dávce 150 IU třikrát týdně současně s hCG, minimálně po dobu 4 měsíců. Pokud po této době pacient neodpovídá, může být v kombinované léčbě pokračováno; současné klinické zkušenosti ukazují, že k dosažení spermatogeneze může být nutná léčba nejméně 18 měsíců.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Použití folitropinu alfa u starších pacientů není relevantní. Bezpečnost a účinnost folitropinu alfa u starších pacientů nebyla stanovena.

Porucha funkce ledvin nebo jater

Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika folitropinu alfa u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla stanovena.

Pediatrická populace

Použití folitropinu alfa u pediatrické populace není relevantní.

Způsob podání

Přípravek Ovaleap je určen k subkutánnímu podání. První injekce má být podávána pod přímým lékařským dohledem. Podávání přípravku samotnou pacientkou /samotným pacientem má být prováděno pouze u pacientek/pacientů, kteří jsou dobře motivováni, adekvátně proškoleni a mají přístup k radě odborníka.

Jelikož vícedávková zásobní vložka je určena na několik injekcí, je třeba dát pacientovi přesné pokyny, aby se zabránilo chybnému použití přípravku.

Zásobní vložka přípravku Ovaleap je určena pro použití pouze ve spojení s perem Ovaleap, které je k dispozici samostatně. Návod k podávání přípravku pomocí pera Ovaleap je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• hypersenzitivita na léčivou látku folitropin alfa, FSH nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
• nádory hypotalamu nebo hypofýzy,
• zvětšení vaječníků nebo ovariální cysta neznámého původu nesouvisející s polycystickým ovariálním onemocněním,
• gynekologické krvácení neznámého původu,
• karcinom vaječníků, dělohy nebo prsu.

Ovaleap se nesmí používat u stavů, kdy nelze předpokládat účinnou odpověď, jako jsou:

• primární selhání vaječníků,
• malformace pohlavních orgánů inkompatibilní s těhotenstvím,
• fibroidní nádory dělohy inkompatibilní s těhotenstvím,
• primární nedostatečnost varlat.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dohledatelnost

Pro zlepšení dohledatelnosti biologických léčivých přípravků má být obchodní název a číslo šarže podávaného léčivého přípravku jasně zaznamenáno v dokumentaci pacienta.

Obecné

Folitropin alfa je vysoce účinnou gonadotropní látkou, která může vyvolat mírné až závažné nežádoucí účinky a která má být používána pouze lékaři s velkými zkušenostmi v oblasti infertility a její léčby.

Léčba gonadotropinem klade určité časové nároky na lékaře a pomocný zdravotnický personál i na dostupnost vhodných monitorovacích zařízení. U žen vyžaduje bezpečné a účinné použití folitropinu alfa monitorování ovariální odpovědi ultrazvukem, buď samotným, nebo lépe v kombinaci s měřením sérových hladin estradiolu, a to pravidelně. Odpověď jednotlivých pacientů na podání FSH se může lišit, u některých pacientů je odpověď na FSH slabá, u jiných naopak velmi silná. U žen i mužů má být používána nejnižší ještě účinná dávka dle cíle léčby.

Porfyrie

Pacienti s porfyrií nebo s výskytem porfyrie v rodině mají být během léčby folitropinem alfa pečlivě sledováni. Zhoršení nebo projevení se tohoto stavu může vyžadovat ukončení léčby.

Léčba u žen

Před zahájením léčby má být určeno, že infertilita páru je vhodná k této léčbě a mají být zhodnoceny všechny předpokládané kontraindikace otěhotnění. Pacientky mají být zvláště vyšetřeny na hypotyreózu, insuficienci kůry nadledvin, hyperprolaktinemii a tyto stavy adekvátně léčeny.

Pacientky podstupující stimulaci růstu folikulů, buď z důvodu léčby anovulační infertility, nebo při ART zákroku, mají zvýšené riziko zvětšení ovarií či rozvoje hyperstimulace. Výskyt takových příhod může být omezen dodržením doporučené dávky folitropinu alfa a způsobu podání a pečlivým monitorováním během léčby. K přesné interpretaci známek rozvoje folikulu a jeho zrání je třeba, aby měl lékař zkušenosti s hodnocením příslušných testů.

V klinických studiích se prokázalo zvýšení ovariální senzitivity vůči folitropinu alfa při současném podávání s lutropinem alfa. Pokud se považuje za vhodné zvýšení dávky FSH, má být prováděno nejlépe v 7 až 14denních intervalech po 37,5 až 75 IU.

Nebylo provedeno přímé srovnání folitropinu alfa/LH s lidským menopauzálním gonadotropinem (hMG). Srovnání se staršími údaji nasvědčuje, že četnost ovulací dosažená s folitropinem alfa/LH je srovnatelná s hMG.

Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)

Jedním z očekávaných účinků kontrolované stimulace ovarií je určité zvětšení ovarií. Častěji k němu dochází u žen se syndromem polycystických ovarií a obvykle odezní bez léčby.

Na rozdíl od zvětšení ovarií bez komplikací je OHSS stav, který se může projevit s různou závažností. Je charakterizován výrazným zvětšením ovarií, vysokou hladinou pohlavních hormonů v séru a zvýšením vaskulární permeability, což může vést ke kumulaci tekutiny v peritoneální, pleurální a vzácně perikardiální dutině.

U závažných případů OHSS mohou být pozorovány následující příznaky: bolest břicha, abdominální distenze, závažné zvětšení ovarií, zvýšení tělesné hmotnosti, dyspnoe, oligurie a gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení a průjem. Klinické vyšetření může odhalit hypovolemii, hemokoncentraci, elektrolytovou nerovnováhu, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotek, hydrothorax nebo akutní plicní nedostatečnost. Velmi vzácně může být vážný OHSS zkomplikován torzí ovaria nebo tromboembolickou příhodou, např. plicní embolií, ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo infarktem myokardu.

K nezávislým rizikovým faktorům, které mohou vést k rozvoji syndromu OHSS, patří nízký věk, nízká tělesná hmotnost, syndrom polycystických ovarií, vysoké dávky exogenních gonadotropinů, vysoká absolutní nebo rychle se zvyšující hladina estradiolu v séru a předchozí příhody OHSS, velký počet rozvíjejících se ovariálních folikulů a velký počet oocytů odebraných při cyklech asistované reprodukce (ART).

Dodržování doporučené dávky folitropinu alfa a režimů podávání a pečlivé sledování léčby minimalizuje výskyt ovariální hyperstimulace a vícečetného těhotenství (viz body 4.2 a 4.8). K včasné identifikaci rizikových faktorů se doporučuje sledovat stimulační cykly ultrazvukovým vyšetřením a měřením hladiny estradiolu.

Podle některých důkazů lze usuzovat na to, že hCG hraje klíčovou roli jako spouštěč OHSS a že tento syndrom může být v případě, že dojde k otěhotnění, závažnější a dlouhodobější. Proto pokud se objeví příznaky hyperstimulace ovarií, doporučuje se hCG nepodávat a pacientce doporučit, aby vynechala pohlavní styk nebo použila bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 4 dnů. OHSS se může velmi rychle (během 24 hodin) nebo během několika dní rozvinout v závažnou zdravotní příhodu. Objeví se většinou po přerušení hormonální léčby a svého maxima dosahuje asi 7 až 10 dní po další léčbě. Pacientky po podání hCG mají být sledovány alespoň po dobu 2 týdnů.

Při ART může odsátí všech folikulů před ovulací snížit výskyt hyperstimulace.

Mírný až středně závažný OHSS obvykle odezní spontánně. Pokud se vyskytne závažný OHSS, doporučuje se léčbu gonadotropinem ukončit, pokud ještě probíhá. Pacientka má být hospitalizována a má být zahájena vhodná léčba.

Vícečetné těhotenství

U pacientek podstupujících indukci ovulace je výskyt vícečetných těhotenství zvýšený ve srovnání s přirozeným početím. Většinou se jedná o dvojčata. S vícečetným těhotenstvím, zvláště při dvou a více plodech, je spojeno zvýšené riziko pro matku i plod.

K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství se doporučuje pečlivé monitorování ovariální odpovědi.

U pacientek podstupujících ART souvisí riziko vícečetného těhotenství hlavně s počtem umístěných embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky.

Před zahájením léčby mají být pacientky upozorněny na riziko vícečetného porodu.

Potraty

U pacientek podstupujících stimulaci růstu folikulů pro indukci ovulace nebo ART je riziko potratu ve srovnání s přirozeným početím vyšší.

Mimoděložní těhotenství

Ženy s anamnézou onemocnění vejcovodů mají zvýšené riziko mimoděložního těhotenství, ať k němu dojde spontánním početím nebo po léčbě infertility. Bylo zjištěno, že prevalence mimoděložního těhotenství je ve srovnání s normální populaci vyšší.

Nádorová onemocnění reprodukčního systému

U žen, které podstoupily více léčebných režimů léčby infertility, byla zaznamenána nádorová onemocnění reprodukčního systému, benigní i maligní. Nebylo dosud stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u infertilních žen či ne.

Kongenitální malformace

Prevalence kongenitálních malformací po ART může být mírně vyšší než po spontánním otěhotnění. Je to považováno za důsledek rozdílů v charakteristice rodičů (např. věk matky, kvalita spermatu) a důsledek vícečetných těhotenství.

Tromboembolické příhody

U žen, které v nedávné době prodělaly nebo ještě trpí nějakým tromboembolickým onemocněním a u žen s všeobecně známými rizikovými faktory tromboembolických příhod, jako je osobní či rodinná anamnéza, může léčba gonadotropiny ještě zvýšit riziko zhoršení, resp. vzniku takových příhod. U těchto žen je třeba zvážit přínos podávání gonadotropinu vůči riziku. Je však třeba poznamenat, že riziko tromboembolických příhod představuje i samotné těhotenství a OHSS.

Léčba u mužů

Zvýšené hladiny endogenního FSH nasvědčují primárnímu selhání varlat. Takoví pacienti neodpovídají na léčbu folitropinem alfa/hCG. Folitropin alfa se nesmí používat, jestliže nedošlo k účinné odpovědi.

Jako součást vyhodnocení odpovědi se doporučuje analýza semene 4 až 6 měsíců po zahájení léčby.

Obsah benzalkonium-chloridu

Ovaleap obsahuje 0,02 mg benzalkonium-chloridu v 1 ml

Obsah benzylalkoholu

Ovaleap obsahuje 10,0 mg benzylalkoholu v 1 ml

Benzylalkohol může způsobit alergické reakce.

Velké objemy se musí podávat s opatrností a pouze pokud je to nezbytné, zejména v případě, že pacient má poruchu funkce ledvin nebo jater, a rovněž u těhotných nebo kojících žen, protože existuje riziko kumulace a toxické reakce (metabolická acidóza).

Obsah sodíku

Ovaleap obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Průvodní podávání folitropinu alfa s jinými přípravky používanými ke stimulaci ovulace (např. hCG, klomifen-citrát) může zvýšit folikulární odpověď, zatímco průvodní podávání GnRH agonisty nebo antagonisty k vyvolání hypofyzární desenzibilizace může zvýšit dávku folitropinu alfa nutnou k dosažení adekvátní ovariální odpovědi. Během léčby folitropinem alfa nebyly zaznamenány žádné další klinicky signifikantní interakce s jiným léčivým přípravkem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistuje indikace pro použití přípravku Ovaleap během těhotenství. Údaje získané z malého souboru těhotných žen (méně než 300 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu folitropinu alfa.

Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný teratogenní účinek (viz bod 5.3). V případě používání během těhotenství nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje k vyloučení případného teratogenního účinku folitropinu alfa.

Kojení

Ovaleap není indikován v období kojení.

Fertilita

Ovaleap je indikován pro použití v případě infertility (viz bod 4.1).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ovaleap nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

K nejčastěji uváděným nežádoucím účinkům patří bolest hlavy, cysty na ovariích a reakce v místě vpichu injekční stříkačky (např. bolest, erytém, hematom, otok a/nebo podráždění v místě aplikace injekce).

Často je uváděn také mírný nebo středně závažný OHSS, který má být považován za riziko související se stimulací. Závažné případy OHSS jsou méně časté (viz bod 4.4).

Velmi vzácně pak může docházet k tromboembolickým příhodám (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence pomocí následující definice: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Léčba u žen

Tabulka 1: Nežádoucí účinky u žen

Léčba u mužů

Tabulka 2: Nežádoucí účinky u mužů

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Účinky předávkování folitropinem alfa nejsou známy, existuje však možnost vzniku OHSS (viz bod 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, gonadotropiny, ATC kód: G03GA05

Ovaleap je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky

http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Přední lalok hypofýzy vylučuje folikuly stimulující hormon (FSH) a luteinizační hormon (LH) jako odpověď na GnRH; LH i FSH se vzájemně doplňuji při vývoji folikulů a ovulaci. FSH stimuluje vývoj ovariálních folikulů, zatímco působení LH se podílí na vývoji folikulů, steroidogenezi a dozrávání.

Farmakodynamické účinky

Hladina inhibinu a estradiolu (E2) se po podání r-hFSH zvyšuje a následně dochází k indukci folikulárního vývoje. Zvýšení sérové hladiny inhibinu je rychlé a lze je pozorovat již třetí den podávání r-hFSH, zatímco hladina E2 potřebuje více času a zvýšení je pozorováno až od čtvrtého dne léčby. Celkový objem folikulů se začíná zvyšovat přibližně po 4 až 5 dnech denního podávání r-hFSH a v závislosti na odpovědi pacientky je maximálního účinku dosaženo přibližně po 10 dnech od zahájení podávání r-hFSH.

Klinická účinnost a bezpečnost u žen

V klinických studiích byly pacientky se závažnou nedostatečností FSH a LH definovány endogenní hladinou LH v séru < 1,2 IU/l dle měření v referenční laboratoři. Je však třeba vzít v úvahu to, že existují rozdíly v měření LH v různých laboratořích.

V klinických studiích srovnávajících r-hFSH (folitropin alfa) a urinární FSH u ART (viz tabulka 3 níže) a u indukce ovulace byl folitropin alfa účinnější než urinární FSH ve smyslu nižší celkové dávky a kratší doby léčby, které jsou nutné pro spuštění dozrávání folikulu.

U ART vedla léčba folitropinem alfa v nižší celkové dávce a za kratší časové období než u urinárního FSH k vyššímu počtu získaných oocytů ve srovnání s urinárním FSH.

Tabulka 3: Výsledky studie GF 8407 (randomizovaná studie u paralelních skupin srovnávající účinnost a bezpečnost folitropinu alfa s urinárním FSH u ART)

Rozdíly mezi těmito 2 skupinami byly statisticky významné (p<0,05) pro všechna uvedená kritéria.

Klinická účinnost a bezpečnost u mužů

U mužů s nedostatkem FSH vyvolává folitropin alfa podávaný současně s hCG nejméně po dobu 4 měsíců spermatogenezi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při současném podávání folitropinu alfa a lutropinu alfa nedochází k farmakokinetické interakci.

Distribuce

Po intravenózním podání je folitropin alfa distribuován do extracelulární tekutiny s úvodním poločasem asi 2 hodiny a eliminován z těla s terminálním poločasem 14 až 17 hodin. Distribuční objem v rovnovážném stavu je v rozmezí 9 až 11 l.

Po subkutánním podání je absolutní biologická dostupnost asi 66 % a zdánlivý terminální poločas je v rozmezí 24 až 59 hodin. Proporcionalita dávky po subkutánním podání byla prokázána až do dávky 900 IU. Po opakovaném podání se folitropin alfa trojnásobně akumuluje a dosahuje rovnovážného stavu během 3 až 4 dní.

Eliminace

Celková clearance je 0,6 l/h a asi 12 % dávky folitropinu alfa se vyloučí močí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po jednorázovém a opakovaném podání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka kromě toho, které je již uvedené v jiných částech tohoto souhrnu údajů o přípravku.

Neporušená fertilita byla zaznamenána u potkanů vystavených farmakologickým dávkám folitropinu alfa (≥ 40 IU/kg/d) prodlouženou dobu, ačkoli bylo zaznamenáno snížení plodnosti.

Je-li podáván ve vysokých dávkách (≥ 5 IU/kg/d), folitropin alfa způsobil snížení počtu životaschopných plodů bez teratogenního účinku a děložní dystokii podobnou té, která je pozorována u urinárního menopauzálního gonadotropinu (hMG). Jelikož je však Ovaleap kontraindikován v těhotenství, tato data mají omezený klinický význam.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného

Hydroxid sodný (2 M) (na úpravu pH)

Mannitol

Methionin

Polysorbát 20

Benzylalkohol

Benzalkonium-chlorid

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

Doba použitelnosti a podmínky uchovávání po prvním otevření

Používaná zásobní vložka v peru musí být uchovávána po dobu maximálně 28 dnů. Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Pacient si musí zapsat datum prvního použití do deníku pacienta, který je poskytován s perem Ovaleap Pen.

Víčko pera se musí nasadit zpět na pero po každé injekci, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte zásobní vložku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Před otevřením a během doby použitelnosti může být léčivý přípravek vyjmut z chladničky a uchováván po dobu až 3 měsíců bez opětovného chlazení. Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Pokud není po 3 měsících léčivý přípravek spotřebován, musí být zlikvidován.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Ovaleap 300 IU/0,5 ml injekční roztok

Zásobní vložka (sklo třídy I) s pryžovým pístem (brombutylová pryž) a odtrhovacím víčkem (hliník) s přepážkou (brombutylová pryž) obsahující 0,5 ml roztoku.

Injekční jehly (nerezová ocel; 0,33 mm x 12 mm, 29 G x ½").

Velikost balení 1 zásobní vložka a 10 injekčních jehel.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Ovaleap 450 IU/0,75 ml injekční roztok

Zásobní vložka (sklo třídy I) s pryžovým pístem (brombutylová pryž) a odtrhovacím víčkem (hliník) s přepážkou (brombutylová pryž) obsahující 0,75 ml roztoku. Injekční jehly (nerezová ocel; 0,33 mm x 12 mm, 29 G x ½").

Velikost balení 1 zásobní vložka a 10 injekčních jehel.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Ovaleap 900 IU/1,5 ml injekční roztok

Zásobní vložka (sklo třídy I) s pryžovým pístem (bromobutylová pryž) a odtrhovacím víčkem (hliník) s přepážkou (brombutylová pryž) obsahující 1,5 ml roztoku. Injekční jehly (nerezová ocel; 0,33 mm x 12 mm, 29 G x ½").

Velikost balení 1 zásobní vložka a 20 injekčních jehel.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Roztok nesmí být použit, pokud obsahuje částečky nebo není čirý.

Ovaleap je určen pouze pro použití s perem Ovaleap Pen. Pokyny k použití pera je třeba pečlivě dodržovat.

Jedna zásobní vložka musí být použita pouze jedním pacientem.

Prázdné zásobní vložky nesmí být znovu plněny. Zásobní vložky přípravku Ovaleap nejsou určeny pro mísení s jakýmkoli jiným léčivým přípravkem v zásobních vložkách. Použité jehly znehodnoťte okamžitě po aplikaci injekce.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Theramex Ireland Limited

3^rd Floor, Kilmore House,

Park Lane, Spencer Dock,

Dublin 1

D01 YE64

Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Ovaleap 300 IU/0,5 ml injekční roztok

EU/1/13/871/001

Ovaleap 450 IU/0,75 ml injekční roztok

EU/1/13/871/002

Ovaleap 900 IU/1,5 ml injekční roztok

EU/1/13/871/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. září 2013.

Datum posledního prodloužení registrace: 16. května 2018.

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.