NEUPOGEN 48 MU/0,5 ML - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Neupogen 48 MU/0,5 ml

(0,96 mg/ml)

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Filgrastimum

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje filgrastimum 48 miliónů jednotek (MU)/480 mikrogramů (^g) v 0,5 ml roztoku (0,96 mg/ml).

Filgrastim (rekombinantní methionyl humánní růstový faktor stimulující kolonie granulocytů) byl vyroben pomocí r-DNA technologie na E. coli (K12).

Pomocné látky se známým účinkem:

Jeden ml roztoku obsahuje 0,0015 až 0,0023 mmol nebo 0,035 až 0,052 mg sodíku a 50 mg sorbitolu (E420).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.

Koncentrát pro infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce.

Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Neupogen je určen ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní neutropenie u pacientů léčených zavedenou cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění (s výjimkou chronické myeloidní leukemie a myelodysplastických syndromů) a ke zkrácení období neutropenie u pacientů léčených myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně, kteří jsou považováni za zvýšeně ohrožené prolongovanou těžkou neutropenií.

Bezpečnost a účinnost Neupogenu jsou obdobné jak u dospělých, tak i u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií.

Neupogen je určen k mobilizaci periferních kmenových (progenitorových) buněk (peripheral blood progenitor cells – PBPCs).

Dlouhodobé podávání Neupogenu ke zvýšení počtu neutrofilů a snížení četnosti výskytu a délky trvání infekčních komplikací je indikováno u pacientů, dětí nebo dospělých s těžkou vrozenou (kongenitální), cyklickou nebo idiopatickou neutropenií, kteří mají ANC (absolutní počet neutrofilů) < 0,5 × 109/l a těžké nebo opakované infekce v anamnéze.

Neupogen je indikován k léčbě přetrvávající neutropenie (ANC nižší nebo roven 1,0 x10⁹/l) u pacientů s pokročilou formou HIV infekce, aby se omezilo riziko bakteriálních infekcí tam, kde jsou další možnosti léčby neutropenie nevhodné.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Neupogen má probíhat pouze ve spolupráci s hematologií a s onkologickým pracovištěm, které má zkušenosti s léčbou podáváním G-CSF, a pouze na těch pracovištích, kde mají k dispozici nezbytné diagnostické vybavení. Mobilizace a aferéza se mají provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickým pracovištěm, které má dostatečnou zkušenost s touto léčbou a které je schopno správně monitorovat krvetvorné kmenové (progenitorové) buň­ky.

Zavedená cytotoxická chemoterapie

Dávkování

Doporučené dávkování přípravku Neupogen je 0,5 MU (5 Lg)/kg/den. První dávka přípravku Neupogen má být podána nejdříve 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. V randomizovaných klinických hodnoceních byl přípravek podáván subkutánně v dávce 230 Lg/m2/den (4,0 až 8,4 Lig/kg/deii).

Denní podávání Neupogenu by mělo pokračovat až do doby, než bude překonána nejnižší očekávaná hranice množství (nadir) neutrofilů a než se jejich počet vrátí zpět do normálního rozmezí. Předpokládá se, že po zavedené chemoterapii solidních nádorů, lymfomů a lymfoidních leukemií, bude léčba podle těchto kritérií trvat až 14 dní. Léčba po indukční a konsolidační terapii akutní myeloidní leukemie může být podstatně delší, (až 38 dní) v závislosti na druhu, dávce a časovém rozvrhu použité cytotoxické terapie.

U pacientů, kteří jsou léčeni cytotoxickou chemoterapií, bývá typicky pozorován přechodný vzestup počtu neutrofilů 1 až 2 dny po zahájení léčby Neupogenem. K dosažení trvalé odpovědi na léčbu však nesmí být podávání Neupogenu ukončeno před tím, než je překonána očekávaná nejnižší hranice množství neutrofilů (nadir) a než se počet neutrofilů vrátí do normálního rozmezí. Předčasné ukončení léčby Neupogenem před očekávaným nejnižším poklesem počtu (nadirem) neutrofilů se nedoporučuje.

Způsob podání

Neupogen může být podáván denně subkutánní injekcí nebo rozředěný v 5% roztoku glukózy a aplikovaný intravenózní infuzí po dobu 30 minut (viz bod 6.6). Subkutánní způsob podání je ve většině případů upřednostňován. Výsledky klinického hodnocení, které posuzovalo efekt jediné dávky, ukázaly, že intravenózní podání může zkrátit dobu účinku přípravku. Klinický význam těchto zjištění pro podávání vícečetných dávek není jasný. Výběr způsobu podání přípravku má záviset na individuálních klinických okolnostech.

Pacienti léčení myeloablativní terapií a následnou transplantací kostní dřeně

Dávkování

Doporučená zahajovací dávka přípravku Neupogen je 1,0 MU (10 L g)/kg/den. První dávka přípravku Neupogen má být podána nejdříve 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a nejdříve 24 hodin po transfúzi kostní dřeně.

Jakmile byla překročena nejnižší hranice počtu (nadir) neutrofilů, denní dávka Neupogenu by měla být titrována podle neutrofilní odpovědi, jak je uvedeno v následující tabulce:

ANC = absolutní počet neutrofilů

Způsob podání

Neupogen může být podáván ve formě 30minutové nebo 24hodinové intravenózní infuze, případně ve formě kontinuální 24hodinové subkutánní infuze. Neupogen se ředí do 20 ml 5% roztoku glukózy (viz bod 6.6).

Mobilizace periferních kmenových (progenitorových) buněk (peripheral blood progenitor cells -PBPCs) u pacientů léčených myelosupresivní nebo myeloablativní terapií s následnou autologní transplantací periferních kmenových (progenitorových) bu­něk

Dávkování

Doporučená dávka Neupogenu pro mobilizaci PBPC v monoterapii je 1,0 MU (10 L g)/kg/den 5 až 7 po sobě následujících dní. Časový rozvrh leukaferézy: jedna nebo dvě leukaferézy provedené 5. a 6. den obvykle postačují. Za určitých okolností mohou být nezbytné ještě další leukaferézy. Dávkování přípravku Neupogen je třeba dodržovat až do poslední leukaferézy.

Doporučená dávka přípravku Neupogen k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii je 0,5 MU (5 L g)/kg/den od prvního dne ukončení chemoterapie až do překročení očekávaného nejnižšího poklesu (nadiru) neutrofilů a návratu počtu neutrofilů do normálního rozmezí. Leukaferéza by měla být provedena v době, kdy se ANC pohybuje v rozmezí od < 0,5 × 109/l do > 5,0 × 109/l. Pacientům, kteří nebyli léčeni extenzivní chemoterapií, stačí často jediná leukaferéza. V ostatních případech jsou doporučovány další leukaferézy.

Způsob podání

Neupogen pro mobilizaci PBPC v monoterapii:

Neupogen může být podáván ve formě kontinuální subkutánní infuze po dobu 24 hodin nebo subkutánní injekce. Pro podání infuzí se Neupogen ředí do 20 ml 5% roztoku glukózy (viz bod 6.6).

Neupogen pro mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii:

Neupogen má být podán jako subkutánní injekce.

Mobilizace periferních kmenových (progenitorových) buněk (peripheral blood progenitor cells -PBPCs) u normálních dárců před alogenní transplantací periferních kmenových (progenitorových) bu­něk

Dávkování

Zdravým dárcům má být Neupogen podáván kvůli mobilizaci PBPC v dávce 1,0 MU (10 L g)/kg/den po dobu 4 až 5 po sobě následujících dní. Leukaferéza má být zahájena 5. den a může pokračovat do 6. dne, aby bylo možné odebrat 4 × 106 buněk CD34+/kg tělesné hmotnosti příjemce.

Způsob podání

Neupogen má být podán jako subkutánní injekce.

Pacienti s těžkou chronickou neutropenií

Dávkování

Vrozená (kongenitální) neutropenie: doporučená zahajovací dávka je 1,2 MU (12 L g)/kg/den v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek.

Idiopatická nebo cyklická neutropenie: doporučená zahajovací dávka je 0,5 MU (5 L g)/kg/den v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek.

Úprava dávky: Neupogen se podává denně podkožní injekcí až do té doby, než je dosažen a udržen počet neutrofilů vyšší než 1,5 × 10⁹/l. Po dosažení odpovědi by měla být nastavena minimální účinná dávka, která by tento počet udržovala. Dlouhodobé podávání přípravku je zapotřebí k udržení přiměřeného počtu neutrofilů. Po jednom až dvou týdnech léčby lze zahajovací dávku zdvojnásobit nebo snížit na polovinu v závislosti na odpovědi pacienta. V dalším období může být dávka individuálně nastavena každé 1 až 2 týdny, aby byl průměrný počet neutrofilů v rozmezí 1,5 × 10⁹/l a 10 × 10⁹/l. Při léčbě pacientů s těžkými infekcemi lze uvažovat i o rychlejším zvyšování dávky. 97 % pacientů, u kterých byla zaznamenána odpověď v klinických hodnoceních, vykazovalo kompletní odpověď při dávkách < 24 L g/kg/den. Bezpečnost dlouhodobé léčby Neupogenem v dávce 24 L g/kg/den u pacientů s těžkou chronickou neutropenií nebyla stanovena.

Způsob podání

Vrozená, idiopatická nebo cyklická neutropenie: Neupogen má být podán jako subkutánní injekce.

Pacienti s HIV infekcí

Dávkování

Dosažení reverze (obratu) neutropenie:

Doporučená zahajovací dávka přípravku Neupogen je 0,1 MU (1 L g)/kg/den titrovaná postupně do maximální dávky 0,4 MU (4 L g)/kg/den, dokud není dosažen a udržen normální počet neutrofilů (ANC > 2,0 x109/l). V klinických hodnoceních odpovídalo na tuto dávku více než 90 % pacientů, kteří dosáhli reverze neutropenie v mediánu 2 dní.

U malého počtu pacientů (< 10 %) bylo nezbytné podávat až 1,0 MU (10 L g)/kg/den k dosažení reverze (obratu) neutropenie.

Udržení normálního počtu neutrofilů:

Po dosažení reverze by měla být nastavena minimální účinná dávka přípravku nezbytná k udržení normálního počtu neutrofilů. Dávka 30 MU (300 L g)/den je doporučována k zahájení úpravy dávkování. Může být zapotřebí dávku dále upravit podle pacientova ANC tak, aby byl počet neutrofilů > 2,0 × 109/l. Dávky 30 MU (300 L g)/den podávané při klinických hodnoceních 1 až 7 dní v týdnu byly nezbytné k udržení ANC > 2,0 × 109/l, při mediánu frekvence 3 dávky za týden. Pro udržení ANC > 2,0 × 109/l může být zapotřebí dlouhodobé podávání přípravku.

Způsob podání

Dosažení reverze neutropenie nebo udržení normálního počtu neutrofilů: Neupogen má být podán jako subkutánní injekce.

Starší pacienti

Klinických hodnocení provedených s přípravkem Neupogen se sice zúčastnil menší počet pacientů v pokročilém věku, ale pro tuto skupinu pacientů nebylo provedeno žádné zvláštní klinické hodnocení a nelze proto stanovit specifické doporučené dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Farmakokinetický a farmakodynamický profil přípravku Neupogen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater byl v klinických hodnoceních podobný jako u normálních pacientů. V těchto případech není zapotřebí upravovat dávku přípravku.

Použití u pediatrických pacientů s těžkou chronickou neutropenií (severe chronic neutropenia -SCN) a nádorovým onemocněním

Šedesát pět procent pacientů hodnocených v programu SCN (SCN trial program) bylo mladších 18 let. Účinnost léčby pro tuto věkovou skupinu, do které patřila většina pacientů s vrozenou (kongenitální) neutropenií, byla zřejmá. Nebyly zjištěny žádné rozdíly v profilech bezpečnosti u pediatrických pacientů léčených pro těžkou chronickou neutropenii.

Údaje získané z klinických hodnocení pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost přípravku Neupogen jsou obdobné jak u dospělých, tak i u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií.

Doporučené dávkování u pediatrických pacientů je stejné jako u dospělých léčených myelosupresivní cytotoxickou chemoterapií.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Neupogen nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec ustanovených režimů dávkování.

Neupogen nesmí být podáván pacientům s těžkou kongenitální neutropenií, u kterých se vyvinula leukemie nebo jsou příznaky vznikající leukemie.

U pacientů léčených přípravkem Neupogen byla hlášena hypersenzitivita zahrnující anafylaktickou reakci, která se vyskytla při úvodní nebo následné léčbě. U pacientů s klinicky významnou hypersenzitivitou léčbu přípravkem Neupogen trvale ukončete. Neupogen nepodávejte pacientům s hypersenzitivitou na filgrastim nebo pegfilgrastim v anamnéze.

Může dojít k imunogenicitě jako u všech terapeutických proteinů. Rychlost tvorby protilátek proti filgrastimu je obecně nízká. Vazebné protilátky se objevují stejně jako u všech biologických přípravků, momentálně však nevykazují neutralizační aktivitu.

Růst maligních buněk

Faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) může podporovat růst myeloidních buněk in vitro a podobné účinky lze pozorovat i u některých nemyeloidních buněk in vitro.

Bezpečnost a účinnost podávání Neupogenu pacientům s myelodysplas­tickým syndromem nebo chronickou myelogenní leukemií nebyla dosud stanovena.

Neupogen není k léčbě těchto onemocnění indikován. Zvláštní pozornost je třeba věnovat rozlišení diagnózy blastické transformace chronické myeloidní leukemie od akutní myeloidní leukemie.

Vzhledem k omezeným údajům o bezpečnosti a účinnosti přípravku u pacientů se sekundární AML je třeba v těchto případech podávat Neupogen se zvýšenou opatrností.

Bezpečnost a účinnost podávání Neupogenu pacientům s AML de novo ve věku < 55 let s dobrým cytogenetickým nálezem (t(8;21), t(15;17), a inv(16)) nebyla dosud stanovena.

Další zvláštní upozornění

U pacientů s osteoporózou, kteří jsou léčeni kontinuálním podáváním Neupogenu po dobu delší než 6 měsíců, může být nezbytné monitorovat kostní denzitu.

Po podání G-CSF byly popsány nežádoucí účinky související s postižením plic, zejména intersticiální plicní nemoc. Pacienti s plicními infiltráty nebo pneumonií v anamnéze mohou být více rizikoví. Příznaky onemocnění dýchacího ústrojí jako jsou kašel, horečka a dušnost, spolu s rentgenologickým nálezem plicních infiltrátů a zhoršením respiračních funkcí mohou být prvními známkami syndromu akutního respiračního selhání (ARDS – Acute Respiratory Distress Syndrome). Podávání Neupogenu se musí v tomto případě ukončit a musí být zahájena příslušná léčba.

Po podání faktoru stimulujícího granulocytové kolonie byl hlášen syndrom zvýšené permeability kapilár, který se vyznačuje hypotenzí, hypoalbuminemií, edémem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se vyskytnou příznaky syndromu zvýšené permeability kapilár, mají být pečlivě sledováni a mají dostávat standardní symptomatickou léčbu, která může zahrnovat i intenzivní péči (viz bod 4.8).

Glomerulonefritida byla hlášena u pacientů dostávajících filgrastim a pegfilgrastim. Obecně případy glomerulonefritidy vymizely po snížení dávky nebo po vysazení filgrastimu a pegfilgrastimu. Je doporučeno vyšetřovat moč.

Kryt jehly přeplněné injekční stříkačky může obsahovat přírodní pryž (derivát latexu), která může způsobit alergické reakce.

Zvláštní upozornění u pacientů s nádorovým onemocněním

Po podání filgrastimu byly hlášeny méně často případy splenomegalie a ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Pacientům, kteří dostávají filgrastim a hlásí bolesti v levé horní části břicha nebo v oblasti horních partií ramene, má být zkontrolována velikost sleziny nebo výskyt ruptury sleziny.

Leukocytóza

U méně než 5 % pacientů, kteří byli léčení Neupogenem v dávce vyšší než 0,3 MU/kg/den (3 L g/kg/den), byl pozorován počet bílých krvinek 100 × 109/l nebo vyšší. Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky, které by přímo souvisely s tímto stupněm leukocytózy. Nicméně vhledem k možnému riziku, které souvisí s těžkou leukocytózou, by měl být počet bílých krvinek během léčby Neupogenem pravidelně kontrolován. Jestliže počet leukocytů přesáhne 50 × 109/l poté, co byla překročena očekávaná nejnižší hranice počtu leukocytů (nadir), léčba Neupogenem musí být ihned ukončena. Je-li Neupogen podáván kvůli mobilizaci PBPC, měla by být léčba tímto přípravkem ukončena nebo dávka snížena, pokud počet leukocytů přesáhne 70 × 109/l.

Rizika spojená se zvýšenými dávkami cytostatik

Zvláštní opatrnosti je třeba při léčbě pacientů vysokými dávkami cytostatik, neboť u těchto pacientů nebylo prokázáno zlepšení výsledků léčby nádorového onemocnění. Zvýšené dávky cytostatik mohou vést ke zvýšené toxicitě s následným postižením srdce, plic, kůže a neurologickými příznaky (viz předepsané informace o použití přípravků specifické chemoterapie).

Léčbou Neupogenem samotným nelze zabránit vzniku trombocytopenie a anémie, které se objevují jako následek myelosupresivní chemoterapie. Vzhledem k přepokládanému podávání vyšších dávek cytostatik (např. plné dávky podle předepsaného dávkovacího schématu) může být pacient silněji ohrožen trombocytopenií a anémií. Doporučuje se kontrolovat pravidelně počet krevních destiček a hematokritu. Zvláštní pozornost je třeba věnovat podávání jednotlivých dávek nebo kombinované chemoterapii s přípravky, o kterých je známo, že mohou způsobovat těžkou trombocytopenii.

Podávání Neupogenu k mobilizaci PBPC se projevilo zmírněním poklesu počtu krevních destiček a zkrácením doby trvání trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii.

Další zvláštní upozornění

Účinky Neupogenu u pacientů s podstatně sníženým počtem myeloidních kmenových progenitorových buněk nebyly dosud hodnoceny. Neupogen působí v první řadě na prekurzory neutrofilů se snahou zvýšit počet neutrofilů. Odpověď u pacientů se sníženým počtem prekurzorů neutrofilů může být proto oslabená (podobně jako u pacientů, kteří jsou léčeni extenzivní radioterapií nebo chemoterapií, nebo u těch, kteří trpí nádorovou infiltrací kostní dřeně).

U pacientů podstupujících vysokodávkovou chemoterapii následovanou transplantací kostní dřeně byla ojediněle hlášena cévní onemocnění včetně venookluzivní choroby a poruch bilance tekutin.

Byla zaznamenána hlášení o nemoci vyvolané reakcí štěpu proti hostiteli (graft versus host disease- GvHD) a fatálních příhod u pacientů dostávajících G-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů = granulocyte colony-stimulating factor) po alogenní transplantaci kostní dřeně (viz bod 4.8 a 5.1).

Zvýšení hematopoetické aktivity kostní dřeně jako odpověď na léčbu růstovým faktorem bylo spojeno s přechodnými abnormálními nálezy při zobrazovacích vyšetřeních kostí. To je třeba zvážit při interpretaci výsledků těchto vyšetření.

Zvláštní upozornění u pacientů s mobilizací periferních kmenových (progenitorových) bu­něk

Mobilizace

Neexistuje žádné prospektivně randomizované srovnání dvou doporučovaných způsobů mobilizace (Neupogen v monoterapii (samotný) nebo v kombinaci s myelosupresivní chemoterapií) ve stejné populaci pacientů. Stupeň variability mezi jednotlivými pacienty a mezi laboratorními analýzami buněk CD34⁺ způsobuje, že přímé srovnání mezi různými hodnoceními je obtížné. Doporučit optimální způsob mobilizace je proto komplikované. Výběr vhodné mobilizační metody musí vycházet z celkového cíle léčby každého jednotlivého pacienta.

Předchozí léčba cytotoxickými přípravky

U pacientů, kteří nejprve podstoupili velmi agresivní myelosupresivní terapii, nemusí být mobilizace PBPC dostatečná k dosažení doporučeného minimálního výtěžku progenitorových buněk (> 2,0 × 106 CD34+ buněk/kg) nebo k urychlení obnovy krevních destiček na stejné úrovni. Některé cytotoxické látky působí toxicky právě na krvetvorné progenitorové buňky a mohou nepříznivě ovlivnit jejich mobilizaci. Látky jako melfalan, karmustin (BCNU) a karboplatina, mohou snížit výtěžek mobilizace, jsou-li podávány delší dobu před mobilizací progenitorových buněk. Podávání melfalanu, karboplatiny nebo BCNU současně s Neupogenem působí pozitivně na mobilizaci progenitorových buněk. Pokud se uvažuje o transfúzi periferních kmenových (progenitorových) buněk, je vhodné naplánovat jejich mobilizaci do počáteční fáze léčby. Před podáváním vysokých dávek cytostatik je třeba se u těchto pacientů zaměřit především na počet progenitorových buněk. Je-li jejich výtěžek nedostatečný (podle výše uvedených kriterií), měly by být zváženy jiné způsoby léčby, které podporu progenitorových buněk nevyžadují.

Zhodnocení výtěžku progenitorových buněk

Při hodnocení počtu získaných progenitorových buněk u pacientů léčených Neupogenem je třeba věnovat zvýšenou pozornost způsobu jejich kvantifikace. Výsledky průtokové cytometrie buněk CD34⁺ se liší v závislosti na použité metodice a doporučení založená na počtech stanovených v jiných laboratořích by měla být interpretována velmi opatrně.

Statistická analýza poměru mezi počtem reinfundovaných buněk CD34⁺ a rychlostí obnovy krevních destiček po vysokých dávkách cytostatik naznačuje komplexní, ale kontinuální vztah.

Hodnota doporučeného minimálního výtěžku > 2,0 × 106 buněk CD34+/kg je založena na zkušenostech z publikací s odpovídající hematologickou obnovou. Uvedené hodnoty zřejmě korelují s rychlejším zotavením, hodnoty pod touto hranicí jsou spojeny s pomalejším zotavením.

Zvláštní upozornění u zdravých dárců, kteří podstupují mobilizaci periferních kmenových (progenitorových) bu­něk.

Mobilizace PBPC nepřináší zdravým dárcům žádný přímý klinický užitek a měla by být vyhrazena pouze pro alogenní transplantaci kmenových buněk.

Mobilizaci PBPC lze provádět pouze u dárců, kteří splňují obvyklá klinická a laboratorní kritéria pro dárcovství kmenových buněk se zvláštním zřetelem na hodnoty hematologických vyšetření a možná infekční onemocnění.

Bezpečnost a účinnost Neupogenu u zdravých dárců ve věku < 16 let nebo > 60 let nebyla stanovena.

U pacientů dostávajících Neupogen byla hlášena velmi často trombocytopenie. Počet krevních destiček proto má být pečlivě sledován.

Přechodná trombocytopenie (počet krevních destiček < 100 × 10⁹/l) po podání filgrastimu a leukaferéze byla pozorována u 35 % hodnocených subjektů. Pouze ve dvou případech byl zaznamenán počet destiček < 50 × 10⁹/l , který byl přisuzován provedené leukaferéze.

Pokud je nezbytné provést více než jednu leukaferézu, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům, kteří mají před leukaferézou počet krevních destiček < 100 × 10⁹/l; obecně by se leukaferéza neměla provádět při počtu destiček < 75 × 10⁹/l.

Leukaferéza by se dále neměla provádět u dárců užívajících antikoagulancia nebo u těch, kteří mají poruchu srážení krve.

Podávání Neupogenu by mělo být přerušeno nebo dávka snížena v případě, že počet leukocytů překročí 70 x10⁹/l.

Dárci, kterým byl podáván G-CSFs kvůli mobilizaci PBPC by měli být sledováni do doby, než se jejich hematologické hodnoty vrátí do normy.

Byly popsány přechodné cytogenetické abnormality u zdravých dárců po podání G-CSF. Význam těchto změn je dosud neznámý.

U zdravých dárců nelze zcela vyloučit riziko vzniku maligního myeloidního klonu. Doporučuje se proto, aby centra provádějící aferézu nejméně 10 let systematicky sledovala dárce kmenových buněk z hlediska dlouhodobé monitorace bezpečnosti přípravku.

Často se po podání G-CSF objevovaly obecně asymptomatické případy splenomegalie, méně časté byly případy ruptury sleziny u zdravých dárců (a pacientů). Některé případy ruptury sleziny skončily fatálně. Je třeba proto pečlivě kontrolovat velikost sleziny (např. klinickým vyšetřením, ultrazvukem) a na možnost ruptury sleziny pomýšlet u dárců a/nebo pacientů, kteří si stěžují na bolesti v levém podžebří nebo v levém rameni.

U zdravých dárců byla často popsána dyspnoe a další plicní nežádoucí účinky (hemoptýza, plicní krvácení, plicní infiltráty, a hypoxie) byly hlášeny méně často. Při podezření nebo výskytu plicních nežádoucích účinků je třeba zvážit přerušení léčby Neupogenem a poskytnout odpovídající zdravotní péči.

Zvláštní upozornění u příjemců alogenních periferních kmenových (progenitorových) buněk mobilizovaných Neupogenem

Z údajů, které jsou v současnosti dostupné, vyplývá, že imunologické interakce mezi alogenním PBPC štěpem a příjemcem mohou být spojeny se zvýšeným rizikem akutní nebo chronické nemoci vyvolané reakcí štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease – GvHD) ve srovnání s transplantací kostní dřeně.

Zvláštní upozornění u pacientů s těžkou chronickou neutropenií (SCN)

Krevní obraz

U pacientů dostávajících Neupogen byla hlášena často trombocytopenie. Je nezbytné pečlivě sledovat počet krevních destiček, a to zejména v průběhu prvních několika týdnů léčby Neupogenem. Je třeba zvážit možnost snížení dávky nebo přechodného vysazení Neupogenu u pacientů s trombocytopenií, tj. při počtu krevních destiček trvale pod 100 000/mm³.

Může docházet i k dalším změnám počtu krvinek včetně anémie a přechodného zvýšení počtu myeloidních progenitorových buněk. Tyto změny vyžadují pečlivé sledování krevního obrazu.

Transformace do leukemie nebo myelodysplastického syndromu

• V případě těžké chronické neutropenie je třeba věnovat zvýšenou pozornost jejímu odlišení od jiných poruch krvetvorby, jako je aplastická anémie, myelodysplasie a myeloidní leukemie. Před zahájením léčby by měl být vyšetřen kompletní diferenciální krevní obraz, počet krevních destiček a morfologie kostní dřeně s určením karyotypu.

• V průběhu klinických hodnocení byl u pacientů s těžkou formou chronické neutropenie léčených Neupogenem zaznamenán malý počet případů (přibližně 3 %) myelodysplastického syndromu nebo leukemie. Tento výskyt byl zjištěn pouze u pacientů s kongenitální neutropenií. Myelodysplastický syndrom (MDS) a leukemie jsou přirozenými komplikacemi tohoto onemocnění a jejich spojitost s podáváním Neupogenu je nejistá. Ve skupině čítající přibližně 12 % pacientů, kteří měli na počátku léčby normální cytogenetický nález, byly následně objeveny při pravidelných vyšetřeních abnormality včetně monosomie 7. chromozomu. V současné době není zcela jasné, zda dlouhodobá léčba pacientů trpících těžkou formou chronické neutropenie predisponuje tyto pacienty ke vzniku cytogenetických abnormalit, MDS nebo leukemické transformace. U těchto pacientů se doporučuje pravidelné (každých 12 měsíců) morfologické a cytogenetické vyšetření kostní dřeně.

Další zvláštní upozornění

Měly by být vyloučeny další příčiny přechodné neutropenie, jako jsou například virové infekce.

Po podání filgrastimu byly hlášeny velmi často případy splenomegalie a často případy ruptury sleziny. Pacientům, kteří dostávají filgrastim a hlásí bolesti v levé horní části břicha nebo v oblasti horních partií ramene, má být zkontrolována velikost sleziny nebo výskyt ruptury sleziny.

Splenomegalie je přímým následkem léčby Neupogenem. U třiceti jednoho procenta (31 %) pacientů, kteří se zúčastnili klinických hodnocení, byla nalezena pohmatem zjistitelná splenomegalie. Zvětšení objemu sleziny, určené radiograficky, se objevovalo časně po zahájení léčby Neupogenem, a mělo tendenci dále stagnovat. Snížení dávky vedlo ke zpomalení růstu sleziny nebo se zvětšování zastavilo. U 3 % pacientů bylo nutné slezinu chirurgicky odstranit. Velikost sleziny by měla být pravidelně kontrolována. Ke zhodnocení abnormálního zvětšení sleziny by mělo stačit palpační vyšetření břicha (pohmatem).

Hematurie se vyskytovala často a proteinurie se vyskytovala u nízkého počtu pacientů. Ke sledování těchto příznaků je nezbytný pravidelný rozbor moči.

Bezpečnost a účinnost podávání přípravku novorozencům a pacientům s autoimunní neutropenií nebyla stanovena.

Zvláštní upozornění u pacientů s HIV infekcí

Po podání přípravku Neupogen byly hlášeny často případy splenomegalie. Pacientům, kteří dostávají filgrastim a hlásí bolesti v levé horní části břicha nebo v oblasti horních partií ramene, má být zkontrolována velikost sleziny nebo výskyt ruptury sleziny.

Krevní obraz

Absolutní počet neutrofilů (absolute neutrophil count – ANC) by měl být pečlivě sledován, a to zejména během prvních týdnů po zahájení léčby Neupogenem. Někteří pacienti mohou na zahajovací dávku Neupogenu reagovat velmi rychle a značným zvýšením počtu neutrofilů. První 2 až 3 dny léčby Neupogenem se doporučuje kontrolovat ANC denně. V průběhu další léčby se doporučuje kontrolovat ANC nejméně dvakrát týdně během prvních dvou týdnů léčby a poté jednou za týden nebo jednou za dva týdny po dobu udržovací terapie. Při intermitentním podávání 30 MU (300 pg) Neupogenu za den může docházet k výraznému kolísání počtu neutrofilů. K určení nejnižší hranice (nadiru) absolutního počtu neutrofilů se doporučuje odebírat krevní vzorky ke stanovení ANC bezprostředně před plánovaným podáním Neupogenu.

Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresiv­ních léčiv

Léčbou samotným Neupogenem nelze předejít vzniku trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivní léčbou. Důsledkem případného podávání vysokých dávek nebo velkého počtu těchto přípravků zároveň s léčbou Neupogenem může být pro pacienta zvýšené riziko trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelně kontrolovat krevní obraz (viz výše).

Infekce a maligní onemocnění vyvolávající myelosupresi (útlum kostní dřeně)

Neutropenie může vzniknout následkem infekce oportunními mikroorganizmy, infiltrujícími kostní dřeň, jakými je například Mycobacterium avium, nebo na základě maligních onemocnění, jako je lymfom. U pacientů, kterým byla zjištěna infekční infiltrace kostní dřeně nebo malignita, je třeba kromě podávání Neupogenu kvůli neutropenii zvážit i příslušnou léčbu základního onemocnění. Účinky Neupogenu na neutropenii vyvolanou infekční infiltrací kostní dřeně nebo maligním onemocněním nebyly dostatečně zhodnoceny.

Zvláštní upozornění u přenašečů srpkovité anémie nebo u pacientů se srpkovitou anémií

U přenašečů srpkovité anémie nebo u pacientů se srpkovitou anemií byly s používáním přípravku Neupogen hlášeny krize u srpkovité anémie, v některých případech s fatálním koncem. Při předepsání přípravku Neupogen přenašečům srpkovité anémie nebo pacientům se srpkovitou anemií má lékař postupovat velice opatrně.

Všichni pacienti

Neupogen obsahuje sorbitol (E420). Pacienti se vzácnými vrozenými problémy s intolerancí fruktózy by neměli být léčeni tímto přípravkem.

Neupogen obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku na 0,6 mg/ml, čili je v podstatě bez sodíku.

Pro lepší dohledatelnost faktorů stimulujících kolonie granulocytů (G-CSF) se má v záznamu pacienta zřetelně zaznamenávat obchodní název podaného přípravku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bezpečnost a účinnost Neupogenu podávaného ve stejný den s myelosupresivní cytotoxickou chemoterapií nebyla definitivně stanovena. Vzhledem k citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk na myelosupresivní cytotoxickou chemoterapii, není podání Neupogenu doporučováno v časovém období od 24 hodin před chemoterapií až 24 hodin po chemoterapii. Předběžné výsledky získané od malého počtu pacientů léčených Neupogenem současně s 5-fluorouracilem ukazují na možnost zhoršení neutropenie.

Případné interakce s jinými hematopoetickýni růstovými faktory a cytokiny nebyly dosud v rámci klinických hodnocení studovány.

Vzhledem k tomu, že lithium podporuje uvolňování neutrofilů, může dojít při jeho podávání k zesílení účinku Neupogenu. Přestože tato interakce nebyla formálně hodnocena, není k dispozici důkaz o její škodlivosti.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Pro použití filgrastimu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje nebo jsou jen omezené údaje.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. U králíků byla pozorována zvýšená incidence embryonální letality při vysokých násobcích klinické expozice a v přítomnosti toxicity pro matku (viz bod 5.3). Existují literární údaje popisující transplacentární průnik filgrastimu u těhotných žen.

Neupogen není v těhotenství doporučen.

Ženám, které otěhotní během léčby přípravkem Neupogen, se doporučuje, aby se přihlásily do Programu sledování těhotenství společnosti Amgen. Kontaktní údaje jsou uvedeny na konci Příbalové informace.

Kojení

Není známo, zda se filgrastim/me­tabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Musí být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo ukončit/pozastavit léčbu přípravkem Neupogen posouzením přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku.

Ženám, které při léčbě kojí, se doporučuje, aby se přihlásily do Programu sledování kojení společnosti Amgen. Kontaktní údaje jsou uvedeny na konci Příbalové informace.

Fertilita

Filgrastim neovlivnil reprodukční schopnost ani fertilitu potkaních samců nebo samic (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Žádná klinická hodnocení o vlivu Neupogenu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyla prováděna.

4.8 Nežádoucí účinky

• a. Shrnutí bezpečnostního profilu

• b. Souhrnné tabulky nežádoucích účinků

Údaje v níže uvedených tabulkách zachycují nežádoucí účinky zaznamenané v klinických hodnoceních a také spontánních hlášení. Nežádoucí účinky jsou roztříděny do skupin a seřazeny podle stupně závažnosti, od nejzávažnějších po nejméně závažné. Tabulky údajů byly vytvořeny zvlášť pro pacienty s nádorovým onemocněním, zdravé dárce s mobilizací periferních kmenových (progenitorových) buněk (PBPC), pacienty s těžkou formou chronické neutropenie (SCN) a pacienty s HIV. Ukazují tak různé profily nežádoucích účinků u různých skupin pacientů.

Pacienti s nádorovým onemocněním

^a Viz bod c

^b Byly hlášeny případy GvHD a fatálních příhod u pacientů po alogenní transplantaci kostní dřeně (viz bod

^a Viz bod c

^bZahrnuje bolest kostí, bolest zad, artralgii, myalgii, bolest končetin, muskuloskeletální bolest, bolest svalstva a kostí hrudníku, bolest krční páteře

Pacienti s těžkou formou chronické neutropenie (SCN)

^a Viz bod c

^bZahrnuje bolest kostí, bolest zad, artralgii, myalgii, bolest končetin, muskuloskeletální bolest, bolest svalstva a kostí hrudníku, bolest krční páteře

Pacienti s HIV

^a Viz bod c

^bZahrnuje bolest kostí, bolest zad, artralgii, myalgii, bolest končetin, muskuloskeletální bolest, bolest svalstva a kostí hrudníku, bolest krční páteře

• c. Popis vybraných nežádoucích reakcí

• V postmarketingovém sledování byly hlášeny případy syndromu zvýšené permeability kapilár při použití faktoru stimulujícího granulocytové kolonie. Obecně se vyskytly u pacientů s pokročilým stádiem zhoubného onemocnění, se sepsí, užívajících vícesložkovou chemoterapii nebo podstupujících aferézu (viz bod 4.4).

Pacienti s nádorovým onemocněním

• V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních, Neupogen nezvyšoval výskyt nežádoucích účinků souvisejících s cytotoxickou chemoterapií. Nežádoucí účinky se v takových klinických hodnoceních vyskytovaly se stejnou frekvencí ve skupině pacientů léčených kombinací Neupogenu a chemoterapie jako ve skupině pacientů podstupujících léčbu placebem a chemoterapií a zahrnovaly: nevolnost a zvracení, alopecii, průjem, únavu, anorexii (sníženou chuť k jídlu), záněty sliznic, bolesti hlavy, kašel, vyrážku, bolesti na hrudi, astenii, faryngolaryngeální bolest (orofaryngeální bolest) a zácpu.

• V postmarketingovém období byly u pacientů léčených Neupogenem zaznamenány případy výskytu kožní vaskulitidy. Mechanismus, jakým vaskulitida u pacientů užívajících Neupogen vzniká, je neznámý. Údaje z klinických hodnocení naznačují, že frekvence výskytu těchto nežádoucích účinků je méně častá.

• V postmarketingovém období byly rovněž pozorovány případy Sweetova syndromu (akutní febrilní dermatózy). Údaje z klinických hodnocení naznačují, že frekvence výskytu těchto nežádoucích účinků je méně častá.

• V klinických hodnoceních a v postmarketingovém období byly zaznamenány případy nežádoucích účinků zasahujících plíce včetně intersticiální plicní choroby, otoku plic a plicní infiltrace. V některých případech stav pacienta vyústil v respirační selhání nebo syndrom akutní respirační tísně (ARDS), jež mohou být fatální (viz bod 4.4).

• V rámci klinických hodnocení a v postmarketingovém období byly zaznamenány případy hypersenzitivních reakcí včetně anafylaxe, vyrážky, kopřivky, angioedému, dyspnoe a hypotenze. Tyto nežádoucí účinky se vyskytovaly jak na začátku léčby, tak při následné léčbě. Celkově byla hlášení častější po i.v. podání. V některých případech se tyto reakce znovu vyskytly při opětovném zahájení léčby, čímž poukazovaly na příčinnou souvislost. Neupogen nemá být vůbec podáván pacientům s anamnézou prodělaných závažných alergických reakcí.

• V postmarketingovém období se objevily ojedinělé případy vazookluzivní krize u přenašečů srpkovité anémie nebo u pacientů se srpkovitou anemií (viz bod 4.4.). Údaje z klinických hodnocení naznačují, že frekvence výskytu těchto nežádoucích účinků je méně častá.

U pacientů s nádorovým onemocněním léčených Neupogenem byla dále zaznamenána pseudodna. Údaje z klinických hodnocení naznačují, že frekvence výskytu těchto nežádoucích účinků je méně častá.

Zdraví dárci s mobilizací PBPC

U zdravých dárců a pacientů byly po podání filgrastimu často pozorovány obecně asymtomatické případy splenomegalie a méně často byly také zaznamenány případy ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální (viz bod 4.4).

Byly hlášeny plicní nežádoucí účinky (hemoptýza, plicní krvácení, plicní infiltráty, dyspnoe a hypoxie) (viz bod 4.4).

Méně často se objevovaly případy exacerbace symptomů artrózy.

Po podání filgrastimu a leukaferéze byla u 41 % dárců pozorována leukocytóza (počet bílých krvinek /WBC/ > 50 × 10⁹/l) a u 35 % dárců se vyskytla přechodná trombocytopenie (počet krevních destiček < 100 × 10⁹/l) (viz bod 4.4).

Pacienti s těžkou formou chronické neutropenie (SCN)

Pozorované nežádoucí účinky zahrnují splenomegalii, která může mít v menšině případů progresivní charakter, rupturu sleziny a trombocytopenii (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky, které mohou souviset s léčbou Neupogenem a které se typicky vyskytovaly u < 2 % pacientů s těžkou formou chronické neutropenie (SCN), byly: reakce v místě vpichu, bolesti hlavy, hepatomegalie, bolesti kloubů, alopecie, osteoporóza a vyrážka.

Při dlouhodobém užívání byla u 2 % SCN pacientů zaznamenána kožní vaskulitida.

Pacienti s HIV

U < 3 % pacientů se v souvislosti s léčbou Neupogenem vyskytla splenomegalie. Ve všech případech se jednalo o mírné až střední zvětšení, diagnostikované fyzikálním vyšetřením. Klinický průběh byl vždy benigní; u žádného pacienta nebyl zjištěn hypersplenizmus a žádný pacient nemusel podstoupit splenektomii. Vzhledem k tomu, že splenomegalie bývá u pacientů infikovaných HIV častá a objevuje se v různém stupni u pacientů s AIDS, je souvislost s léčbou Neupogenem nejasná (viz bod 4.4).

• d. Pediatrická populace

• e. Další zvláštní skupiny pacientů

4.9 Předávkování

Účinky Neupogenu v případě předávkování nebyly stanoveny. Ukončení léčby Neupogenem vede obvykle k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % během 1 až 2 dnů, jejich návrat do normy trvá 1 až 7 dnů.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytokiny, ATC kód: L03AA02

Lidský G-CSF je glykoprotein, který reguluje tvorbu a uvolňování funkčních neutrofilů z kostní dřeně. Neupogen obsahující rekombinantní methionyl humánní G-CSF (filgrastim) způsobuje během 24 hodin významné zvýšení počtu neutrofilů v periferní krvi spolu s lehkým zvýšením monocytů. U některých pacientů s těžkou formou chronické neutropenie může filgrastim také vyvolávat mírné zvýšení počtu cirkulujících eosinofilů a bazofilů vzhledem k jejich počátečním hodnotám; někteří tito pacienti mohou mít eosinofilii nebo bazofilii již před zahájením léčby. Zvýšení počtu neutrofilů je v rozsahu doporučovaného dávkování závislé na dávce. Neutrofily tvořené v lidském těle po podání filgrastimu mají normální nebo zesílenou funkci, jak bylo prokázáno testy chemotaktických a fagocytárních funkcí. Ukončení léčby filgrastimem vede obvykle k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % během 1 až 2 dní, jejich návrat do normy trvá 1 až 7dní.

Podávání filgrastimu pacientům léčených cytotoxickou chemoterapií vede k signifikantnímu poklesu incidence, závažnosti a doby trvání neutropenie a febrilní neutropenie. Léčba filgrastimem významně zkracuje dobu trvání febrilní neutropenie, užívání antibiotik a hospitalizace po chemoterapii pro akutní myelogenní leukemii nebo po myeloablativní léčbě s následnou transplantací kostní dřeně. Incidence horečky a prokázaných infekcí snížena nebyla. Doba horečky nebyla zkrácena u pacientů podstupujících myeloablativní léčbu následovanou transplantací kostní dřeně.

Užívání filgrastimu, ať už samotného nebo po chemoterapii, mobilizuje hematopoetické kmenové (progenitorové) buňky do periferní krve. Tyto autologní periferní progenitorové buňky (peripheral blood progenitor cells – PBPC) mohou být odebrány a podávány zpět infuzí po léčbě vysokými dávkami cytotoxických přípravků, buď namísto transplantace kostní dřeně nebo jako její doplněk. Podání PBPC urychluje obnovu krvetvorby, zkracuje tím dobu, po kterou trvá riziko krvácivých komplikací a snižuje spotřebu transfúzí krevních destiček.

U příjemců alogenních periferních progenitorových buněk mobilizovaných Neupogenem došlo podstatně rychleji k obnově hematologických parametrů, což vedlo k významnému zkrácení doby neléčené obnovy počtu krevních destiček v porovnání s alogenní transplantací kostní dřeně.

Jedno retrospektivní evropské hodnocení hodnotící používání G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně u pacientů s akutními leukemiemi naznačuje zvýšené riziko GvHD, mortality související s léčbou (TRM) a mortality, pokud byl G-CSF podáván. V jiném retrospektivním mezinárodním hodnocení u pacientů s akutní a chronickou myeloidní leukemií nebyl žádný vliv na riziko GvHD, TRM a mortalitu pozorován. Metaanalýzou hodnocení alogenních transplantací, včetně výsledků 9 prospektivních randomizovaných hodnocení, 8 retrospektivních hodnocení a 1 hodnocení případů a kontrol, nebyl zjištěný žádný vliv na riziko akutní GvHD, chronickou GvHD nebo časnou TRM.

Relativní Riziko (95% CI) GvHD a TRM po léčbě s G-CSF po transplantaci kostní dřeně

^aAnalýza zahrnuje hodnocení týkající se transplantace kostní dřeně v tomto období; v některých hodnoceních se používal GM-CSF

^bAnalýza zahrnuje pacienty po transplantaci kostní dřeně v tomto období

Podávání filgrastimu zdravým dárcům k mobilizaci periferních kmenových (progenitorových) buněk před alogenní transplantací periferních kmenových (progenitorových) bu­něk

Dávka 10 pg/kg/den podávaná subkutánně zdravým dárcům po dobu 4 až 5 po sobě následujících dní umožňuje získat > 4 × 106 CD34+ buněk/kg tělesné váhy u většiny dárců po dvou leukaferézách.

Podávání filgrastimu pacientům (dětem nebo dospělým) s těžkou formou chronické neutropenie (těžká vrozená, cyklická a idiopatická neutropenie) vede k přetrvávajícímu zvýšení absolutního počtu neutrofilů v periferní krvi a sníženému počtu infekčních komplikací a souvisejících sta­vů.

Podávání filgrastimu pacientům infikovaným HIV vede k udržení normálního počtu neutrofilů, což umožňuje podávání antivirových a/nebo dalších myelosupresivních léčiv podle plánovaného schématu dávkování. Nejsou důkazy o tom, že by u pacientů infikovaných HIV docházelo ke zvýšené replikaci HIV.

Tak jako jiné hematopoetické růstové faktory, G-CSF vykazuje in vitro stimulační vlastnosti na lidských endoteliálních buňkách.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Clearance filgrastimu probíhá podle farmakokinetiky prvního řádku (first-order pharmacokinetics) po subkutánním i intravenózním podání. Poločas sérové eliminace filgrastimu je přibližně 3,5 hodiny při rychlosti clearance přibližně 0,6 ml/min/kg. Kontinuální podávání Neupogenu v infuzi po dobu až 28 dní pacientům v rekonvalescenci po autologní transplantaci kostní dřeně nevedlo k akumulaci filgrastimu, přičemž poločas eliminace byl srovnatelný po celou dobu podávání. Mezi dávkou a sérovou koncentrací filgrastimu existuje pozitivní lineární korelace, ať je podán intravenózně nebo subkutánně. Po subkutánním podání doporučených dávek přetrvávaly sérové koncentrace nad 10 ng/ml po dobu 8 až 16 hodin. Distribuční objem v krvi je přibližně 150 ml/kg.

5.3  Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Filgrastim byl zkoumán ve studiích toxicity s opakovanými dávkami trvajícími až 1 rok, které prokázaly změny přisuzované očekávaným farmakologickým účinkům, včetně zvýšení počtu leukocytů, myeloidní hyperplazie v kostní dřeni, extramedulární granulopoezy a zvětšení sleziny. Všechny tyto změny byly po ukončení léčby reverzibilní.

Účinky filgrastimu na prenatální vývoj byly zkoumány u potkanů a králíků. Intravenózní (80 gg/kg/den) podávání filgrastimu králíkům v období organogeneze bylo toxické pro matku a zvyšovalo výskyt spontánního potratu, postimplantační ztrátu a byly pozorovány průměrně méně početný živý vrh a nižší hmotnost plodu.

Srovnatelné nálezy plus zvýšený výskyt malformací plodu byly zaznamenány na základě hlášení u jiného přípravku obsahujícího filgrastim podobného přípravku Neupogen při dávce

100 gg/kg/den, což je dávka toxická pro matku, odpovídající přibližně 50–90násobku systémové expozice pozorované u pacientů léčených klinickou dávkou 5 gg/kg/den. Dávka bez pozorovaného nežádoucího účinku na embryo-fetální toxicitu činila v této studii 10 gg/kg/den, což odpovídá přibližně 3–5násobku systémové expozice pozorované u pacientů léčených klinickou dávkou.

U březích samic potkanů nebyla při dávkách až 575 pg/kg/den pozorována toxicita u matky nebo fetální toxicita. Potomci potkanů, kterým byl podáván filgrastim během perinatálního a laktačního období, vykazovali zpoždění vnější diferenciace a růstovou retardaci (>20 pg/kg/den) a mírně sníženou míru přežití (100 pg/kg/den).

U filgrastimu nebyl pozorován účinek na fertilitu samců nebo samic potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1  Seznam pomocných látek

Trihydrát octanu sodného*

Sorbitol (E420)

Polysorbát 80

Voda na injekci

* Trihydrát octanu sodného byl vyroben titrací ledové kyseliny octové s hydroxidem sodným

6.2  Inkompatibility

Neupogen se nesmí ředit solnými roztoky.

Rozpuštěný filgrastim se může adsorbovat na skle a plastech.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6 (Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci).

6.3  Doba použitelnosti

30 měsíců.

Chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 2 až 8°C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit ihned po naředění. Jestliže není použit ihned, doba použitelnosti naředěného přípravku a podmínky jeho uchovávání před použitím podléhají odpovědnosti uživatele a neměly by obvykle překračovat 24 hodin při 2 až 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě 2°C – 8°C.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rozpuštění jsou uvedeny v bodě 6.3.

Náhodné vystavení přípravku teplotám pod bodem mrazu nemá nepříznivý vliv na stabilitu Neupogenu.

Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5  Druh obalu a obsah balení

Jedno balení obsahuje jednu nebo pět předplněných stříkaček s 0,5 ml přípravku Neupogen ve formě injekčního roztoku.

Předplněné injekční stříkačky jsou vyrobeny ze skla třídy I a mají trvale připojenu injekční jehlu z nerezavějící oceli. Kryt jehly předplněné injekční stříkačky obsahuje suchou přírodní pryž (derivát latexu) nebo syntetickou pryž. Viz bod 4.4.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokud je třeba, Neupogen může být ředěn 5% roztokem glukózy.

V žádném případě se nedoporučuje ředění na výslednou koncentraci nižší než 0,2 MU (2 pg)/ml.

Roztok přípravku před podáním prohlédněte. Použít lze jen čiré roztoky bez volných částic.

Při léčbě filgrastimem naředěným do koncentrace nižší než 1,5 MU (15 pg)/ml je třeba do roztoku přidat lidský albumin (HSA) až do výsledné koncentrace 2 mg/ml.

Například: v připravené injekci o obsahu 20 ml s celkovou dávkou filgrastimu nižší než 30 MU (300 pg) by mělo být přidáno 0,2 ml 20% lidského albuminu (human albumin solution Ph. Eur).

Neupogen neobsahuje žádné konzervační látky. Vzhledem k možnému riziku mikrobiální kontaminace jsou injekční lahvičky Neupogenu určeny pouze k jednorázovému použití.

Neupogen, pokud je naředěný 5% roztokem glukózy, je kompatibilní se sklem a řadou plastických materiálů včetně PVC, polyolefinu (kopolymer polypropylenu a polyethylenu) a polypropylenu.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.  

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Nizozemsko

8.  REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/267/05-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10.8.2005

Datum posledního prodloužení registrace: 17.6.2008

Další informace o léčivu NEUPOGEN 48 MU/0,5 ML

Jak se NEUPOGEN 48 MU/0,5 ML podává: subkutánní/intravenózní podání - injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Předplněná injekční stříkačka
Velikost balení: 1X0,5ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Amgen Europe B.V., Breda
E-mail: Eu-cz-safety@amgen.com
Telefon: 221773500