NORESMEA - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Noresmea 1 mg/0,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje: estradiolum 1 mg (jako estradiolum hemihydricum) a norethisteroni acetas 0,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 60 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílá kulatá bikonvexní potahovaná tableta o průměru 6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Hormonální substituční terapie (HST) symptomů z nedostatku estrogenů u žen po menopauze, více než 1 rok od poslední menstruace.
• Prevence osteoporózy u žen po menopauze s vysokým rizikem budoucích fraktur, které netolerují nebo mají kontraindikovanou léčbu jinými léčivými přípravky určenými pro prevenci osteoporózy. (viz také bod 4.4)

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Noresmea je kontinuální kombinovaný substituční hormonální přípravek určený pro ženy s intaktní dělohou.

Perorálně se užívá jedna tableta denně bez přerušení, nejlépe ve stejnou denní dobu.

Pro zahájení a v průběhu léčby postmenopauzálních symptomů by měla být použita nejnižší možná účinná dávka po co možná nejkratší dobu (viz bod 4.4).

Jestliže po 3 měsících léčby nedochází k uspokojivému zlepšení symptomů, je možné přejít na kombinovaný přípravek obsahující vyšší dávku.

U žen bez menstruace, které hormonální substituční terapii neužívají, nebo u žen při převodu z jiného kontinuálního kombinovaného přípravku HST lze začít s léčbou přípravkem Noresmea kterýkoli den. U žen, které přecházejí ze sekvenční hormonální substituční terapie, by léčba měla začít, jakmile skončí krvácení způsobené vysazením léčby.

Zapomene-li pacientka užít tabletu, měla by ji užít co nejdříve, jakmile je to možné v průběhu následujících 12 hodin. Pokud uplynulo více než 12 hodin, nepoužitá tableta by měla být znehodnocena. Zapomenutí dávky může zvýšit pravděpodobnost výskytu krvácení a špinění.

4.3 Kontraindikace

• Známý, v anamnéze uváděný nebo suspektní karcinom prsu
• Známá, v anamnéze uváděná nebo suspektní, estrogenně podmíněná maligní neoplazie (např. karcinom endometria)
• Nediagnostikované genitální krvácení
• Neléčená hyperplazie endometria
• Nedávné nebo aktivní venózní tromboembolické onemocnění (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)
• Známé trombofilní poruchy (např. nedostatek proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu viz bod 4.4)
• Aktivní nebo dříve prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu)
• Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy nevrátily k normálu
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• Porfyrie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba hormonální substituční terapií by měla být zahájena pouze pokud postmenopauzální symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě by mělo být minimálně jednou ročně provedeno pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HST by mělo pokračovat jen pokud přínos převažuje nad riziky.

Důkazy týkající se rizika spojeného s léčbou předčasné menopauzy pomocí hormonální substituční terapie jsou omezené. Avšak vzhledem k nízké míře absolutního rizika u mladších žen může být poměr přínosů a rizika u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření

Před zahájením nebo obnovením hormonální substituční terapie je třeba zjistit kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) by mělo vzít v úvahu zjištěné údaje, kontraindikace použití tohoto přípravku a upozornění. V průběhu léčby se doporučují pravidelné prohlídky, jejichž četnost a charakter je pro jednotlivé pacientky individuální. Ženy je nutno seznámit s tím, jaké změny prsů by měly oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže „Karcinom prsu“). Vyšetření, včetně příslušných zobrazovacích metod jako například mamografie, by měla být prováděna v souladu se současnou běžnou screeningovou praxí a modifikována na základě individuálních klinických potřeb pacientky.

Stavy vyžadující dohled

Je-li pacientka postižena dále uvedenými stavy, nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již dříve a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, měla by být pod přísným dohledem. Je nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Noresmea projevit znovu nebo se mohou zhoršit.

Jedná se především o následující stavy:

• Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza
• Rizikové faktory pro tromboembolické poruchy (viz dále)
• Rizikové faktory nádorů podmíněných estrogeny, např. dědičnost karcinomu prsu z první linie
• Hypertenze
• Jaterní poruchy (např. adenom jater)
• Diabetes mellitus s nebo bez poškození cév
• Cholelithiáza
• Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
• Systémový lupus erythematodes
• V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz dále)
• Epilepsie
• Astma
• Otoskleróza

Důvody okamžitého vysazení léčby

Léčbu je třeba přerušit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:

• žloutenka nebo zhoršení funkce jater;
• signifikantní zvýšení krevního tlaku;
• nový výskyt bolestí hlavy typu migrén;
• těhotenství.

Hyperplazie a karcinom endometria

U žen s intaktní dělohou, se riziko hyperplazie a karcinomu endometria zvyšuje, jsou-li po delší dobu podávány samotné estrogeny. Hlášené zvýšení rizika karcinomu endometria u pacientek užívajících samotné estrogeny je 2 až 12ti násobně vyšší ve srovnání s ženami, které HST neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může zvýšené riziko přetrvávat po dobu až deseti let.

Cyklické přidání progestagenu po dobu nejméně 12 dní v měsíci / 28 denní cyklus, nebo kontinuální kombinovaná estrogen-progestagenová léčba u žen, jimž nebyla odstraněna děloha, zabraňuje tomuto nadměrnému riziku spojenému s hormonální substituční léčbou samotným estrogenem.

V prvních měsících léčby může docházet ke krvácení a špinění. Pokud krvácení nebo špinění trvá déle než jen několik prvních měsíců léčby, projeví se po určité době léčby nebo pokračuje i po vysazení léčby, je třeba zjistit jeho důvod. Vyšetření může zahrnovat i endometriální biopsii, aby byla vyloučena endometriální maligní neoplazie.

Karcinom prsu

Všeobecné důkazy naznačují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen, které užívají kombinovanou estrogen-progestagenovou HST a možná též hormonální substituční léčbu samotným estrogenem. Toto riziko je závislé na délce léčby HST.

Randomizovaná placebem kontrolovaná studie, the Women's Health Initiative study (WHI), a epidemiologické studie shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HST, objevující se po 3 letech léčby (viz bod 4.8).

Zvýšené riziko se zřejmě objevuje v průběhu několika let užívání, a vrací se k normálu v průběhu několika (zejména 5 let) po ukončení léčby. Přípravky HST, zvláště přípravky kombinované estrogen-progestagenové léčby zvyšovaly denzitu mamografických nálezů, což může nepříznivě ovlivnit radiologické stanovení karcinomu prsu.

Karcinom ovarií

Rakovina vaječníků je mnohem vzácnější než rakovina prsu. Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko rakoviny vaječníků u žen, které užívají HST obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.

Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HST může být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Venózní tromboembolické onemocnění

Hormonální substituční terapie je spojena s 1,3 až 3krát vyšším rizikem vzniku venózního tromboembolického onemocnění jako je například hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie. Pravděpodobnost výskytu takových případů je vyšší v prvním roce podávání HST než později (viz bod 4.8).

Pacientky, u nichž jsou známy trombofilní stavy, jsou vystaveny zvýšenému riziku venózního tromboembolického onemocnění a hormonální substituční terapie může uvedené riziko zvyšovat. U těchto pacientek je proto HST kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávanými rizikovými faktory venózního tromboembolického onemocnění jsou užívání estrogenů, vyšší věk, velký chirurgický zákrok, dlouhodobá imobilizace, obezita (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/po­porodní období, systémový lupus erythematodes (SLE) a onkologická onemocnění. O možné úloze výskytu křečových žil při venózním tromboembolickém onemocnění nepanuje jednotný názor.

Stejně jako u všech pacientek po operaci je třeba zvážit profylaktická opatření zabraňující vzniku pooperačního venózního tromboembolického onemocnění. Jestliže po plánovaném chirurgickém zákroku následuje dlouhodobá imobilizace, je doporučeno dočasné vysazení hormonální substituční terapie, a to 4 až 6 týdnů před operací. Léčbu HST není vhodné znovu nasadit, dokud není pacientka zcela pohyblivá.

Ženám, které v osobní anamnéze venózní tromboembolické onemocnění nemají, avšak trombóza se vyskytla v mladším věku u jejich příbuzných prvního stupně, je možno nabídnout screening. Je však nutno pečlivě zvážit omezení screeningu, protože jím mohou být identifikovány pouze některé trombofilní defekty.

Je-li identifikován trombofilní defekt, kdy je vyloučena trombóza u členů rodiny, nebo pokud je tento defekt závažný (např. nedostatek antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C či se jedná o kombinaci defektů), je HST kontraindikována.

Ženy, jimž je již podávána chronická antikoagulační léčba, vyžadují pečlivé zvážení poměru přínosu a rizika při používání HST.

Vznikne-li venózní tromboembolické onemocnění po zahájení léčby, je třeba léčbu přerušit. Pacientky je nutné informovat, aby se okamžitě obrátily na svého lékaře v případě, že si povšimnou možného příznaku tromboembolického onemocnění (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest na prsou, dušnost).

Onemocnění koronárních artérií (CAD)

Z randomizovaných kontrolovaných studií nevyplývá důkaz o ochraně proti infarktu myokardu u žen s existující CAD či bez ní, jež užívaly kombinovanou estrogen-progestagenovou léčbu či léčbu samotnými estrogenovými přípravky.

Relativní riziko CAD během užívání kombinované estrogen-progestagenové HST je lehce zvýšeno. Vzhledem k tomu, že absolutní výchozí riziko CAD je silně závislé na věku, je počet dodatečných případů CAD, které jsou důsledkem estrogen-progestagenové léčby, u zdravých žen blížících se menopauze velmi nízký, avšak bude se zvyšovat s přibývajícím vě­kem.

Ischemická cévní mozková příhoda

Kombinovaná estrogen-progestagenová léčba i léčba samotnými estrogeny je spojena s 1,5násobným zvýšením rizika ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem či s dobou, která uplynula od menopauzy. Avšak vzhledem k tomu, že výchozí riziko cévní mozkové příhody je silně závislé na věku, bude se celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST zvyšovat s věkem (viz bod 4.8).

Další stavy

Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a proto by pacientky se srdeční nebo ledvinovou dysfunkcí měly být pečlivě sledovány.

Ženy, u nichž byla zaznamenána předchozí hypertriglyce­ridémie, by měly být během estrogenové nebo hormonální substituční terapie pečlivě sledovány, protože při aplikaci estrogenové terapie byly u takových pacientek zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě, které vedly k pankreatitidě.

Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího hormony štítné žlázy (TBG), což má za následek zvýšení celkového objemu tyroidních hormonů v krevním oběhu, který je měřen jako jód vázaný na bílkoviny v séru (PBI), hladin T4 (stanovenými sloupcovou metodou či radioimunoanalýzou) nebo hladin T3 (stanovenými radioimunoana­lýzou). Vazebný poměr T3 je nižší, neboť odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a T3 zůstávají nezměněné. Může být zvýšena hladina dalších vazebných bílkovin v séru, tj. globulinu vážícího kortikoidní hormony (CBG), globulinu vážícího pohlavní hormony, což vede ke zvýšení hladiny kortikosteroidů, resp. pohlavních hormonů v krevním oběhu. Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů zůstávají beze změny. Hladina dalších plazmatických bílkovin může být zvýšena (substrát angiotensinogen/re­nin, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

Užívání HST nezlepšuje kognitivní funkce. Existuje však určitý důkaz o zvyšujícím se riziku pravděpodobné demence u žen, které začaly s léčbou kontinuálními kombinovanými přípravky či pouze estrogenovými přípravky po 65. roku života.

Přípravek Noresmea obsahuje monohydrát laktózy. Pacientky trpící vzácnou dědičnou intolerancí galaktózy, glukózo-galaktózovou malabsorpcí a vrozeným deficitem laktázy by tento přípravek neměly užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při souběžném užívání látek o nichž je známo, že indukují aktivitu enzymů metabolizujících léky, zejména cytochromu P450, jako jsou antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a antiinfektiva (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz), může dojít ke zvýšení metabolismu estrogenů a progestagenů.

Ritonavir, telaprevir a nelfinavir, ačkoli je o nich známo že působí jako silné inhibitory, pokud jsou užívány spolu se steroidními hormony, vykazují naopak indukující vlastnosti. Bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů a progestagenů.

Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a změnám profilu děložního krvácení.

Léky, jež inhibují aktivitu jaterních mikrosomálních enzymů metabolizujících léky, např. ketokonazol, mohou zvyšovat hladinu léčivých látek přípravku Noresmea v krevní plasmě.

Současné podávání cyklosporinu a estradiol/noret­histeron acetátu může způsobit zvýšení hladin cyklosporinu, kreatininu a transamináz v krevní plasmě v důsledku sníženého metabolizmu cyklosporinu v játrech.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Noresmea není během těhotenství indikován.

Dojde-li během užívání přípravku Noresmea k otěhotnění, měla by být léčba okamžitě ukončena.

Z klinického hlediska údaje o omezeném počtu exponovaných těhotných žen neukazují žádné nežádoucí účinky norethisteronu na plod. Při podávání vyšších dávek přípravků perorální antikoncepce a hormonální substituční terapie než je běžné, byla zjištěna maskulinizace plodů ženského pohlaví. Výsledky většiny epidemiologických studií, které souvisejí s neúmyslnou expozicí plodů kombinací estrogenů a progestagenů, nenaznačují teratogenní ani fetotoxický účinek.

Kojení

Přípravek Noresmea není během kojení indikován.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Noresmea nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Klinické zkušenosti:

Nejčastěji popisovanými nežádoucími účinky zaznamenanými při klinických studiích s estradiol/no­rethisteron acetátem bylo vaginální krvácení a bolest/citlivost prsů, jež byly zjištěny přibližně u 10 % až 20 % pacientek. Vaginální krvácení se obvykle projevilo v počátečních měsících léčby. Bolest prsů obvykle po několika měsících léčby zmizela. Všechny nežádoucí účinky zjištěné v randomizovaných klinických studiích, kdy byl ve skupině pacientek, jimž byl podáván estradiol/noret­histeron acetátem, ve srovnání se skupinou užívající placebo zjištěn jejich vyšší výskyt a kde může celkový závěr pravděpodobně souviset s léčbou, jsou uvedeny v následující tabulce.

Zkušenosti z postmarketin­gového sledování:

Kromě výše uvedených nežádoucích účinků léku byly spontánně hlášeny i dále uvedené nežádoucí účinky, o nichž panuje názor, že mohou souviset s léčbou estradiol/noret­histeron acetátem. Uváděný výskyt těchto spontánních nežádoucích účinků léku je velmi vzácný (< 1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit)). Zkušenosti z postmarketin­gového sledování jsou ovlivněny nedostatečným hlášením nežádoucích účinků léku, a to především nežádoucích účinků běžných a dobře známých. Uváděná četnost proto musí být z tohoto hlediska posuzována:

• Benigní a maligní neoplazie (včetně cyst a polypů): rakovina endometria
• Poruchy imunitního systému: generalizované reakce přecitlivělosti (např. anafylaktická reakce/šok)
• Psychiatrické poruchy: nespavost, úzkosti, snížení nebo zvýšení libida
• Poruchy nervového systému: závratě, cévní mozková příhoda
• Poruchy oka: poruchy vidění
• Srdeční poruchy: infarkt myokardu
• Cévní poruchy: zhoršení hypertenze
• Gastrointestinální poruchy: dyspepsie, zvracení
• Poruchy jater a žlučových cest: onemocnění žlučníku, cholelitiáza, zhoršená cholelitiáza, opakovaná cholelitiáza
• Poruchy kůže a podkožní tkáně: seborea, vyrážka, angioneurotic­ký edém
• Poruchy reprodukčního systému a prsu: hyperplazie endometria, vulvovaginální pruritus
• Vyšetření: snížení tělesné hmotnosti, zvýšení krevního tlaku
• poruchy kůže a podkožní tkáně: alopecie, chloasma, multiformní erytém, nodózní erytém, vaskulární purpura.
• pravděpodobná demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4).

4.9 Předávkování

Předávkování se může projevit nevolností a zvracením. Léčba je symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: progestageny a estrogeny, fixní kombinace, ATC kód: G03FA01

Mechanismus účinku

Estradiol: léčivá látka, syntetický 17 beta-estradiol je chemicky a biologicky identický s endogenním lidským estradiolem. Nahrazuje úbytek produkce estrogenu u žen v menopauze a zmírňuje symptomy menopauzy.

Estrogen brání úbytku kostní tkáně v důsledku menopauzy nebo ovariektomie.

Norethisteron-acetát: Syntetický progestagen s podobným účinkem jako progesteron, přirozený ženský pohlavní hormon. Protože estrogeny podporují růst endometria, zvyšují samostatné estrogeny riziko hyperplazie a karcinomu endometria. Přidání progestagenu výrazně snižuje riziko hyperplazie endometria vyvolané estrogeny u žen, jimž nebyla odebrána děloha.

Farmakodynamické účinky

V klinických studiích s estradiol/no­rethisteron acetátem zvýšilo přidání norethisteron-acetátu zmírňující účinek 17 beta-estradiolu na vasomotorické symptomy.

Ke zmírnění menopauzálních symptomů dochází během několika počátečních týdnů léčby. Estradiol/noret­histeron acetát je přípravek kontinuální kombinované substituční hormonální terapie (HST) podávaný za účelem zabránit pravidelnému krvácení spojenému s cyklickou nebo sekvenční HST. Během 9 – 12 měsíců léčby byla zjištěna amenorea (nepřítomnost krvácení nebo špinění) u 90 % pacientek. U 27 % žen bylo během prvních 3 měsíců zjištěno krvácení a/nebo špinění a u 10 % bylo krvácení a špinění zjištěno během 10 – 12 měsíců podávání.

Nedostatek estrogenu v menopauze souvisí se zvýšením kostního metabolismu a úbytkem kostní hmoty. Účinek estrogenů na denzitu kostního minerálu je závislý na výši dávky. Ochrana je účinná, dokud léčba pokračuje. Po ukončení HST je rychlost úbytku kostní hmoty podobná jako u žen, které HST neužívaly.

Důkazy ze studie WHI a meta-analytických studií dokládají, že HST podávaná převážně zdravým ženám, ať již samotného estrogenu nebo kombinovaného s progestagenem, redukuje riziko zlomenin kyčle, obratlů a jiných osteoporotických zlomenin. HST také může zabránit zlomeninám u žen s nízkou hustotou kostní hmoty a/nebo zjištěnou osteoporózou, avšak údaje o tom jsou omezené.

Účinek estradiol/noret­histeron acetátu na denzitu kostního minerálu byl sledován ve 2 dvouletých, randomizovaných, dvojitě slepých, placebem kontrolovaných klinických studiích na ženách po menopauze (n=327 v první studii, včetně 47 žen užívajících estradiol/noret­histeron acetát a 48 žen užívajících Kliogest (2 mg estradiolu a 1 mg norethisteron acetátu); a n=135 v druhé studii, včetně 46 žen užívajících estradiol/noret­histeron acetát. Všechny ženy dostávaly přídavek kalcia v rozmezí 500 –1000 mg denně. Preventivní působení kombinace estradiol/noret­histeron acetátu proti úbytku kostní hmoty v bederní páteři, kyčli, distální části kosti vřetenní a celém těle, bylo ve srovnání s ženami užívajícími kalcium a placebo statisticky významné. U žen krátce po menopauze (1 až 5 let po poslední periodě) byla procentuální změna bazální hodnoty denzity kostního minerálu v bederní páteři, krčku a trochanteru kosti stehenní u pacientek po dvouleté léčbě estradiol/noret­histeron acetátem 4,8 ± 0,6 %, 1,6 ± 0,7 % a 4,3 ± 0,7 % (průměr + směrodatná odchylka průměru), zatímco při kombinaci vyšších dávek obsahujících 2 mg estradiolu a 1 mg norethiseron acetátu (Kliogest) byla změna 5,4 % ± 0,7 %, 2,9 % ± 0,8 % a 5,0 ± 0,9 %. Procento žen, u nichž denzita kostního minerálu zůstala po dvou letech léčby estradiol/noret­histeron acetátem a Kliogestem stejná nebo se zvýšila, bylo 87 % resp. 91 %. Ve studii prováděné na ženách po menopauze, jejichž průměrný věk činil 58 let, zvýšila léčba estradiol/noret­histeron acetátem, jež trvala po dobu 2 let, denzitu kostního minerálu bederní páteře o 5,9 ± 0,9 %, kyčle o 4,2 ±1,0 %, distální části kosti vřetenní o 2,1 ± 0,6 % a celého těla o 3,7 ± 0,6 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

17 beta-estradiol

Absorpce

Po perorálním podávání 17 beta-estradiolu v mikronizované formě dochází k rychlému vstřebávání z gastrointes­tinálního traktu.

Distribuce

Při prvotním průchodu játry a dalšími vnitřními orgány dochází k rozsáhlé metabolizaci (first-pass efekt). Maximální plazmatické koncentrace 35 pg/ml (rozpětí 21 – 52 pg/ml) je dosaženo během 5–8 hodin. Poločas 17 beta-estradiolu je 12 – 14 hodin. V krevním oběhu je vázaný na SHBG (37 %) a albumin (61 %), zatímco pouze 1 – 2 % zůstávají nevázána.

Biotransformace

Metabolismus 17 beta-estradiolu probíhá hlavně v játrech a ve střevě, ale také v cílových orgánech a zahrnuje tvorbu méně aktivních či neaktivních metabolitů, včetně estronu, katecholestrogenů a řady estrogen-sulfátů a glukuronidů.

Eliminace

Estrogeny jsou vylučovány se žlučí, kde jsou hydrolyzovány a reabsorbovány (enterohepatální oběh), a hlavně močí v biologicky neaktivní formě.

Norethisteron

Absorpce

Po perorálním podání se norethisteron-acetát rychle vstřebává a je transformován na norethisteron (NET).

Distribuce

Prvotní metabolizace (first-pass efekt) probíhá v játrech a dalších vnitřních orgánech. Maximální plazmatické koncentrace 3,9 ng/ml (rozpětí 1,4 – 6,8 ng/ml) je dosaženo během 0,5 – 1,5 hodiny. Konečný poločas NET je asi 8 – 11 hodin. NET se váže na SBHG (36 %) a na albumin (61 %).

Biotransformace a eliminace

Nejdůležitějšími metabolity jsou izomery 5 alfa-dihydro-NET a tetrahydro-NET, které jsou vylučovány hlavně močí jako sulfátové a glukuronidové konjugáty.

Farmakokinetické vlastnosti u starších osob nebyly studovány.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita estrogenů je nízká. Důvodem jsou výrazné rozdíly mezi různými živočišnými druhy a mezi zvířaty a člověkem mají předklinické výsledky z hlediska aplikace estrogenů u člověka jen omezenou predikční hodnotu.

U pokusných zvířat byl zjištěn embryoletální účinek estradiolu a estradiol-valerátu již při relativně nízkých dávkách a byly zjištěny malformace urogenitálního traktu a feminizace plodů mužského pohlaví.

Norethisteron stejně jako další progestageny vyvolával virilizaci plodů ženského pohlaví u potkanů a opic. Po podání vysokých dávek norethisteronu byl sledován jeho embryoletální účinek.

Předklinické údaje vycházející z klasických studií toxicity opakovaných dávek, genotoxicity a kancerogenity nedokládají zvláštní riziko pro člověka kromě rizik uvedených v dalších částech souhrnu údajů o přípravku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Monohydrát laktózy

Kukuřičný škrob

Kopovidon

Mastek

Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Hypromelosa

Hyprolóza

Mastek

Hydrogenovaný bavlníkový olej

Oxid titaničitý

6.2  Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3  Doba použitelnosti

2 roky

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety jsou baleny v průhledných PVC/Al blistrech.

Velikosti balení:

28 a 84 ( 3 × 28) potahovaných tablet (v kalendářních blistrech po 28 potahovaných tabletách)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika

8.  REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/882/15-C

9.   DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 3. 2017

Další informace o léčivu NORESMEA

Jak se NORESMEA podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 84(3X28) KALBLI

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Sandoz s.r.o., Praha
E-mail: office.cz@sandoz.com
Telefon: 221 421 611