Imreplys 250 mikrogramů prášek pro injekční roztok – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imreplys 250 mikrogramů prášek pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 250 μg sargramostimu*.

Po rekonstituci obsahuje jeden ml 250 μg sargramostimu.

*Sargramostim je lidský faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) vyráběný rekombinantní DNA technologií v kvasinkovém (S. cerevisiae) expresním systému.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok (prášek pro injekci).

Lyofilizovaný, bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Imreplys je indikován k léčbě pacientů všech věkových kategorií akutně vystavených myelosupresivním dávkám záření s hematopoetickým subsyndromem akutního radiačního syndromu (H-ARS, Haematopoietic Sub-syndrome of Acute Radiation Syndrome).

Přípravek Imreplys má být používán v souladu s oficiálními radiologickými/nukleárními doporučeními pro mimořádné situace.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Imreplys má být zahájena co nejdříve u každého dospělého, dospívajícího, dítěte nebo kojence, který byl akutně vystaven myelosupresivním dávkám (větším než 2 graye [Gy]) záření s podezřením na H-ARS na základě klinických známek a příznaků nebo s potvrzeným H-ARS na základě laboratorních testů. Pokud je to možné, má být proveden výchozí kompletní krevní obraz (CBC) s diferenciálem.

Je-li to možné, odhadněte pacientovu absorbovanou dávku záření (tj. úroveň expozice záření) na základě informací od veřejných zdravotnických orgánů, biodozimetrie, pokud je k dispozici, nebo klinických projevů a laboratorních nálezů, jako je kinetika deplece lymfocytů.

Léčba se nemá vysadit, pokud existuje podezření na H-ARS nebo je diagnostikována, i když je dávka absorbovaného záření odhadnuta na méně než 2 Gy. Podání přípravku Imreplys se nesmí odkládat, pokud není CBC snadno dostupný nebo nelze odhadnout dávku absorbovaného záření.

Dávkování

Přípravek Imreplys se má podávat jednou denně jako subkutánní injekce a dávkování je založeno na tělesné hmotnosti, a to následovně:

• 7 mikrogramů/kg u dětí a dospívajících s hmotností vyšší než 40 kg a u dospělých
• 10 mikrogramů/kg u dětí a dospívajících s hmotností 15 kg až 40 kg
• 12 mikrogramů/kg u novorozenců, kojenců nebo dětí s hmotností nižší než 15 kg

Pokyny týkající se doby trvání léčby Imreplys viz Léčebná odpověď.

Úprava dávkování

V případě nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.8) je třeba dávku přípravku Imreplys snížit na 50 %, nebo se má podávání přerušit, dokud nežádoucí účinek neodezní, a poté se má obnovit s 50 % dávky. Je třeba zavést další opatření ke zvládání nežádoucího účinku a v případě potřeby by se v nich mělo pokračovat. Pokud nežádoucí účinek stupně 3 nebo 4 přetrvává nebo se znovu objeví po úpravě dávky/obnovení podávání, je třeba přípravek Imreplys trvale vysadit.

U nežádoucích účinků stupně 1 nebo 2 (viz bod 4.8) je třeba v podávání sargramostimu nadále pokračovat za pečlivého sledování pacienta a léčby nežádoucího účinku.

Zvláštní populace

Starší lidé

U starších osob ve věku ≥ 65 let není nutná žádná úprava dávky.

Léčebná odpověď

Na začátku je třeba stanovit výchozí hodnotu krevního obrazu (CBC) s diferenciálním rozpočtem a poté sériová vyšetření CBC přibližně každý třetí den (pokud je to možné), dokud absolutní počet neutrofilů (ANC) nezůstane vyšší než 1 000/mm³ ve 3 po sobě jdoucích vyšetřeních CBC. Po prvním dosažení ANC vyššího než 1 000/mm³ je třeba sériová vyšetření CBC provádět denně (pokud je to možné), aby se zabránilo zbytečné léčbě a minimalizovalo se riziko leukocytózy (viz bod 4.4). Zahájení nebo pokračující podávání přípravku Imreplys se nesmí odkládat, pokud není k dispozici CBC.

Podávání přípravku Imreplys musí pokračovat, dokud ANC nezůstane vyšší než 1 000/mm³ ve 3 po sobě jdoucích vyšetřeních CBC nebo nepřekročí 10 000/mm³ po nadiru způsobeném ozářením. Pokud CBC není k dispozici nebo při absenci léčebné odpovědi, může být podávání přípravku Imreplys ukončeno po 23 po sobě jdoucích dnech dávkování.

Způsob podání

Přípravek Imreplys se podává subkutánně do břicha, stehna nebo horní části paže.

Přípravek Imreplys si může pacient podávat sám nebo jej může podávat pečovatel.

Přípravek Imreplys musí být rekonstituován v 1 ml vody pro injekci. Pokyny pro přípravu a podání rekonstituovaného prášku přípravku Imreplys jsou uvedeny v příbalové informaci, bod 3, „Jak se přípravek Imreplys používá“.

4.3 Kontraindikace

Anamnéza závažných hypersenzitivních reakcí, včetně anafylaxe, na lidský GM-CSF nebo produkty odvozené z kvasinek nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Obecná doporučení

Přípravek Imreplys lze použít v kombinaci s další podpůrnou péčí k léčbě H-ARS.

Vzhledem k tomu, že mechanismus radiační toxicity začíná v okamžiku expozice, je třeba léčbu přípravkem Imreplys zahájit co nejdříve po expozici záření. Studie účinnosti sargramostimu při podání dříve než 24 hodin po expozici myelosupresivním dávkám záření však nebyly provedeny na velkém zvířecím modelu H-ARS vyvolaného celotělovým ozářením.

Hypersenzitivita a anafylaxe

U sargramostimu byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně anafylaktických reakcí. U pacientů, u kterých se vyskytla anafylaxe po předchozí dávce sargramostimu, se léčba sargramostimem musí ukončit.

Hemodynamický edém, výpotky a přetížení tekutinami

Po podání sargramostimu při hematologických onemocněních byly u pacientů hlášeny edémy, syndrom kapilárního úniku a pleurální a/nebo perikardiální výpotky.

U pacientů s již existujícími pleurálními a perikardiálními výpotky může podávání sargramostimu zhoršit retenci tekutin. Retence tekutin související se sargramostimem nebo jím zhoršená byla reverzibilní po přerušení nebo snížení dávky sargramostimu s diuretickou léčbou nebo bez ní.

Přípravek Imreplys se má používat s opatrností u pacientů s již existující retencí tekutin, plicními infiltráty nebo městnavým srdečním selháním. Při podávání sargramostimu je třeba pečlivě sledovat tělesnou hmotnost a stav hydratace.

Supraventrikulární arytmie

V nekontrolovaných studiích byly během podávání sargramostimu při hematologických onemocněních hlášeny supraventrikulární arytmie, zejména u pacientů s předchozí anamnézou srdeční arytmie. Tyto arytmie byly po vysazení léčby reverzibilní. U pacientů s již existujícím srdečním onemocněním se přípravek Imreplys musí používat opatrně. V případě výskytu nové nebo zhoršující se arytmie je třeba se poradit s lékařem nebo jiným zdravotnickým pracovníkem.

Potenciální účinek na maligní buňky

Sargramostim je růstový faktor, který stimuluje normální myeloidní prekurzory. Nelze však vyloučit možnost, že sargramostim může působit jako růstový faktor pro jakýkoli typ nádoru, zejména myeloidní malignity. Pacienti s již existujícím nádorovým onemocněním nebo s nádorovým onemocněním v anamnéze mají léčbu přípravkem Imreplys podstoupit co nejdříve po ozáření kvůli život ohrožující povaze expozice a co nejdříve se poradit s onkologem.

Imunogenicita

Stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje možnost imunogenicity.

Léčba sargramostimem u osob, které nebyly vystaveny myelosupresivním dávkám záření, může vyvolat neutralizující protilátky proti léčivu, což může souviset s dobou expozice sargramostimu.

Riziko leukocytózy

U pacientů, kterým byl podáván sargramostim k léčbě hematologických onemocnění, byly pozorovány počty bílých krvinek ≥ 50 000/mm³. Po vysazení léčby sargramostimem dochází k odeznění leukocytózy během 3 až 7 dnů. Pokud počet bílých krvinek u kteréhokoli pacienta překročí ≥ 50 000/mm³, je třeba podávání přípravku Imreplys okamžitě ukončit.

Omezení účinnosti

Účinnost sargramostimu může být omezena u imunokompromitovaných pacientů a u pacientů se základními onemocněními ovlivňujícími funkci kostní dřeně. Pacienti s již existující supresí kostní dřeně, jako jsou ti s hematologickými malignitami, autoimunitními poruchami nebo ti, kteří podstupují chemoterapii/radioterapii, mohou vykazovat suboptimální odpověď na sargramostim v důsledku snížených zásob progenitorových buněk nebo narušené hematopoézy. Kromě toho existuje nejistota ohledně účinnosti sargramostimu u jedinců akutně vystavených vysokým dávkám záření překračujícím 7,3 Gy (viz bod 5.1, neklinická účinnost). Expozice vysokým dávkám záření může způsobit nevratné selhání kostní dřeně, což omezuje potenciální přínos přípravku Imreplys při podpoře hematopoetické obnovy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

O interakcích mezi léky jsou k dispozici omezené údaje. U pacientů, kteří dostávají současně sargramostim a léčivé přípravky vyvolávající leukocytózu (např. kortikosteroidy, jiné faktory stimulující kolonie, lithium), může být zvýšené riziko leukocytózy (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Akutní expozice myelosupresivním dávkám záření má sama o sobě toxický účinek na fertilitu a embryonální/fetální vývoj. Toto je nutné zohlednit při klinickém posouzení použití přípravku Imreplys u těhotných a/nebo kojících žen.

Těhotenství

Údaje o podávání sargramostimu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Přípravek Imreplys lze použít u těhotných žen s H-ARS, pokud je to klinicky nutné.

Kojení

Není známo, zda se sargramostim/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit.

Během léčby přípravkem Imreplys lze zvážit kojení, přičemž je třeba mít na paměti, že novorozenci mohou také potřebovat léčbu.

Fertilita

Nejsou k dispozici údaje o sargramostimu a lidské fertilitě. Studie na králících prokázaly nežádoucí účinky na samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Imreplys nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejzávažnější nežádoucí účinky léčivého přípravku (ADR), které se vyskytly během léčby sargramostimem, byly:

• Závažné hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe
• Hemodynamický edém, výpotky a přetížení tekutinami
• Supraventrikulární arytmie

Nejčastější ADR pozorované u pacientů s hematologickým nádorovým onemocněním léčených intravenózně podávaným sargramostimem jsou: horečka (bez infekce; až 95 %), průjem (až 88 %), zvracení (až 84 %), kožní reakce (až 77 %), vyrážka (až 70 %), astenie (až 69 %), metabolické laboratorní abnormality (až 58 %), malátnost (až 58 %), vysoká hladina glukózy (až 49 %), bolest břicha (až 38 %), úbytek hmotnosti (až 37 %), nízký albumin (až 36 %), pruritus (až 23 %), GI krvácení (až 27 %), zimnice (až 25 %), faryngitida (až 23 %), bolest kostí (až 21 %), bolest na hrudi (až 15 %), hypomagnesémie (až 15 %), hemateméza (až 13 %), artralgie (bolest kloubů; až 11 %), úzkost (až 11 %), krvácení oka (až 11 %). U některých subjektů mohlo základní onemocnění k výskytu těchto ADR přispět.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka ADR je založena na 5 klinických studiích u 182 pacientů s hematologickým nádorovým onemocněním, kde jsou WBC ovlivněny podobně jako při akutní expozici myelosupresivním dávkám záření. V těchto studiích byl sargramostim podáván intravenózně.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a kategorií četnosti. Frekvence výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u dospělých a dětí s hematologickými nádory léčených intravenózním sargramostimem v kontrolovaných klinických hodnoceních

Pediatrická populace

Intravenózním sargramostimem bylo léčeno celkem 332 pediatrických subjektů v 15 klinických hodnoceních prováděných při hematologických onemocněních, u předčasně narozených novorozenců a při Crohnově chorobě, z nichž 5 bylo kontrolovaných. 190 pacientů bylo ve věku 0-1 měsíc, 6 pacientů bylo ve věku > 1 měsíc až < 2 roky, 1 pacient byl ve věku < 1 rok (bez další specifikace), 86 pacientů bylo ve věku 2 až < 12 let a 49 pacientů bylo ve věku 12 až < 18 let. Celkový bezpečnostní profil byl podobný tomu, který byl pozorován u dospělých.

Nežádoucí účinky léku hlášené při subkutánním podání sargramostimu

Další ADR byly pozorovány v klinických studiích u zdravých dospělých dobrovolníků a dětí s Crohnovou nemocí, kde většině pacientů byl sargramostim podáván subkutánní cestou. Z těchto studií, kromě tabulky 1, ADR zahrnují reakce v místě vpichu (až 91 %), bolest hlavy (až 50 %), bolest zad (až 47 %), nauzeu (až 23 %), břišní křeče (až 17 %), dušnost (až 12 %) a celkovou bolest těla (až 13 %).

Vyžádaná a nevyžádaná hlášení a příhody uváděné v literatuře u pacientů léčených sargramostimem (různými cestami podání)

Nejčastější ADR byly pyrexie, reakce v místě vpichu, dušnost, nauzea, bolest na hrudi, zvracení, průjem, zimnice, vyrážka, hypotenze, bolest břicha, febrilní neutropenie, sepse, pneumonie, závratě a synkopa.

Při použití sargramostimu při různých onemocněních byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe, hemodynamického edému, výpotků a přetížení tekutinami a supraventrikulární arytmie.

Mezi hlášeními od dospělé a pediatrické populace nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnostním profilu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Dávky až 100 μg/kg/den (4 000 μg/m²/den nebo přibližně 16násobek doporučené dávky) byly podávány 4 pacientům se solidními nádory v nekontrolované studii fáze 1 kontinuální intravenózní infuzí po dobu 7 až 18 dnů. Bylo pozorováno zvýšení WBC až na 200 000 buněk/mm³.

Byly hlášeny dušnost, malátnost, nauzea, horečka, vyrážka, tachykardie, respirační porucha, trombocytopenie, bolest hlavy a zimnice, které byly reverzibilní po vysazení sargramostimu.

V případě předávkování přerušte léčbu přípravkem Imreplys a sledujte pacienta kvůli zvýšení WBC a respiračním příznakům.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulancia, faktory stimulující kolonie, ATC kód: L03AA09

Mechanismus účinku

Sargramostim je rekombinantní lidský GM-CSF. Vazba na receptory GM-CSF exprimované na povrchu cílových buněk (hematopoetické progenitory a zralé imunitní buňky) iniciuje intracelulární signální kaskádu, která vyvolává buněčné odpovědi (tj. dělení, zrání, aktivaci). GM-CSF je multiliniový faktor a kromě dávkově závislých účinků na myelomonocytární linii může podporovat proliferaci a zrání megakaryocytárních a erytroidních progenitorů.

Neklinická účinnost

Studie účinnosti sargramostimu pro indikaci H-ARS nemohly být provedeny u lidí, protože provádění takových studií je v rozporu s obecně přijímanými principy lékařské etiky a terénní studie po náhodné nebo úmyslné expozici život ohrožujícím dávkám ionizujícího záření nejsou proveditelné. Proto byly provedeny 3 adekvátní a kontrolované studie (tj. randomizované, zaslepené, placebem kontrolované) na dobře charakterizovaném modelu H-ARS vyvolaného celotělovým ozářením (TBI) u makaka rhesus.

Tyto studie poskytovaly minimální podpůrnou péči, napodobující prostředí s omezenými zdroji po radiologické a/nebo jaderné hromadné nehodě. Nebyla poskytnuta plná krev, krevní produkty ani individualizovaná antibiotika.

Ve všech studiích byl makakům rhesus podáván přípravek v dávce 7 μg/kg jako jedna denní subkutánní injekce, což je klinicky doporučená dávka pro dospělé vystavené myelosupresivním dávkám záření (viz bod 4.2).

Primární důkaz účinnosti sargramostimu je shrnut v níže uvedených tabulkách.

Tabulka 2: Randomizovaná, zaslepená, placebem kontrolovaná studie u makaka rhesus (Studie

1)

Zkratky: ANC: absolutní počet neutrofilů; NHP: non-humánní primát; TBI: celotělové ozáření *Tabulka 32 studie uvádí rozmezí trvání jako 12 až 24, nicméně 1 den byl vynechán 16. den u zvířete, které dostávalo léčbu ve dnech 2-25.

Tabulka 3: Doba do obnovy neutrofilů (ANC) a krevních destiček a incidence infekce u makaka rhesus (Studie 1)

Zkratky: ANC: absolutní počet neutrofilů; CI: interval spolehlivosti; NE: není odhadnuto

Tabulka 4: Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie účinnosti na modelu H-ARS vyvolaného TBI u makaka rhesus (Studie 2)

Zkratky: ANC: absolutní počet neutrofilů; LD: smrtelná dávka: NHP: non-humánní primát; TBI: celotělové ozáření

Adekvátní a kontrolované (AWC) studie účinnosti a konfirmační AWC studie účinnosti u non-humánních primátů (NHP) jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie účinnosti na modelu H-ARS vyvolaného TBI u makaka rhesus (Studie 3)

* Výsledky 60denního přežití nebyly statisticky kontrolovány na multiplicitu. V důsledku toho je síla důkazů omezená a zjištění je třeba interpretovat opatrně.

Zkratky: ANC: absolutní počet neutrofilů; NHP: non-humánní primát; TBI: celotělové ozáření

Imunogenicita

Stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje u sargramostimu potenciál pro imunogenicitu. U makaků rhesus vystavených záření nižšímu než 2 Gy a léčených 7 μg/kg/den sargramostimu subkutánní injekcí po dobu 14 dnů nebyly pozorovány žádné protilátky proti léku. Předpokládá se, že účinek záření zhoršuje schopnost lidského těla vytvářet protilátky proti léku.

Dosud nebyly s protilékovými nebo neutralizujícími protilékovými protilátkami u pacientů bez myelosuprese spojeny žádné klinické bezpečnostní signály.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Imreplys u jedné nebo více podskupin pediatrické populace léčba akutního radiačního syndrome (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Výjimečných okolností

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, z vědeckých důvodů a z etických důvodů nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika sargramostimu není k dispozici u pacientů akutně vystavených myelosupresivním dávkám záření.

Modelování a simulace farmakokinetických dat zdravých dospělých lidí naznačují, že expozice sargramostimu z hlediska C_max a plochy pod křivkou (AUC) při dávce 7 μg/kg u zdravých dospělých překročí expozice sargramostimu C_max (97,6 % pacientů) a AUC (100 % pacientů) při stejné dávce 7 μg/kg u makaka rhesus.

Farmakokinetika sargramostimu u zdravých pediatrických pacientů byla odhadnuta škálováním farmakokinetického modelu populace dospělých na pediatrickou populaci. Modelem předpovězené průměrné hodnoty AUC_0-24 při dávkách sargramostimu 7, 10 a 12 μg/kg u pediatrických pacientů s hmotností větší než 40 kg (~dospívající), 15 až 40 kg (~malé děti) a 0 až méně než 15 kg (~novorozenci až batolata) byly podobné hodnotám AUC u dospělých po dávce 7 μg/kg.

Na základě farmakokinetické analýzy populace s použitím dat lyofilizovaného sargramostimu byla průměrná hodnota C_max po subkutánní dávce 7 μg/kg (ekvivalentní dávce 250 μg/m² u člověka

o hmotnosti 70 kg s tělesným povrchem 1,96 m²) 3,03 ng/ml a průměrná hodnota AUC_0-24 byla 21,3 ng•h/ml. Po opakovaném subkutánním podávání nedochází ke kumulaci sargramostimu a rovnovážného stavu je dosaženo po jediné subkutánní dávce.

Absorpce

Po subkutánním podání byl sargramostim detekován v séru časně (15 min) a maximálních sérových koncentrací dosáhl mezi 2,5 a 4 h.

Po jednorázovém subkutánním podání sargramostimu v rozmezí dávek 2 až 8 μg/kg zdravým mužským subjektům byl pozorován více než dávce úměrný nárůst AUC.

Distribuce

V jedné studii bylo zdravým subjektům podáno 250 μg sargramostimu intravenózní infuzí po dobu 2 hodin. Pozorovaný distribuční objem (V_z) po intravenózním podání byl 14 l.

Biotransformace

Specifické studie metabolismu nebyly provedeny, protože sargramostim je protein a předpokládá se, že se rozloží na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.

Eliminace

Když byl sargramostim podán subkutánně zdravým dospělým dobrovolníkům, měl terminální eliminační poločas 1,4 h. Pozorovaná celková tělesná clearance/subkutánní biologická dostupnost (CL/F) byla 23,9 l/h.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologie

Ve studii toxicity po opakovaném podávání byl sargramostim podáván subkutánně denně makakům jávským v dávkách 20 a 200 μg/kg/den po dobu 30 dnů. Lymfo-hematopoetický systém byl identifikován jako primární cíl toxicity: při dávce ≥ 20 μg/kg/den bylo pozorováno zvýšení bílých krvinek a krevních destiček, stejně jako infiltrace sleziny zánětlivými a lymfoidními buňkami.

Mírná až středně závažná myeloidní hyperplazie kostní dřeně a infiltráty mononukleárních buněk v srdci a dalších orgánech byly pozorovány při dávce 200 μg/kg/den při terminálním usmrcení a mírná až středně závažná atrofie thymu byla pozorována při dávce 200 μg/kg/den jak v terminálním stavu zvířat, tak u zotavujících se zvířat. Všechna zjištění byla považována za související s farmakologií sargramostimu, a proto jsou potenciálně klinicky relevantní; nicméně většina nálezů byla pozorována při dávce, která je přibližně 17 až 29násobkem klinické expozice při doporučených lidských dávkách (7 až 12 μg/kg/den) na základě škálování tělesné hmotnosti.

Podobný vzorec toxicity, ale při nižší dávce (20 μg/kg/den), byl pozorován ve 42denní studii toxicity po opakovaném podávání, ve které byl makakům cynomolgus subkutánně podáván přípravek v dávkách 20, 63 a 200 μg/kg/den s formulací sargramostimu obsahující kyselinu ethylendiamintetraoctovou (EDTA), odlišnou od přípravku Imreplys. V této studii byla systémová expozice (AUC) při dávce 20 μg/kg/den přibližně 2násobkem klinické expozice při doporučených lidských dávkách (7 až 12 μg/kg/den).

Reprodukční a vývojová toxicita

Všechny studie reprodukční toxicity byly provedeny s formulací sargramostimu obsahující EDTA, odlišnou od přípravku Imreplys.

Ve studii fertility a časného embryonálního vývoje byl sargramostim podáván subkutánně králíkům v dávkách 25, 70 a 200 μg/kg/den od 6 dnů před umělým oplodněním a pokračoval až do 7. dne gestace (GD). Maternální toxicita byla zřejmá při dávce ≥ 70 μg/kg/den. Pokles implantačních míst a zvýšení preimplantačních ztrát a snížení životaschopných embryí byly pozorovány při dávce 200 μg/kg/den. AUC při dávce bez pozorovaného nežádoucího účinku (NOAEL) pro samičí reprodukční a časnou embryonální vývojovou toxicitu 70 μg/kg/den byla zpočátku (na začátku dávkovacího období) přibližně 7,2násobkem klinické expozice při doporučené dávce pro dospělé (7 μg/kg/den).

Ve studii embryofetálního vývoje byly březím králíkům subkutánně podávány dávky sargramostimu v období GD 6 až GD19 nebo GD19 až GD28 v dávkách 25, 70 a 200 μg/kg/den.

Maternální toxicita byla zřejmá při dávce ≥ 25 μg/kg/den. Zvýšení pozdních resorpcí a snížení fetální hmotnosti bylo pozorováno při dávce ≥ 70 μg/kg/den. Zvýšení spontánních potratů a postimplantačních ztrát, snížení životaschopných plodů a snížení hmotnosti gravidní dělohy a placenty bylo zřejmé při dávce 200 μg/kg/den. AUC při NOAEL pro embryofetální toxicitu 25 μg/kg/den byla zpočátku (na začátku dávkovacího období) přibližně 2,9násobkem klinické expozice při doporučené klinické dávce pro dospělé (7 μg/kg/den).

Ve studii pre- a postnatálního vývoje byly králíkům subkutánně podávány dávky sargramostimu v období GD6 až GD19, GD19 až porod nebo od 1. dne laktace (LD) do LD14 v dávkách 25, 70 a 200 μg/kg/den. Maternální toxicita byla pozorována při dávce ≥ 25 μg/kg/den. Při dávkách ≥ 25 μg/kg/den bylo pozorováno snížení postnatálního přežití potomstva, když byli králíci dávkováni během laktace. Vysoká dávka 200 μg/kg způsobila snížení tělesné hmotnosti mláďat, když byli králíci dávkováni během laktace a od GD19 do porodu. Léčba od GD6-GD19 a GD19-porod při dávce 200 μg/kg/den vedla k potratům, zatímco po léčbě GD6-GD19 s dávkou 200 μg/kg/den byla rovněž pozorována úplná ztráta vrhu, časné resorpce, snížený počet narozených mláďat a snížená velikost živého vrhu 0. den po narození. Pro neonatální toxicitu neexistuje NOAEL. AUC při dávce 25 μg/kg/den byla zpočátku (na začátku dávkovacího období) přibližně 2,6násobkem klinické expozice při doporučené klinické dávce pro dospělé (7 μg/kg/den).

Na konci dávkovacích období se systémové expozice snížily v důsledku produkce protilátek proti sargramostimu, dosahujících 1násobku, 0,2násobku a 0,2násobku klinické expozice ve studiích fertility a časného embryonálního vývoje, embryonálního/fetálního vývoje a pre- a postnatálního vývoje.

Genotoxicita a karcinogenita

Studie hodnotící mutagenní a karcinogenní potenciál sargramostimu nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)

Sacharóza

Trometamol

Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

4 roky

Další informace:

• Pokud neotevřené injekční lahvičky dosáhnou teploty až 25 °C, jsou stabilní až 1 rok, pokud jsou chráněny před světlem.
• Pokud neotevřené injekční lahvičky dosáhnou teploty až 40 °C, jsou stabilní až 1 měsíc, pokud jsou chráněny před světlem.
• Nevystavujte ionizujícímu záření vyššímu než 1 Gy. Pokud jsou neotevřené injekční lahvičky vystaveny až 1 Gy ionizujícího záření, jsou stabilní až 2 týdny při teplotách do 40 °C, pokud jsou chráněny před světlem.

Po rekonstituci

Po rekonstituci vodou pro injekci (která není součástí balení přípravku Imreplys) byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím po dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Velikost balení pět 8ml injekčních lahviček (čiré sklo třídy I).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Netřepejte.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Partner Therapeutics Ltd.,

28 - 32 Pembroke Street Upper,

Dublin 2, Irsko.

D02NT28

Tel.: +353.1264.1754

e-mail: info@partnertx.com

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/25/1924/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.