Levosimendan AVMC 12,5 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Levosimendan AVMC 12,5 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 12,5 mg levosimendanu.

Po rekonstituci 5 ml vody pro injekci obsahuje jeden mililitr 2,5 mg levosimendanu.

Pomocná látka se známým účinkem:

• 2,63 mmol (60,5 mg) sodíku

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Přípravek Levosimendan AVMC je žlutý prášek. Rekonstituovaný roztok je čirý a nažloutlý koncentrát pro infuzní roztok s pH 5 až 7 a s osmolalitou 450 až 550 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Levosimendan AVMC je indikován ke krátkodobé léčbě akutně dekompenzovaného těžkého chronického srdečního selhání (ADHF) v situacích, kdy je konvenční terapie nedostatečná, a v případech, kdy je vhodné použít inotropní podporu (viz bod 5.1).

Přípravek Levosimendan AVMC je indikován k léčbě dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Levosimendan AVMC je určen pouze pro použití v nemocnici. Jeho podávání je možné pouze v nemocničním zařízení, kde je k dispozici adekvátní monitorovací přístrojové vybavení a zdravotničtí pracovníci s odbornými znalostmi v oblasti použití inotropních látek.

Dávkování

Dávka a délka léčby musí být individuální podle klinického stavu a odpovědi pacienta.

Léčba má být zahájena úvodní dávkou 6–12 mikrogramů/kg podávanou infuzí po dobu 10 minut, po níž má následovat kontinuální infuze 0,1 mikrogramu/kg/min (viz bod 5.1). Nižší úvodní dávka 6 mikrogramů/kg se doporučuje při zahájení infuze u pacientů, kterým jsou současně intravenózně podávány vazodilatační nebo inotropní látky nebo obojí. Vyšší úvodní dávky v tomto rozmezí způsobí silnější hemodynamickou odpověď, ale mohou být spojeny s přechodně zvýšeným výskytem nežádoucích účinků. Odpověď pacienta má být hodnocena při úvodní dávce nebo během 30 až 60 minut po úpravě dávky a dále podle klinické indikace. Pokud je odpověď považována za nadměrnou (hypotenze, tachykardie), může být rychlost infuze snížena na 0,05 mikrogramů/kg/min nebo infuze může být přerušena (viz bod 4.4). Pokud je úvodní dávka tolerována a je vyžadován zvýšený hemodynamický účinek, lze rychlost infuze zvýšit na 0,2 mikrogramů/kg/min.

Doporučené trvání podávání infuze u pacientů s akutní dekompenzací těžkého chronického srdečního selhání je 24 hodin. Po ukončení infuze levosimendanu nebyly pozorovány žádné známky vývoje tolerance ani rebound fenoménu. Hemodynamické účinky přetrvávají po dobu nejméně 24 hodin a mohou být pozorovány až 9 dnů po ukončení 24hodinové infuze (viz bod 4.4).

Zkušenosti s opakovaným podáváním levosimendanu jsou omezené. Zkušenosti se současným podáváním vazoaktivních látek, včetně inotropních látek (s výjimkou digoxinu), jsou omezené. V rámci studie REVIVE (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy) byla podávána nižší úvodní dávka (6 mikrogramů/kg) spolu se základní doprovodnou vazoaktivní medikací (viz body 4.4, 4.5 a 5.1).

Monitorování léčby

V souladu se současnou lékařskou praxí je nutné během léčby monitorovat EKG, srdeční frekvenci a krevní tlak a měřit diurézu. Doporučuje se sledování těchto parametrů po dobu nejméně 3 dnů po ukončení infuze nebo do doby, než bude pacient klinicky stabilní (viz bod 4.4).

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebo lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se doporučuje sledování po dobu minimálně 5 dnů.

Starší pacienti

U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování.

Porucha funkce ledvin

Přípravek Levosimendan AVMC musí být používán s opatrností u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. Přípravek Levosimendan AVMC se nesmí podávat pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Přípravek Levosimendan AVMC musí být používán s opatrností u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater, ačkoli se ukazuje, že u těchto pacientů není úprava dávkování nutná. Přípravek Levosimendan AVMC se nesmí podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Přípravek Levosimendan AVMC se nesmí podávat dětem a dospívajícím mladším 18 let (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Přípravek Levosimendan AVMC musí být před podáním rekonstituován a naředěn. Rekonstituovaný roztok je čirý nažloutlý koncentrát pro infuzní roztok. Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Infuze je určena pouze k intravenóznímu podání a lze ji podat do periferní nebo centrální žíly.

V následující tabulce jsou podrobně uvedeny rychlosti infuze pro úvodní i pro udržovací dávky při infuzním podání přípravku Levosimendan AVMC naředěného na koncentraci 0,05 mg/ml:

V následující tabulce jsou podrobně uvedeny rychlosti infuze pro úvodní i pro udržovací dávky při infuzním podání přípravku Levosimendan AVMC naředěného na koncentraci 0,025 mg/ml:

4.3 Kontraindikace

• hypersenzitivita na levosimendan nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• těžká hypotenze a tachykardie (viz body 4.4 a 5.1)
• významné mechanické překážky ovlivňující plnění komor nebo odtok z komor nebo obojí
• těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min)
• těžká porucha funkce jater
• torsades de pointes v anamnéze

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Počátečním hemodynamickým účinkem levosimendanu může být snížení systolického a diastolického krevního tlaku; proto má být levosimendan používán s opatrností u pacientů s nízkým výchozím systolickým nebo diastolickým krevním tlakem nebo u pacientů s rizikem hypotenzní epizody. U těchto pacientů se doporučují konzervativnější dávkovací režimy. Lékaři mají upravit dávkování a délku léčby podle stavu a odpovědi pacienta (viz body 4.2, 4.5 a 5.1).

Před infuzí levosimendanu má být korigována závažná hypovolémie. Pokud jsou pozorovány nadměrné změny krevního tlaku nebo srdeční frekvence, je třeba snížit rychlost infuze nebo infuzi přerušit.

Přesná doba trvání všech hemodynamických účinků nebyla stanovena, avšak hemodynamické účinky obvykle trvají 7–10 dní. To je částečně způsobeno přítomností aktivních metabolitů, které dosahují svých maximálních plazmatických koncentrací asi za 48 hodin po ukončení infuze. Doporučuje se neinvazivní monitorování po dobu alespoň 4–5 dnů po ukončení infuze. Doporučuje se pokračovat v monitorování, dokud snížení krevního tlaku nedosáhne svého maxima a krevní tlak se nezačne znovu zvyšovat. To může trvat déle než 5 dní, pokud se objeví známky pokračujícího poklesu krevního tlaku. Monitorování však může být kratší než 5 dní, pokud je pacient klinicky stabilní. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebo lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater může být zapotřebí delší doba monitorování.

Přípravek Levosimendan AVMC má být používán s opatrností u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici pouze omezené údaje o eliminaci aktivních metabolitů. Porucha funkce ledvin může vést ke zvýšeným koncentracím aktivních metabolitů, což může vést k výraznějšímu a prodlouženému hemodynamickému účinku (viz bod 5.2).

Přípravek Levosimendan AVMC má být používán s opatrností u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater. Porucha funkce jater může vést k prodloužené expozici aktivním metabolitům, což může vést k výraznějšímu a prodlouženému hemodynamickému účinku (viz bod 5.2).

Infuze přípravku Levosimendan AVMC může způsobit snížení koncentrace draslíku v séru. Nízké koncentrace draslíku v séru mají být proto upraveny před podáním přípravku Levosimendan AVMC a během léčby mají být sérové koncentrace draslíku monitorovány. Tak jako i u jiných léčivých přípravků určených k léčbě srdečního selhání může dojít k poklesu hladiny hemoglobinu a snížení hematokritu. U pacientů s ischemickou chorobou srdeční a současnou anemií je nutná zvláštní opatrnost.

Infuze přípravku Levosimendan AVMC má být používána opatrně u pacientů s tachykardií, fibrilací síní s rychlou odpovědí komor nebo potenciálně život ohrožujícími arytmiemi.

Zkušenosti s opakovaným podáváním levosimendanu jsou omezené. Zkušenosti se současným podáváním vazoaktivních látek, včetně inotropních látek (s výjimkou digoxinu), jsou omezené. Přínos a riziko mají být posouzeny u každého pacienta individuálně.

Přípravek Levosimendan AVMC má být používán s opatrností a za pečlivého sledování EKG u pacientů s probíhající koronární ischemií, dlouhým intervalem QTc bez ohledu na etiologii nebo při současném podávání s léčivými přípravky, které prodlužují interval QTc (viz bod 4.9).

Použití levosimendanu při kardiogenním šoku nebylo studováno. Nejsou dostupné žádné informace o použití přípravku Levosimendan AVMC u následujících poruch: restriktivní kardiomyopatie, hypertrofická kardiomyopatie, těžká insuficience mitrální chlopně, ruptura myokardu, srdeční tamponáda a infarkt pravé komory.

Existují pouze omezené zkušenosti s používáním levosimendanu u pacientů s těžkým srdečním selháním, kteří čekají na transplantaci srdce.

Pediatrická populace

Přípravek Levosimendan AVMC se nemá podávat dětem, protože zkušenosti s použitím levosimendanu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let jsou velmi omezené (viz bod 5.2).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 60,5 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 3 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V souladu se současnou medicínskou praxí má být levosimendan používán s opatrností, pokud se používá s jinými intravenózními vazoaktivními léčivými přípravky, a to z důvodu možného zvýšeného rizika hypotenze (viz bod 4.4).

V populační analýze pacientů léčených digoxinem a infuzí levosimendanu nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce. Infuze přípravku Levosimendan AVMC se může používat u pacientů léčených betablokátory, aniž by došlo ke snížení účinku. Současné podávání isosorbid-mononitrátu a levosimendanu zdravým dobrovolníkům vedlo k významné potenciaci ortostatické hypotenze.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání levosimendanu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Proto má být přípravek Levosimendan AVMC podáván těhotným ženám pouze tehdy, pokud přínosy pro matku převáží možná rizika pro plod.

Kojení

Informace z postmarketingového podávání u kojících žen naznačují, že aktivní metabolity levosimendanu OR-1896 a OR-1855 jsou vylučovány do mateřského mléka a byly detekovány v mléce po dobu nejméně 14 dnů po zahájení 24hodinové infuze levosimendanu. Ženy léčené levosimendanem nemají kojit, aby se předešlo potenciálním kardiovaskulárním nežádoucím účinkům u kojence.

Fertilita

Studie na zvířatech prokázaly toxické účinky na reprodukci (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8 Nežádoucí účinky

V placebem kontrolovaných klinických studiích ADHF (program REVIVE) se u 53 % pacientů vyskytly nežádoucí účinky, z nichž nejčastější byly komorová tachykardie, hypotenze a bolest hlavy.

V dobutaminem kontrolované klinické studii ADHF (SURVIVE) [Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support] se u 18 % pacientů vyskytly nežádoucí účinky, z nichž nejčastější byly komorová tachykardie, fibrilace síní, hypotenze, komorové extrasystoly, tachykardie a bolest hlavy.

Následující tabulka popisuje nežádoucí účinky pozorované u 1 % nebo více pacientů během klinických studií REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 a 3001024. Pokud byla incidence jakékoli konkrétní příhody v jednotlivé studii vyšší než v ostatních studiích, pak je v tabulce uvedena vyšší incidence.

Nežádoucí účinky, které jsou považovány přinejmenším v příčinném vztahu s použitím levosimendanu, jsou rozděleny podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu s užitím následující konvence:

Velmi časté (≥1/10)

Časté (≥1/100 až <1/10)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Souhrn nežádoucích účinků identifikovaných u levosimendanu v klinických studiích a po uvedení na trh.

Nežádoucí účinky po uvedení na trh:

Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů, kterým byl podáván levosimendan, hlášena fibrilace komor.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře

https://nezadouciucinky.sukl.cz/

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10

e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Předávkování přípravkem Levosimendan AVMC může vyvolat hypotenzi a tachykardii. V klinických studiích s levosimendanem byla hypotenze úspěšně léčena vasopresorickými látkami (např. dopaminem u pacientů s městnavým srdečním selháním a norepinefrinem u pacientů po kardiochirurgickém výkonu). Excesivní pokles srdečního plnícího tlaku může omezit odpověď na přípravek Levosimendan AVMC a lze ho řešit parenterálním podáním tekutin. Vysoké dávky přípravku (≥ 0,4 mikrogramu/kg/min) a infuze trvající déle než 24 hodin zvyšují srdeční frekvenci a někdy jsou spojeny s prodloužením intervalu QTc. V případě předávkování přípravkem Levosimendan AVMC musí být zajištěno nepřetržité monitorování EKG, opakované vyšetření sérových hladin elektrolytů a invazivní hemodynamické monitorování. Předávkování levosimendanem vede ke zvýšeným plazmatickým koncentracím aktivního metabolitu, které mohou vést k výraznějšímu a protrahovanému účinku na srdeční frekvenci vyžadujícímu odpovídající prodloužení období sledování pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kardiotonika, kromě srdečních glykosidů, jiná kardiotonika, ATC kód:

C01CX08

Farmakodynamické účinky

Levosimendan zvyšuje citlivost kontraktilních proteinů na kalcium vazbou na srdeční troponin C kalcium-dependentním způsobem. Levosimendan zvyšuje kontrakční sílu, ale nezhoršuje relaxaci komor. Kromě toho levosimendan otevírá ATP-senzitivní draslíkové kanály v hladké svalovině cév, čímž indukuje vazodilataci systémových a koronárních arteriálních odporových cév a systémových žilních kapacitních cév. Levosimendan je selektivní inhibitor fosfodiesterázy III in vitro. Význam tohoto při terapeutických koncentracích není jasný. U pacientů se srdečním selháním mají pozitivní inotropní a vazodilatační účinky levosimendanu za následek zvýšenou kontrakční sílu a snížení preloadu i afterloadu, aniž by nepříznivě ovlivnily diastolickou funkci. Levosimendan aktivuje ochromený myokard u pacientů po PTCA nebo trombolýze.

Studie hemodynamiky u zdravých dobrovolníků a u pacientů se stabilním i nestabilním srdečním selháváním prokázaly na dávce závislý efekt intravenózně podaného levosimendanu v úvodní dávce (3 mikrogramy/kg až 24 mikrogramů/kg) a v kontinuální infuzi (0,05 až 0,2 mikrogramu/kg/min). Ve srovnání s placebem levosimendan zvýšil srdeční výdej, tepový objem, ejekční frakci a srdeční frekvenci a snížil systolický krevní tlak, diastolický krevní tlak, plicní kapilární tlak v zaklínění, tlak v pravé síni a periferní cévní rezistenci.

Infuze levosimendanu zvyšuje průtok krve v koronárním řečišti u pacientů po chirurgickém výkonu na koronárních tepnách a zlepšuje perfuzi myokardu u pacientů se srdečním selháním. Tyto příznivé účinky jsou dosaženy bez signifikantního vzestupu spotřeby kyslíku v myokardu. Léčba infuzí levosimendanu u pacientů s městnavým srdečním selháním signifikantně snižuje cirkulující hladiny endotelinu-1. Při podávání v doporučovaných rychlostech infuze nezvyšuje plazmatické hladiny katecholaminů.

Klinické studie

Levosimendan byl hodnocen v klinických studiích zahrnujících více než 2800 pacientů se srdečním selháním. Účinnost a bezpečnost levosimendanu pří léčbě ADHF byly hodnoceny v následujících randomizovaných, dvojitě zaslepených, mezinárodních klinických studiích:

Program REVIVE

REVIVE I

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pilotní studii se 100 pacienty s ADHF, kteří dostali 24hodinovou infuzi levosimendanu, byla, v porovnání s pacienty léčenými standardními postupy a placebem, zaznamenána pozitivní odpověď na léčbu, která byla definována kombinovaným cílovým parametrem.

REVIVE II

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná pivotní studie se 600 pacienty, kteří dostali 10minutovou úvodní dávku 6–12 mikrogramů/kg, po které následovala postupná protokolem přesně specifikovaná titrace levosimendanu na dávky 0,05–0,2 mikrogramu/kg/min trvající až 24 hodin, prokázala zlepšení klinického stavu pacientů s ADHF, u kterých přetrvávala dušnost i po intravenózní diuretické léčbě.

Klinický program REVIVE byl navržen tak, aby byla porovnána účinnost levosimendanu ve spojení s léčebnými standardy oproti placebu ve spojení s léčebnými standardy ADHF.

Kritéria pro zařazení zahrnovala pacienty hospitalizované s ADHF, ejekční frakcí levé komory menší nebo rovnou 35 % během předchozích 12 měsíců a klidovou dyspnoe. Všechny základní terapie byly povoleny, s výjimkou intravenózního milrinonu. Kritéria pro vyloučení ze studie zahrnovala těžkou obstrukci výtokového traktu komor, kardiogenní šok, systolický krevní tlak ≤ 90 mmHg nebo srdeční frekvenci ≥ 120 tepů za minutu (přetrvávající alespoň pět minut) nebo nutnost mechanické ventilace.

Výsledky primárního cílového parametru prokázaly, že u větší části pacientů došlo ke zlepšení a u menší části pacientů ke zhoršení (p-hodnota = 0,015), měřeno klinickým kombinovaným cílovým parametrem, kterým bylo přetrvávající zlepšení klinického stavu pacientů za tři časová období: 6 hodin, 24 hodin a pět dní. V porovnání s placebem spolu s léčebnými standardy natriuretický peptid typu B významně poklesl v období 24 hodin a dále v průběhu pěti dnů (p-hodnota = 0,001).

Skupina s levosimendanem měla po 90 dnech mírně vyšší, i když ne statisticky významnou, úmrtnost ve srovnání s kontrolní skupinou (15 % vs. 12 %). Post hoc analýzy identifikovaly systolický krevní tlak <100 mmHg nebo diastolický krevní tlak <60 mmHg na začátku studie jako faktory zvyšující riziko úmrtnosti.

SURVIVE

Dvojitě zaslepená, multicentrická, double-dummy studie s paralelními skupinami srovnávala 180denní mortalitu mezi levosimendanem a dobutaminem u 1327 pacientů s ADHF, kteří vyžadovali doplňkovou léčbu po nedostatečné odpovědi na intravenózně podaná diuretika nebo vazodilatancia. Populace pacientů byla přibližně stejná jako populace ve studii REVIVE II. Nicméně byli zde zahrnuti pacienti bez předchozí anamnézy srdečního selhání (např. akutní infarkt myokardu) i pacienti vyžadující mechanickou ventilaci. Přibližně 90 % pacientů bylo do studie zařazeno v důsledku klidové dušnosti.

Výsledky studie SURVIVE neprokázaly statisticky významný rozdíl mezi levosimendanem a dobutaminem v mortalitě po 180 dnech {Hazard Ratio = 0,91 (95% interval spolehlivosti [0,74; 1,13] p-hodnota = 0,401)}. U levosimendanu však byla numerická výhoda v mortalitě 5. den (4 % levosimendan vs. 6 % dobutamin). Tato výhoda přetrvávala po dobu 31 dnů (12 % levosimendan vs. 14 % dobutamin) a byla nejvýraznější u těch jedinců, kteří dostávali základní léčbu betablokátory. V obou léčebných skupinách pacienti s nízkým výchozím krevním tlakem zaznamenali vyšší míru úmrtnosti než pacienti s vyšším výchozím krevním tlakem.

LIDO

Bylo prokázáno, že podání levosimendanu vede v závislosti na dávce k vzestupu srdečního výdeje a tepového objemu a k poklesu plicního kapilárního tlaku v zaklínění, středního arteriálního tlaku a celkové periferní rezistence.

Ve dvojitě zaslepené multicentrické klinické studii dostávalo 203 pacientů se srdečním selháním se závažně nízkým srdečním výdejem (ejekční frakce ≤ 0,35; srdeční index < 2,5 l/min/m², plicní kapilární tlak v zaklínění (PCWP) > 15 mmHg) a potřebou inotropní podpory levosimendan (úvodní dávka 24 mikrogramy/kg po dobu minimálně 10 minut s následnou kontinuální infuzí 0,1–0,2 mikrogramu/kg/min) nebo dobutamin (5–10 mikrogramů/kg/min) po dobu 24 hodin. Etiologie srdečního selhání byla ischemická choroba u 47 % pacientů; u 45 % pacientů byla zjištěna dilatační idiopatická kardiomyopatie. Sedmdesát šest procent pacientů mělo klidovou dušnost. Hlavním kritériem pro vyloučení ze studie byl systolický tlak nižší než 90 mmHg a tepová frekvence nad 120 tepů/min. Primárním cílovým parametrem bylo zvýšení srdečního výdeje o ≥ 30 % a současný pokles PCWP o ≥ 25 % za 24 hodin. Těchto hodnot bylo dosaženo u 28 % pacientů léčených levosimendanem ve srovnání s 15 % pacientů léčených dobutaminem (p = 0,025). Ke zlepšení skóre dušnosti došlo u 68 % symptomatických pacientů léčených levosimendanem ve srovnání s 59 % pacientů léčených dobutaminem. Hodnocení subjektivního pocitu únavy se zlepšilo u 63 % pacientů léčených levosimendanem oproti 47 % pacientů léčených dobutaminem. Celková mortalita do 31. dne byla 7,8 % po léčbě levosimendanem a 17 % pacientů po léčbě dobutaminem.

RUSSLAN

V další dvojitě zaslepené multicentrické studii prováděné především za účelem vyhodnocení bezpečnosti bylo 504 pacientů s dekompenzovaným srdečním selháním po akutním infarktu myokardu, u kterých bylo zjištěno, že vyžadují inotropní podporu, léčeno levosimendanem nebo placebem po dobu 6 hodin. Mezi léčebnými skupinami nebyly žádné významné rozdíly ve výskytu hypotenze a ischemie.

Při retrospektivní analýze studií LIDO a RUSSLAN nebyly pozorovány žádné negativní výsledky z hlediska přežití po dobu až 6 měsíců.

Klinické studie v kardiochirurgii

Dvě z největších placebem kontrolovaných studií jsou uvedeny níže.

LEVO-CTS

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 882 pacientů podstupujících operaci srdce, byla zahájena terapie levosimendanem (0,2 mikrogramů/kg/min po dobu 60 minut, následně 0,1 mikrogramů/kg/min po dobu 23 hodin) při úvodu do anestezie u pacientů s předoperační ejekční frakcí levé komory menší nebo rovnou 35 %. Studie nesplňovala kombinované primární cílové parametry. Čtyřsložkový primární cílový parametr (úmrtí do 30. dne, renální substituční terapie do 30. dne, perioperační infarkt myokardu do 5. dne nebo použití mechanického zařízení na podporu srdeční činnosti do 5. dne) se vyskytl u 24,5 % ve skupině s levosimendanem a u 24,5 % ve skupině s placebem (upravené OR 1,00; 99% CI, 0,66 až 1,54). Dvousložkový primární cílový parametr (úmrtí do 30. dne nebo použití mechanického zařízení na podporu srdeční činnosti do 5. dne) se vyskytl u 13,1 % ve skupině s levosimendanem a u 11,4 % ve skupině s placebem (upravené OR 1,18; 96% CI, 0,76 až 1,82). Po 90 dnech došlo k úmrtí u 4,7 % pacientů ve skupině s levosimendanem a u 7,1 % pacientů ve skupině s placebem (neupravený poměr rizik 0,64; 95% CI, 0,37 až 1,13). Hypotenze byla pozorována u 36 % ve skupině s levosimendanem a u 33 % ve skupině s placebem. Fibrilace síní byla pozorována u 38 % ve skupině s levosimendanem a u 33 % ve skupině s placebem.

LICORN

Multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená klinická studie zahájená zkoušejícím, která zahrnovala 336 dospělých pacientů s LVEF ≤ 40 %, u nichž bylo plánováno provedení bypassu koronární artérie (s operací nebo bez operace chlopně). Infuze levosimendanu 0,1 mikrogramu/kg/min bez úvodní dávky byla podávána po dobu 24 hodin po úvodu do anestezie. Primárním výsledkem byla kombinace infuze katecholaminů přetrvávající déle než 48 hodin, potřeba mechanického zařízení pro podporu oběhu v pooperačním období nebo potřeba renální substituční terapie. Primární cílový parametr se vyskytl u 52 % pacientů léčených levosimendanem a u 61 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo (rozdíl v absolutním riziku -7 %; 95 % CI, -17 % až 3 %). Odhadované 10% snížení rizika souviselo hlavně s potřebou infuze katecholaminů po 48 hodinách. Mortalita po 180 dnech byla 8 % ve skupině s levosimendanem a 10 % ve skupině s placebem. Hypotenze byla pozorována u 57 % ve skupině s levosimendanem a u 48 % ve skupině s placebem. Fibrilace síní byla pozorována u 50 % ve skupině s levosimendanem a u 40 % ve skupině s placebem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné údaje

Farmakokinetické vlastnosti levosimendanu jsou v terapeutickém rozmezí dávky 0,05–0,2 mikrogramů/kg/min lineární.

Distribuce

Distribuční objem levosimendanu (Vss) je cca 0,2 l/kg. Levosimendan se z 97–98 % váže na plazmatické bílkoviny, především na albumin. Pro OR-1855 a OR-1896 jsou průměrné hodnoty vazby na proteiny u pacientů 39 %, respektive 42 %.

Biotransformace

Levosimendan se zcela metabolizuje a do moči a stolice se vylučuje pouze zanedbatelné množství nezměněné mateřské látky. Levosimendan se primárně metabolizuje konjugací na inaktivní cyklický nebo N- acetylovaný cysteinylglycin a konjugáty cysteinu. Přibližně 5 % dávky se metabolizuje ve střevě redukcí na aminofenylpyridazon (OR-1855), který je po reabsorbci metabolizován N-acetyltransferázou na aktivní metabolit OR-1896. Stupeň acetylace je geneticky podmíněný. U rychlých acetylátorů je koncentrace metabolitu OR-1896 mírně vyšší než u pomalých acetylátorů. Tento jev však nemá při podání doporučovaných dávek žádný dopad na klinický hemodynamický účinek.

Jedinými v systémové cirkulaci významněji detekovatelnými metabolity, které vznikají po podání levosimendanu, jsou OR-1855 a OR-1896. In vivo dosahují tyto metabolity rovnováhy v důsledku acetylačních a deacetylačních metabolických pochodů, jež jsou řízeny polymorfním enzymem N-acetyl transferázou-2. U pomalých acetylátorů převažuje metabolit OR-1855, kdežto u rychlých acetylátorů převažuje metabolit OR-1896. Souhrn expozic těmto dvěma metabolitům je u pomalých a rychlých acetylátorů podobný, mezi těmito dvěma skupinami rovněž neexistuje žádný rozdíl v hemodynamických účincích. Prodloužené hemodynamické účinky (trvající až 7–9 dnů po ukončení 24hodinové infuze levosimendanu) jsou přisuzovány těmto metabolitům.

Studie in vitro prokázaly, že levosimendan a jeho metabolity OR-1855 a OR-1896, neinhibují CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4 v koncentracích, kterých je dosaženo při podání doporučovaných dávek. Kromě toho, levosimendan neinhibuje CYP1A1 a ani OR-1855 ani OR-1896 neinhibují CYP2C9. Výsledky studií lékových interakcí s warfarinem, felodipinem a itrakonazolem u lidí potvrdily, že levosimendan neinhibuje CYP3A4 ani CYP2C9 a že metabolismus levosimendanu není ovlivněn inhibitory CYP3A.

Eliminace

Clearance levosimendanu je asi 3,0 ml/min/kg a biologický poločas asi 1 hodina. Do moče se vylučuje 54 % a do stolice 44 % dávky levosimendanu. Více než 95 % dávky se vyloučí během jednoho týdne. Zanedbatelné množství (< 0,05 % dávky) se vyloučí jako nezměněný levosimendan do moče. Minoritní metabolity OR-1855 a OR-1896 (přibližně 5 % dávky levosimendanu) se tvoří a vylučují z oběhu pomalu. Vrcholové plazmatické koncentrace aktivních metabolitů levosimendanu, OR-1855 a OR-1896, je dosaženo asi za 2 dny po ukončení infuze levosimendanu. Biologické poločasy metabolitů činí asi 75–80 hodin. OR-1855 a OR-1896 procházejí konjugací nebo renální filtrací a jsou vylučovány převážně v moči.

Zvláštní populace

Děti a dospívající:

Levosimendan se nemá podávat dětem a dospívajícím (viz bod 4.4).

Omezená data naznačují, že farmakokinetika levosimendanu po jedné dávce je u dětí (ve věku od 3 měsíců do 6 let) podobná jako u dospělých. Farmakokinetika aktivního metabolitu nebyla u dětí studována.

Porucha funkce ledvin:

Farmakokinetika levosimendanu byla studována u subjektů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří netrpěli srdečním selháním. Expozice levosimendanu byla podobná u subjektů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin i u subjektů na hemodialýze, zatímco u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin může být expozice levosimendanu lehce nižší.

Ve srovnání se zdravými jedinci se nevázaná frakce levosimendanu zdála být mírně zvýšená a AUC metabolitů (OR-1855 a OR-1896) byly až o 170 % vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů podstupujících hemodialýzu. Předpokládá se, že vliv lehké a středně těžké poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku OR-1855 a OR-1896 budou menší než vliv těžké poruchy funkce ledvin.

Levosimendan není možné odstranit dialýzou. Ačkoliv jsou OR-1855 a OR-1896 dialyzovatelné, jejich dialyzační clearance jsou nízké (přibližně 8–23 ml/min) a samotný efekt 4hodinové dialyzační procedury na celkovou expozici těchto metabolitů je malý.

Porucha funkce jater:

Ve farmakokinetice ani ve vazbě na proteiny nebyly u levosimendanu zjištěny žádné rozdíly u pacientů s lehkou až středně těžkou cirhózou v porovnání se zdravými jedinci. Farmakokinetika levosimendanu, OR-1855 a OR-1896 je podobná u zdravých jedinců jako u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Childa a Pugha), s tou výjimkou, že eliminační poločasy OR-1855 a OR-1896 jsou u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater lehce prodloužené.

Populační analýzou nebyl prokázán žádný vliv věku, etnického původu ani pohlaví na farmakokinetiku levosimendanu. Toutéž analýzou bylo však zjištěno, že distribuční objem a celková clearance jsou závislé na tělesné hmotnosti.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V konvenčních studiích všeobecné toxicity a genotoxicity nebylo při krátkodobém použití zjištěno žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve studiích na zvířatech nebyl levosimendan teratogenní, ale způsoboval generalizované snížení stupně osifikace u plodů potkanů a králíků s anomálním vývojem supraokcipitální kosti u králíků. Při podávání před a během časné březosti levosimendan snižoval fertilitu (snížený počet žlutých tělísek a implantací) a vykazoval vývojovou toxicitu (snížil počet mláďat ve vrhu a zvýšil počet časných resorpcí a postimplantačních ztrát) u samic potkanů. Tyto účinky byly zjištěny při hladinách klinické expozice.

Ve studiích na zvířatech byl levosimendan vylučován do mateřského mléka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sulfobutylbetadex sodný

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky a rozpouštědly s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

Po rekonstituci a naředění

Chemická a fyzikální stabilita byly prokázány po dobu 24 hodin při teplotě 25°C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele; za normálních okolností nemá být tato doba delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud rekonstituce a ředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Uchovávání a doba po otevření, naředění a rekonstituci nemá nikdy překročit 24 hodin.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvičky jsou vyrobeny z bezbarvého skla (typu I) a jsou uzavřeny zátkami z brombutylové pryže s odklopnými víčky ze zvlněného hliníku se žlutými polypropylenovými disky. Připravek Levosimendan AVMC je balen v krabičkách obsahujících vždy 1 injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Levosimendan AVMC je určen pouze k jednorázovému použití.

Jako u všech přípravků používaných parenterálně, rekonstituovaný a naředěný roztok před použitím vizuálně zkontrolujte, zda neobsahuje částice a nezměnil barvu. Rekonstituovaný roztok je čirý nažloutlý koncentrát pro infuzní roztok.

K přípravě infuze 0,025 mg/ml rekonstituujte obsah jedné injekční lahvičky pomocí 5 ml vody pro injekce a výsledný koncentrát přeneste do 500 ml 0,9% roztoku chloridu sodného nebo Ringerova roztoku.

K přípravě infuze 0,05 mg/ml rekonstituujte obsah dvou injekčních lahviček pomocí 5 ml vody pro injekce a výsledný koncentrát přeneste do 500 ml 0,9% roztoku chloridu sodného nebo Ringerova roztoku.

Níže uvedené léčivé přípravky lze podávat současně s přípravkem Levosimendan AVMC jednou intravenózní linkou:

• Furosemid 10 mg/ml
• Digoxin 0,25 mg/ml
• Glycerol-trinitrát 0,1 mg/ml

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AV Medical CZ s.r.o. Dobronická 1257 148 00 Praha-Kunratice Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg.č.: 41/129/26-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

1. 20. 8. 2026

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 20. 8. 2026