MELOXICAM MYLAN - souhrnné informace

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Meloxicam Mylan 15 mg tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje meloxicamum 15 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 81,7 mg laktózy (ve formě monohydrátu laktózy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Světle žluté, kulaté, ploché, zkosené tablety, z jedné strany s půlicí rýhou, v průměru přibližně 10 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1     Terapeutické indikace

Přípravek Meloxicam Mylan je indikován u dospělých a dospívajících od 16 let věku.

Krátkodobá symptomatická léčba exacerbací osteoartrózy.

Dlouhodobá symptomatická léčba revmatoidní artritidy nebo ankylozující spondylitidy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Nežádoucí účinky mohou být minimalizovány použitím nejnižší účinné dávky po co nejkratší dobu potřebnou k léčbě příznaků (viz bod 4.4). Pacientovu potřebu symptomatické léčby a odpověď na léčbu je nutno pravidelně vyhodnocovat, zvláště u pacientů s osteoartritidou.

Exacerbace osteoartrózy: 7,5 mg/den (1/2 tablety Meloxicam Mylan 15 mg)

V případě potřeby, pokud nedochází ke zlepšení, může být dávka zvýšena na 15 mg (1 tableta Meloxicam Mylan 15 mg) denně.

Revmatoidní artritida, ankylozující spondylitida: 15 mg/den (1 tableta Meloxicam Mylan 15 mg) (viz také „Zvláštní skupiny pacientů“).

Podle terapeutické odpovědi může být dávka snížena na 7,5 mg denně (1/2 tablety Meloxicam Mylan

15 mg).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti a pacienti se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků (viz bod 5.2):

Doporučená denní dávka pro dlouhodobou léčbu revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy u starších pacientů je 7,5 mg. Pacienti se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků by měli zahájit léčbu dávkou 7,5 mg denně (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin (viz bod 5.2):

U dialyzovaných pacientů s těžkým renálním selháním by neměla denní dávka překročit 7,5 mg.

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (např. pacienti s clearance kreatininu větší než 25 ml/min) není snížení dávky potřebné. (Pacienti s nedialyzovaným těžkým renálním selháním, viz bod 4.3)

Porucha funkce jater (viz bod 5.2):

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není snížení dávky potřebné (pacienti s vážnou poruchou funkce jater viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Přípravek Meloxicam Mylan je kontraindikován u dětí a dospívajících ve věku do 16 let (viz bod 4.3).

Tento lék je dostupný i v jiných silách, které mohou být vhodnější.

Způsob podání

Perorální podání

Celková denní dávka má být podána v jedné dávce, s vodou nebo jinou tekutinou během jídla.

4.3 Kontraindikace

Tento přípravek je kontraindikován v následujících případech:

• třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.6)
• děti a dospívající do 16 let věku
• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo hypersenzitivita na látku s podobným účinkem, např. nesteroidní protizánětlivé léky (NSA), kyselinu acetylsalicylovou (např. aspirin). Meloxicam Mylan nesmí být podáván pacientům, u kterých došlo po předchozím podání kyseliny acetylsalicylové (aspirin) nebo jiných léků skupiny NSA k vývoji astmatu, nosních polypů, angioedému či kopřivky
• závažné zhoršení funkce jater
• nedialyzované těžké selhání ledvin
• gastrointestinální krvácení, anamnéza cerebrovaskulárního krvácení a dalších krvácivých stavů
• gastrointestinální krvácení nebo perforace v anamnéze, které souviselo s předchozí léčbou pomocí NSA
• aktivní peptický vřed/krvácení nebo recidiva peptického vředu/krvácení v anamnéze (dvě nebo
• závažné srdeční selhání.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Nežádoucí účinky mohou být minimalizovány použitím nejnižší účinné dávky po co nejkratší dobu potřebnou k léčbě symptomů (viz bod 4.2 a gastrointestinální a kardiovaskulární rizika níže).

V případě nedostatečného účinku se nesmí překračovat maximální denní dávka. Stejně tak se v takovém případě nesmí k léčbě přidávat další NSA, protože by mohlo dojít k akumulaci toxických účinků bez vlivu na vlastní účinnost. Je třeba se vyhnout současnému použití přípravku Meloxicam Mylan s jinými NSA včetně selektivních inhibitorů cykloooxygenázy-2.

Meloxikam není vhodný k léčbě pacientů, kteří potřebují úlevu od akutní bolesti.

Při absenci zlepšení i po několikadenní léčbě by měl být klinický prospěch léčby přehodnocen.

Je nutné ověřit případnou anamnézu ezofagitidy, gastritidy a/nebo peptického vředu, aby se zajistilo jejich úplné vyléčení před zahájením léčby meloxikamem. Pozornost by měla být rutinně věnována možnému nástupu recidivy u pacientů s anamnézou tohoto typu léčených meloxikamem.

Gastrointestinální účinky

Gastrointestinální krvácení, ulcerace nebo perforace, které mohou být fatální, byly hlášeny u všech nesteroidních antirevmatik kdykoli během léčby, s nebo i bez varovných symptomů nebo předchozí anamnézou závažných gastrointesti­nálních příhod.

Riziko gastrointesti­nálního krvácení, ulcerace nebo perforace stoupá se zvyšující se dávkou NSA, u pacientů s anamnézou vředu, zvláště pokud byl komplikován krvácením nebo perforací (viz bod 4.3), a u starších pacientů. U těchto pacientů by měla být léčba zahájena nejnižší možnou dávkou.

U těchto pacientů, a u pacientů vyžadujících současnou léčbu nízkými dávkami acetylsalicylové kyseliny nebo jinými léky zvyšujícími gastrointestinální riziko (viz dále a bod 4.5), je vhodné zvážit současné podávání protektivních látek (např. misoprostol nebo inhibitory protonové pumpy).

Pacienti s anamnézou gastrointestinální toxicity, zvláště pokud jde o starší pacienty, musí být poučeni, aby včas hlásili jakékoli nezvyklé abdominální příznaky (zejména gastrointestinální krvácení), především na počátku léčby.

U pacientů, kteří užívají souběžně léky, které by mohly zvýšit riziko ulcerace nebo krvácení, jako je heparin (podávaný léčebně nebo v rámci použití v geriatrii), perorální kortikosteroidy, antikoagulancia, např. warfarin, SSRI nebo protisrážlivé přípravky jako je kyselina acetylsalicylová, jiné nesteroidní protizánětlivé přípravky nebo kyselina acetylsalicylová v dávkách > 500 mg v jedné dávce nebo > 3g v celkové denní dávce, se kombinace s meloxikamem nedoporučuje (viz bod 4.5).

Pokud se u pacientů léčených přípravkem Meloxicam Mylan vyskytne gastrointestinální krvácení nebo vředy, je nutné léčbu přerušit.

NSA musí být podávány s opatrností pacientům s gastrointes­tinálními chorobami v anamnéze (ulcerózní kolitida, Crohnova choroba), protože by se tyto choroby mohly zhoršit (viz bod 4.8).

Kardiovaskulární a cerebrovaskulární účinky

Je třeba poučit a monitorovat pacienty s anamnézou hypertenze a/nebo s mírným až středně závažným městnavým srdečním selháním, protože v souvislosti s léčbou NSA byla zaznamenána retence tekutin a edémy. U rizikových pacientů léčených přípravkem Meloxicam Mylan se na počátku léčby a zejména během léčby doporučuje klinické monitorování krevního tlaku.

Údaje z klinických a epidemiologických studií poukazují na to, že používání některých nesteroidních antiflogistik včetně meloxikamu (zvláště ve vysokých dávkách a při dlouhodobé léčbě) může být spojené s mírným zvýšením rizika arteriálních trombotických příhod (např. infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda). Nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by vyloučily toto riziko při léčbě meloxikamem.

Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, městnavým srdečním selháním, prokázanou ischemickou chorobou srdeční, onemocněním periferních tepen a/nebo cerebrovaskulárním onemocněním by měli být léčeni meloxikamem pouze po pečlivém zvážení. Obdobně je třeba zvažovat zahájení dlouhodobé léčby u pacientů s rizikovými faktory pro kardiovaskulární onemocnění (např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, kouření).

Kožní reakce

Závažné kožní reakce, některé z nich fatální, včetně exfoliativní dermatitidy, Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), byly velmi vzácně hlášeny v souvislosti s užíváním nesteroidních antirevmatik (viz bod 4.8). Nejvyšší riziko vzniku těchto reakcí je v raném stadiu léčby, nástup těchto reakcí se objevil ve většině případů během prvního měsíce léčby. Meloxikam by měl být vysazen při prvním výskytu kožní vyrážky, slizničních lézí nebo jakýchkoli jiných příznaků hypersenzitivity.

V souvislosti s použitím meloxikamu byly hlášeny život ohrožující kožní reakce, Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN).

• Pacienti by měli být upozorněni na známky a symptomy a jejich stav by měl být pečlivě sledován s ohledem na kožní reakce. Nejvyšší riziko vzniku SJS a TEN je v prvních týdnech léčby.
• Pokud se objeví symptomy nebo známky SJS nebo TEN (např. progresivní kožní vyrážka často s puchýři nebo slizničními lézemi), je nutné léčbu meloxikamem přerušit.
• Nejlepších výsledků v léčbě SJS a TEN je dosaženo v případě rané diagnózy a okamžitého přerušení podávání jakéhokoli podezřelého léku. Včasné ukončení podávání příslušného přípravku je spojeno s lepší prognózou.
• Pokud se u pacienta v průběhu léčby meloxikamem vyvinula SJS nebo TEN, nesmí být u tohoto pacienta léčba meloxikamem nikdy znovu zahájena.

Parametry funkce jater a ledvin

Stejně jako u většiny NSA bylo příležitostně zaznamenáno zvýšení sérových hladin transamináz, zvýšení sérového bilirubinu nebo jiných parametrů jaterních funkcí, stejně jako zvýšení sérového kreatininu a močoviny v krvi a byly zaznamenány i další laboratorní abnormality. Většina těchto případů byla přechodná a mírná. Pokud by byla taková abnormalita významná nebo přetrvávající, je nutné léčbu přípravkem Meloxicam Mylan zastavit a provést příslušná vyšetření.

Funkční renální selhání

Nesteroidní antiflogistika mohou prostřednictvím inhibice vasodilatačního účinku renálních prostaglandinů vyvolat funkční renální selhání v důsledku redukce glomerulární filtrace. Tento účinek je závislý na dávce. Na začátku léčby se doporučuje pečlivě sledovat diurézu a funkci ledvin u pacientů s následujícími rizikovými faktory:

• starší pacienti
• současná léčba léky, jako jsou ACE inhibitory, antagonisté angiotenzinu II, sartany, diuretika (viz bod 4.5)
• hypovolémie (z jakékoli příčiny)
• městnavé srdeční selhání
• renální selhání
• nefrotický syndrom
• lupoidní nefropatie
• závažné poškození funkce jater (hladina albuminu v séru < 25 g/l nebo Child-Pugh skóre > 10).

• 7,5 mg. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba dávku snižovat (tj. u pacientů s clearance kreatininu vyšší než 25 ml/min).

Retence sodíku, draslíku a vody

Při léčbě nesteroidními antiflogistiky může dojít k indukci retence sodíku, draslíku a tekutin a interferenci s natriuretickým účinkem diuretik. Kromě toho může dojít ke snížení antihypertenzního účinku antihypertenziv (viz bod 4.5). V důsledku toho může dojít u vnímavých pacientů ke zhoršení edémů, srdečního selhání nebo hypertenze. U rizikových pacientů je nutné klinické sledování (viz body 4.2 a 4.3).

Hyperkalemie

Rozvoj hyperkalemie může být usnadněn existencí diabetu mellitu nebo podáváním současné léčby, která zvyšuje hladinu draslíku (viz bod 4.5). V takových případech je nutné pravidelně sledovat hladiny draslíku.

Kombinace s pemetrexedem

U pacientů s renální insuficiencí mírného až středního stupně, kteří užívají pemetrexed, je nutno podávání meloxikamu přerušit po dobu nejméně 5 dní před podáním pemetrexedu, v den jeho podání, a nejméně 2 dny následující po podání pemetrexedu (viz bod 4.5).

Další upozornění a opatření

Nežádoucí účinky jsou často hůře snášeny u starších osob, u citlivých nebo oslabených osoby, které proto vyžadují pečlivé sledování. Stejně jako u jiných NSA, je nutná opatrnost zejména u starších osob, u nichž je často narušena funkce ledvin, jater a srdce. U starších pacientů je zvýšený výskyt nežádoucích účinků na NSA, zejména gastrointesti­nálního krvácení a perforace, které mohou být fatální (viz bod 4.2).

Meloxicam Mylan stejně jako jiná NSA mohou maskovat symptomy základního infekčního onemocnění.

Užívání přípravku Meloxicam Mylan stejně jako jiného inhibitoru cyklooxygenázy/syn­tetázy prostaglandinů může snižovat ženskou plodnost a proto se nedoporučuje u žen, které se snaží otěhotnět. U žen, které mají problémy s otěhotněním nebo které jsou vyšetřovány pro zjištění příčiny neplodnosti, je potřebné zvážit ukončení léčby přípravkem Meloxicam Mylan (viz bod 4.6).

Tento lék obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Rizika spojená s hyperkalemií:

Určité léčivé přípravky nebo léky některých terapeutických skupin mohou přispívat ke vzniku hyperkalemie: draselné soli, draslík šetřící diuretika, inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEi), antagonisté receptorů pro angiotenzin II, nesteroidní protizánětlivé léky, (nízkomolekulární nebo nefrakcionovaný) heparin, cyklosporin, takrolimus a trimethoprim.

Vznik hyperkalemie může záviset na dalších přidružených faktorech.

Toto riziko se zvyšuje, pokud jsou výše uvedené léčivé přípravky podávány společně s meloxikamem.

Farmakodynamické interakce:

Jiné nesteroidní protizánětlivé léky (NSA) a kyselina acetylsalicylová:

Kombinace (viz bod 4.4) s jinými nesteroidními protizánětlivými léky, včetně kyseliny acetylsalicylové v dávkách > 500 mg v jednotlivé dávce nebo > 3g v celkové denní dávce se nedoporučuje. Podávání několika NSA společně může zvýšit riziko gastrointesti­nálních vředů a krvácení prostřednictvím synergického účinku.

Kortikosteroidy (např. glukokortikoidy):

Současné užívání s kortikosteroidy vyžaduje zvláštní opatrnost z důvodu zvýšeného rizika krvácení nebo gastrointesti­nálních vředů.

Antikoagulancia nebo heparin:

Výrazně zvýšené riziko krvácení, prostřednictvím inhibice funkce krevních destiček a poškození gastroduodenální sliznice. NSA mohou zvýšit účinek antikoagulancií, např. warfarinu (viz bod 4.4), přímých trombinových inhibitorů (jako je dabigatran) nebo inhibitorů faktoru Xa (jako je apixaban). Současné užívání NSA a antikoagulancií nebo heparinu podávaného v geriatrii nebo v léčebných dávkách se nedoporučuje (viz bod 4.4).

V ostatních případech (například při preventivním podání) vyžaduje použití heparinu opatrnosti vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení.

Pokud se nelze takovéto kombinaci vyhnout, je nutno pečlivě monitorovat INR.

Trombolytika a antiagregancia:

Zvýšené riziko krvácení je dáno inhibicí funkce krevních destiček a poškozením gastroduodenální sliznice.

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI):

Zvýšené riziko gastrointesti­nálního krvácení.

Diuretika, ACE inhibitory a antagonisté angiotenzinu II:

NSA mohou snižovat účinek diuretik a dalších antihypertenzív. U některých pacientů s ohroženou funkcí ledvin (např. dehydratovaní nebo starší pacienti) může současné podávání ACEI nebo antagonisty receptoru angiotensinu II, stejně jako přípravků inhibujících cyklooxygenázu vést k dalšímu zhoršení funkce ledvin, včetně možného akutního renálního selhání, které je obvykle reverzibilní. Tato kombinace tudíž vyžaduje opatrnost a to zvláště u starších pacientů. Pacienti by měli být adekvátně hydratováni a při zahájení současné léčby by mělo být zváženo sledování funkce ledvin, které by mělo být dále prováděno v pravidelných intervalech (viz bod 4.4).

Jiná antihypertenziva (např. beta-blokátory):

Dle posledních informací může dojít ke snížení antihypertenzního účinku beta blokátorů

(v důsledku inhibice prostaglandinů s vazodilatačním účinkem).

Kalcineurinové inhibitory (např. cyklosporin, takrolimus):

Nefrotoxicita inhibitorů kalcineurinu může být zvýšena po podání NSA prostřednictvím účinku na renální prostaglandiny. Při kombinované léčbě je třeba monitorovat renální funkce. Pečlivé sledování renálních funkcí je doporučeno zvláště u starších pacientů.

Deferasirox

Současné podávání meloxikamu s deferasiroxem může zvýšit riziko vzniku gastrointesti­nálních nežádoucích účinků. Při kombinaci těchto léčivých přípravků je nutná opatrnost.

Farmakokinetické interakce (účinky meloxikamu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků)

Lithium:

Bylo popsáno, že NSA zvyšují hladiny lithia v krvi (vzhledem k snížení jeho renálního vylučování), které pak mohou dosáhnout toxických hodnot. Současné podávání lithia a NSA se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je tato kombinace nezbytná, je nutno plazmatické koncentrace lithia pečlivě monitorovat při zahájení léčby, změně dávky a ukončení léčby přípravkem Meloxicam Mylan.

Methotrexát:

NSA mohou snižovat tubulární sekreci methotrexátu, čímž vedou ke zvýšení jeho plazmatické koncentrace. Z tohoto důvodu se současné podávání NSA u pacientů léčených vysokými dávkami methotrexátu (více než 15 mg/týden) nedoporučuje (viz bod 4.4).

Riziko interakcí mezi NSA a methotrexátem je nutno zvážit též u pacientů léčených nízkými dávkami methotrexátu, a to zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin. V případě, že je kombinovaná léčba nezbytná, je třeba monitorovat krevní obraz a funkci ledvin.

Je nutná opatrnost v případě, že mezi podáním NSA a methotrexátu uplyne méně než 3 dny, protože plazmatická hladina methotrexátu může stoupnout a být příčinou zvýšené toxicity.

Ačkoliv farmakokinetika methotrexátu (15 mg/týden) nebyla významně ovlivněna současným podáváním meloxikamu, je nutno brát v úvahu, že NSA mohou zesilovat hematologickou toxicitu methotrexátu (viz výše) (viz bod 4.8)

Pemetrexed

Při současném podávání meloxikamu s pemetrexedem u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 45 až 79 ml / min), je nutno podávání meloxikamu přerušit nejméně 5 dní před podáním pemetrexedu, v den jeho podání, a nejméně po 2 dny následující po podání pemetrexedu. Pokud je podávání kombinace meloxikamu s pemetrexedem nutné, je třeba pacienty pečlivě sledovat, zejména s ohledem na myelosupresi a gastrointestinální nežádoucí účinky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod 45 ml/min) se současné podávání meloxikamu s pemetrexedem nedoporučuje.

U pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu 80 ml / min) může vést meloxikam v dávkách 15 mg ke snížení vylučování pemetrexedu a v důsledku toho ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků pemetrexedu. Z tohoto důvodu je nutná opatrnost při podávání meloxikamu v dávce 15 mg současně s pemetrexedem u pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu 80 ml / min).

Farmakokinetické interakce (účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku meloxikamu)

Kolestyramin:

Kolestyramin urychluje eliminaci meloxikamu tím, že ruší enterohepatální cirkulaci, takže clearance meloxikamu vzrůstá o 50 % a poločas se zkracuje na 13±3 hodiny. Tato interakce je klinicky významná.

Žádné klinicky významné lékové interakce nebyly zjištěny při současném podávání antacid, cimetidinu a digoxinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Inhibice syntézy prostaglandinů může nepříznivě ovlivnit graviditu a/nebo embryonální/fetální vývoj. Údaje z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko spontánního potratu, malformací srdce a gastroschízy po podání inhibitoru syntézy prostaglandinů na začátku gravidity. Absolutní riziko malformací srdce se zvýšilo z méně než 1 % na přibližně 1,5 %. Riziko se může zvýšit s dávkou a délkou léčby. Podání inhibitoru syntézy prostaglandinů u zvířat vedlo ke zvýšeným před a poimplantačním ztrátám a ke zvýšené embryonální/fetální úmrtnosti. Kromě toho u zvířat, kterým byl podaný inhibitor syntézy prostaglandinů v průběhu organogeneze, byla zaznamenána zvýšená incidence různých malformací, včetně kardiovaskulárních.

• V průběhu prvního a druhého trimestru gravidity se meloxikam nemá podávat, pokud to není nevyhnutelné. V případě léčby pacientky, která se snaží otěhotnět, nebo pacientky během prvního nebo druhého trimestru gravidity, je nutné podávat nízkou dávku meloxikamu a léčba má být co nejkratší.

• V průběhu třetího trimestru gravidity může podání všech inhibitorů syntézy prostaglandinů vyvolat

• – u plodu:

• kardiopulmonální toxicitu (s předčasným uzávěrem arteriálního duktu a s plicní hypertenzí);
• renální dysfunkci, která se může vyvinout do renálního selhání s oligohydram­niózou;

• – u matky a novorozence, na konci gravidity:

• možné prodloužení doby krvácivosti a antiagregační účinek, který se může vyskytnout i při malých dávkách;
• inhibici kontrakcí u matky, což vede k oddálenému nebo prodlouženému porodu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie zabývající se přímo vlivem na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny. Avšak dle farmakodynamického profilu a hlášených nežádoucích účinků je ovlivnění těchto schopností meloxikamem nepravděpodobné až zanedbatelné. Pokud však již dojde k poruchám zraku, včetně rozmazaného vidění, závratí, ospalosti, vertiga, nebo jiným poruchám centrálního nervového systému, je vhodné vyvarovat se řízení a obsluhy strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

a) Souhrn bezpečnostního profilu

Klinické studie a epidemiologické údaje naznačují, že užívání některých NSA (obzvláště ve vysokých dávkách a při dlouhodobé léčbě) může být spojeno s mírným zvýšením rizika arteriálních trombotických příhod (např. infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) (viz bod 4.4).

Edémy, hypertenze a srdeční selhání byly hlášeny v souvislosti s NSA léčbou.

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky jsou gastrointestinální. Může dojít k rozvoji peptických vředů, perforace nebo gastrointesti­nálního krvácení, někdy fatálního, zejména u starších lidí, (viz bod 4.4). Po podání byla hlášena nauzea, zvracení, průjem, flatulence, zácpa, dyspepsie, bolesti břicha, meléna, hematemeza, ulcerativní stomatitida, exacerbace kolitidy a Crohnovy choroby (viz bod 4.4 – Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Méně často byla pozorována gastritida.

Byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky: Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN) (viz bod 4.4).

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže jsou založeny na odpovídajícím výskytu hlášených nežádoucích účinků v 27 klinických studií s délkou léčby nejméně 14 dní. Informace jsou založeny na klinických studiích zahrnujících 15197 pacientů, kteří byli léčeni denní perorální dávkou 7,5 nebo 15 mg meloxikamu ve formě tablet (nebo tobolek) po dobu až jednoho roku.

Nežádoucí účinky, které vyšly najevo v důsledku zpráv přijatých v souvislosti s podáváním obchodovaného přípravku, jsou také zahrnuty.

Nežádoucí účinky byly rozděleny podle četnosti výskytu za použití následující konvence: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

b) Tabulkový přehled nežádoucích účinků

* Gastrointestinální krvácení, ulcerace nebo perforace mohou být někdy závažné a potenciálně fatální, zejména u starších pacientů (viz bod 4.4).

c) Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů léčených meloxikamem a jinými potenciálně myelotoxickými léčivými přípravky byly velmi vzácně hlášeny izolované případy agranulocytózy (viz bod 4.5).

d) Nežádoucí účinky, které zatím nebyly pozorovány v souvislosti s podáváním tohoto přípravku, ale které se obecně vyskytují v souvislosti s podáváním jiných látek stejné lékové skupiny

Organické poškození ledvin, jehož důsledkem je pravděpodobně akutní renální selhání: byly hlášeny velmi vzácné případy intersticiální nefritidy, akutní tubulární nekrózy, nefrotického syndromu a papilární nekrózy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http: /

4.9 Předávkování

Příznaky po akutním předávkování NSA jsou obvykle omezeny na letargii, ospalost, nauzeu, zvracení a bolesti epigastria, které jsou při podpůrné léčbě obecně reverzibilní. Může se objevit gastrointestinální krvácení.

Těžká otrava může vyvolat hypertenzi, akutní selhání ledvin, poruchy funkce jater, dechový útlum, kóma, křeče, kardiovaskulární kolaps a srdeční zástavu. Anafylaktoidní reakce byly hlášeny při terapeutickém užívání NSA a mohou se objevit po předávkování.

Při předávkování NSA je nutno pacienty léčit symptomaticky a podpůrně. V klinické studii bylo demonstrováno urychlené odstranění meloxikamu podáváním 4 g kolestyraminu třikrát denně.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva, oxikamy, ATC kód: M01AC06

Mechanismus účinku

Meloxikam je nesteroidní protizánětlivý lék (NSA) ze skupiny oxikamů, s protizánětlivými, analgetickými a antipyretickými vlastnostmi. Protizánětlivý účinek meloxikamu byl prokázán ve standardních modelech zánětu. Stejně jako u ostatních NSA zůstává přesný mechanismus účinku neznámý. Všechny nesteroidní antiflogistika (včetně meloxikamu) mají však alespoň jeden společný mechanismus účinku: inhibici biosyntézy prostaglandinů, které jsou známy jako mediátory zánětu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Meloxikam se z gastrointes­tinálního traktu dobře vstřebává, což se projevuje vysokou biologickou dostupnosti přibližně 90 % po perorálním podání (tobolky). Tablety, orální suspenze a tobolky jsou bioekvivalentní.

Po podání jednotlivé dávky meloxikamu je dosaženo střední hodnoty maximální plazmatické koncentrace během 2 hodin u suspenze a během 5 – 6 hodin u tuhých perorálních farmaceutických forem (tobolky a tablety).

Po opakovaném podávání bylo rovnovážného stavu dosaženo během 3 až 5 dní. Dávkování 1× denně vede k průměrným plazmatickým koncentracím léku s relativně malým kolísáním horních a spodních hodnot v rozmezí 0,4 – 1 ^g/ml pro dávku 7,5 mg a 0,8 – 2,0 ^g/ml u dávky 15 mg (Cmin a Cmax v rovnovážném stavu). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací meloxikam dosahuje v rovnovážném stavu během pěti až šesti hodin u tablet, tobolek a perorální suspenze.

Souvislá léčba po dobu delší než jeden rok vede k podobným koncentracím léku, jaké jsou zjišťovány při prvním dosažení rovnovážného stavu. Rozsah absorpce meloxikamu po perorálním podání se nemění při současném příjmu potravy nebo podáním anorganických antacid.

Distribuce

Meloxikam se velmi silně váže na plazmatické proteiny, zejména albumin (99 %). Meloxikam proniká do synoviální tekutiny, kde dosahuje přibližně polovičních koncentrací ve srovnání s plazmou. Distribuční objem je nízký, tj. přibližně 11 litrů po i.m. nebo i.v. podání, a ukazuje interindividuální variabilitu v řádu 7–20%. Distribuční objem po opakovaném podání meloxikamu (7,5–15 mg) je přibližně 16 litrů s koeficienty variability v řádu 11–32%.

Biotransformace

Meloxikam podléhá významné biotransformaci v játrech. V moči byly identifikovány čtyři různé metabolity, které jsou všechny farmakodynamicky neaktivní. Hlavní metabolit, 5' – karboxymeloxikam (60% dávky), vzniká oxidací intermediárního metabolitu 5'- hydroxymethyl­meloxikamu, který se rovněž v menší míře vylučuje (9 % dávky). Studie in vitro naznačují, že v této metabolické přeměně meloxikamu hraje důležitou roli CYP 2C9 s méně významným přispěním izoenzymu CYP 3A4. Za dva další metabolity je u pacientů pravděpodobně odpovědná peroxidázová aktivita, přičemž tyto metabolity tvoří 16 % a 4 % z podané dávky.

Eliminace

Meloxikam je vylučován převážně ve formě metabolitů, které se vylučují ve stejném poměru v moči a ve stolici. Méně než 5 % denní dávky je vylučováno v nezměněné formě stolicí a pouze stopové množství výchozí sloučeniny se vylučuje močí.

Průměrný eliminační poločas je přibližně 13–25 hodin po perorálním, intramuskulárním a intravenózním podání. Celková plazmatická clearance dosahuje přibližně 7–12 ml/min po jednorázové dávce podané perorálně, intravenózně nebo rektálně.

Linearita/neli­nearita

Meloxikam vykazuje lineární farmakokinetiku v terapeutickém dávkovém rozmezí 7,5 mg – 15 mg po perorálním nebo intramuskulárním podání.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater/ledvin:

Ani jaterní, ani mírná renální insuficience nemá podstatný vliv na farmakokinetiku meloxikamu. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin měli významně vyšší celkovou clearance. Snížená vazba na proteiny byla pozorována u pacientů se selháním ledvin v terminální fázi. Při terminálním selhání ledvin, může vést zvýšení distribučního objemu vést k vyšším koncentracím volného meloxikamu a nesmí být překročena denní dávka 7,5 mg (viz bod 4.2).

Starší pacienti:

U starších pacientů mužů byly průměrné farmakokinetické parametry srovnatelné s mladšími pacienty muži. Starší pacientky vykazovaly vyšší hodnoty AUC a delší poločas eliminace ve srovnání s mladšími pacienty obou pohlaví. Průměrná plazmatická clearance v ustáleném stavu byla u starších jedinců mírně nižší, než u mladších jedinců.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické studie potvrdily, že meloxikam má stejný toxikologický profil jako ostatní NSA: gastrointestinální ulcerace a eroze, nekróza renálních papil při dlouhodobém podání vyšších dávek u dvou zvířecích druhů.

Perorální reprodukční studie s meloxikamem u potkanů prokázaly snížení ovulace, inhibici nidace a embryotoxické účinky (zvýšení resorpce) u březích samic v dávkách 1 mg/kg a vyšších. Studie reprodukční toxicity u potkanů a králíků neprokázaly teratogenicity až do dávek 4 mg/kg u potkanů a 80 mg/kg u králíků.

Tyto dávky převýšily klinické dávky (7,5 –15 mg) 10× až 5× v dávkách mg/kg tělesné hmotnosti (člověk o tělesné hmotnosti 75 kg). Byly popsány fetotoxické účinky na konci gestace, které jsou vlastní všem inhibitorům syntézy prostaglandinů. Nebyla prokázána žádná mutagenní aktivita in vitro ani in vivo. Riziko kancerogenity u potkanů a myší nebylo prokázáno ani při podávání dávek mnohem vyšších než těch doporučených pro klinickou praxi.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulóza, předbobtnalý kukuřičný škrob, monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, dihydrát natrium-citrátu, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVdC/Al blistr. Krabičky obsahující 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 140, 280, 300, 500 nebo 1000 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6   Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.   DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited

Unit 35/36, Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13

Irsko

Další informace o léčivu MELOXICAM MYLAN

Jak se MELOXICAM MYLAN podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 7

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Mylan Ireland Limited, Dublin