Cavoley 6 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cavoley 6 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 6 mg pegfilgrastimu* v 0,6 ml injekčního roztoku. Koncentrace je 10 mg/ml založená pouze na bílkovinách**.

*Produkovaný buňkami Escherichia coli technologií rekombinantní DNA a následně konjugací s polyethylenglykolem (PEG).

**Koncentrace je 20 mg/ml při zahrnutí podílu PEG.

Účinnost tohoto přípravku se nemá porovnávat s účinností jiné pegylované nebo nepegylované bílkoviny stejné terapeutické skupiny. Více informací viz bod 5.1.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,02 mg polysorbátu 20 (E 432) a 30 mg sorbitolu (E 420).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce)

Čirý, bezbarvý injekční roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Zkrácení doby trvání neutropenie a snížení incidence febrilní neutropenie u dospělých pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění (s výjimkou chronické myeloidní leukémie a myelodysplastického syndromu).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Cavoley má být zahájena a sledována lékaři se zkušenostmi v onkologii a/nebo hematologii.

Dávkování

Na jeden cyklus chemoterapie se doporučuje jedna dávka 6 mg přípravku Cavoley (jedna předplněná injekční stříkačka) podaná nejdříve za 24 hodin po cytotoxické chemoterapii.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Cavoley u pediatrické populace nebyly dosud stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce ledvin

Úprava dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin, není doporučena.

Způsob podání

Cavoley je určen k subkutánnímu podání. Injekce má být aplikována do stehna, břicha nebo horní části paže. Návod k zacházení s tímto léčivým přípravkem před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost faktorů stimulujících kolonie granulocytů (G-CSF), má se do dokumentace pacienta přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Pacienti s myeloidní leukémií nebo myelodysplastickým syndromem

Na základě omezených klinických údajů lze očekávat podobný účinek pegfilgrastimu a filgrastimu ve smyslu ovlivnění doby nutné k obnově počtu neutrofilů po těžké neutropenii u pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML) de novo (viz bod 5.1). Nicméně, dosud nejsou

k dispozici dostatečné údaje o dlouhodobých účincích pegfilgrastimu u pacientů s AML, proto u těchto pacientů musí být pegfilgrastim podáván se zvýšenou opatrností.

G-CSF může in vitro podporovat dělení myeloidních buněk a podobný účinek může být in vitro pozorován i u některých jiných než myeloidních buněk.

Bezpečnost a účinnost pegfilgrastimu dosud nebyly zkoumány u pacientů s myelodysplastickým syndromem, chronickou myeloidní leukémií a u pacientů se sekundární AML; proto se u těchto pacientů nemá používat. Zvláštní pozornost musí být věnována rozlišení blastické transformace u chronické myeloidní leukémie od AML.

Bezpečnost a účinnost podávání pegfilgrastimu pacientům s de novo AML mladším 55 let s cytogenetickým nálezem (15;17) dosud nebyly stanoveny.

Bezpečnost a účinnost pegfilgrastimu nebyly hodnoceny u pacientů léčených vysokými dávkami chemoterapeutik. Tento přípravek se nesmí používat ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad stanovené dávkovací režimy.

Plicní nežádoucí účinky

Po podání G-CSF byly popsány plicní nežádoucí účinky, zejména případy intersticiální pneumonie. U pacientů, kteří v nedávné době prodělali pneumonii nebo měli zjištěné plicní infiltráty, může být riziko vyšší (viz bod 4.8).

Výskyt příznaků plicního onemocnění jako jsou kašel, horečka a dyspnoe spolu s radiologickými známkami plicních infiltrátů, zhoršením plicních funkcí a zvýšením počtu neutrofilů může být předzvěstí syndromu akutní respirační tísně (ARDS). V těchto případech musí být léčba pegfilgrastimem ukončena podle rozhodnutí lékaře a musí být zahájena odpovídající terapie (viz bod 4.8).

Glomerulonefritida

Glomerulonefritida byla hlášena u pacientů léčených filgrastimem a pegfilgrastimem. Obecně se případy glomerulonefritidy upravily po snížení dávky nebo po vysazení filgrastimu a pegfilgrastimu. Doporučuje se provádět pravidelné vyšetření moči.

Syndrom kapilárního úniku

Po podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů byl hlášen syndrom kapilárního úniku, který se projevuje hypotenzí, hypoalbuminemií, edémem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se vyskytnou příznaky syndromu kapilárního úniku, mají být pečlivě sledováni a má jim být poskytnuta standardní symptomatická léčba, která může zahrnovat i intenzivní péči (viz bod 4.8).

Splenomegalie a ruptura sleziny

Po podání pegfilgrastimu byly hlášeny obecně bezpříznakové případy splenomegalie a případy ruptury sleziny, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8). Velikost sleziny proto musí být pečlivě sledována (např. klinickým vyšetřením a/nebo ultrazvukem). Diagnózu ruptury sleziny je třeba zvážit v případě, že si pacient stěžuje na bolest v levém horním břišním kvadrantu nebo v oblasti horních partií ramene.

Trombocytopenie a anemie

Léčba samotným pegfilgrastimem nezabrání trombocytopenii ani anemii, protože plnodávkovaná myelosupresivní chemoterapie je udržována v rámci předepsaného schématu. Doporučuje se pravidelné sledování počtu trombocytů a hematokritu. Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání chemoterapeutik v monoterapii nebo v kombinaci, pokud je o nich známo, že způsobují těžkou trombocytopenii.

Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukémie u pacientů s karcinomem prsu a plic

V rámci postmarketingové observační studie byl pegfilgrastim ve spojení s chemoterapií a/nebo radioterapií spojen s rozvojem myelodysplastického syndromu (MDS) a akutní myeloidní leukémie (AML) u pacientů s karcinomem prsu a plic (viz bod 4.8). Pacienti s těmito onemocněními léčení výše uvedeným způsobem mají být sledováni z hlediska známek a příznaků MDS/AML.

Srpkovitá anemie

S podáváním pegfilgrastimu přenašečům srpkovité anemie nebo pacientům se srpkovitou anemií byly spojeny krize srpkovité anemie (viz bod 4.8). Při předepisování pegfilgrastimu přenašečům srpkovité anemie nebo pacientům se srpkovitou anemií musí proto lékař postupovat opatrně; pravidelně kontrolovat klinické parametry a příslušný laboratorní nález a musí věnovat pozornost možné souvislosti léčby tímto přípravkem se zvětšením sleziny a výskytem vazookluzivní krize.

Leukocytóza

Počet leukocytů 100 x 10⁹/l a vyšší byl zaznamenán u méně než 1 % pacientů léčených pegfilgrastimem. Toto zvýšení počtu leukocytů je přechodného rázu, nastupuje typicky za 24 až 48 hodin po podání a je v souladu s farmakodynamickými účinky tohoto přípravku. V souladu s klinickými účinky a možným rizikem vzniku leukocytózy je třeba počet leukocytů během léčby kontrolovat v pravidelných intervalech. Pokud počet leukocytů překročí 50 x 10⁹/l po dosažení očekávané nejnižší hodnoty, je třeba léčbu tímto přípravkem ihned přerušit.

Hypersenzitivita

U pacientů léčených pegfilgrastimem byla hlášena hypersenzitivita zahrnující anafylaktické reakce, které se vyskytly při úvodní nebo následné léčbě. U pacientů s klinicky významnou hypersenzitivitou léčbu pegfilgrastimem trvale ukončete. Pegfilgrastimum nepodávejte pacientům s hypersenzitivitou na pegfilgrastim nebo filgrastim v anamnéze. Při výskytu závažných alergických reakcí je třeba zahájit odpovídající léčbu s pečlivým sledováním pacienta po dobu několika dní.

Stevensův-Johnsonův syndrom

V souvislosti s léčbou pegfilgrastimem byl vzácně hlášen Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), který může být život ohrožující nebo fatální. Pokud se u pacienta při používání pegfilgrastimu vyvinul SJS, nesmí být léčba pegfilgrastimem u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena.

Imunogenita

Stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje možnost imunogenity. Míra tvorby protilátek proti pegfilgrastimu je obecně nízká. Vazebné protilátky se objevují stejně jako u všech biologických přípravků, v současnosti však nejsou spojovány s neutralizační aktivitou.

Aortitida

Aortitida byla hlášena po podání faktoru G-CSF zdravým osobám i pacientům s nádorovým onemocněním. Mezi pozorované příznaky patřila horečka, bolest břicha, malátnost, bolest zad a zvýšené hodnoty zánětlivých markerů (např. C-reaktivního proteinu a počtu leukocytů). Ve většině případů byla aortitida diagnostikována počítačovou tomografií a po vysazení faktoru G-CSF obvykle odezněla (viz také bod 4.8).

Mobilizace PBPC (progenitorových buněk z periferní krve)

Bezpečnost a účinnost přípravku Cavoley při mobilizaci krevních progenitorových buněk u pacientů nebo u zdravých dárců nebyly dostatečně zhodnoceny.

Jiná zvláštní opatření

Zvýšená hematopoetická aktivita kostní dřeně jako odpověď na léčbu růstovým faktorem byla spojena s přechodně pozitivními nálezy při vyšetřeních kostí zobrazovacími metodami. To je třeba brát v úvahu při interpretaci těchto vyšetření.

Pomocné látky

Sorbitol (E 420)

Tento léčivý přípravek obsahuje 30 mg sorbitolu v jedné předplněné injekční stříkačce, což odpovídá 50 mg/ml. Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce 6 mg, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Polysorbát 20 (E 432)

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,02 mg polysorbátu 20 v jedné předplněné injekční stříkačce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Z důvodu potenciální senzitivity rychle se dělících myeloidních buněk na cytotoxickou chemoterapii má být pegfilgrastimum podán nejdříve za 24 hodin po aplikaci cytotoxické chemoterapie. V klinických hodnoceních byl pegfilgrastim bezpečně podáván 14 dní před chemoterapií. Současné podávání pegfilgrastimu s jakýmkoliv chemoterapeutikem nebylo u pacientů hodnoceno. Současné podání pegfilgrastimu a 5-fluoruracilu (5-FU) nebo jiných antimetabolitů během testů na zvířecích modelech mělo za následek potenciaci myelosuprese.

Možné interakce s ostatními hematopoetickými růstovými faktory a cytokiny nebyly v klinických hodnoceních specificky testovány.

Potenciál interakce s lithiem, jež rovněž podporuje uvolňování neutrofilů, nebyl specificky hodnocen. Neexistuje však žádný důkaz toho, že by tato interakce měla škodlivé účinky.

Bezpečnost a účinnost pegfilgrastimu nebyly hodnoceny u pacientů léčených chemoterapeutiky, jejichž podávání je doprovázeno pozdní myelosupresí, jako jsou například nitrosomočoviny.

Specifické studie interakcí či metabolismu nebyly provedeny; výsledky klinických hodnocení však nenaznačují existenci interakcí pegfilgrastimu s jakýmkoliv jiným léčivým přípravkem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání pegfilgrastimu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání pegfilgrastimu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení

Informace o vylučování pegfilgrastimu/metabolitů do lidského mateřského mléka nejsou dostatečné. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda ukončit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu pegfilgrastimem.

Fertilita

Pegfilgrastim neovlivnil reprodukční schopnost ani fertilitu potkaních samců nebo samic při kumulativních týdenních dávkách přibližně 6–9násobně vyšších, než je doporučená dávka pro člověka (na základě plochy povrchu těla) (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pegfilgrastim nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly kostní bolest (velmi časté [≥ 1/10]) a muskuloskeletální bolest (časté [≥ 1/100 až < 1/10]). Kostní bolest byla obecně mírná až středně závažná, přechodná a byla u většiny pacientů zvládnutelná standardními analgetiky.

Při zahájení nebo opakované léčbě pegfilgrastimem se objevily hypersenzitivní reakce zahrnující vyrážku, kopřivku, angioedém, dyspnoe, erytém, zrudnutí a hypotenzi (méně časté [≥ 1/1 000 až < 1/100]). U pacientů léčených pegfilgrastimem se mohou vyskytnout závažné alergické reakce včetně anafylaxe (méně časté) (viz bod 4.4).

Syndrom kapilárního úniku, který může být život ohrožující v případě opožděné léčby, byl hlášen méně často (≥ 1/1 000 až < 1/100) u pacientů s nádorovým onemocněním podstupujících chemoterapii po podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů; viz bod 4.4 a část „Popis vybraných nežádoucích účinků“ níže.

Splenomegalie, obvykle bezpříznaková, je méně častá.

Ruptura sleziny po podání pegfilgrastimu, včetně několika fatálních případů, je hlášena méně často (viz bod 4.4). Byly popsány méně časté plicní nežádoucí účinky včetně intersticiální pneumonie, plicního edému, plicních infiltrátů či plicní fibrózy. Méně často vedly některé z popsaných případů k dechovému selhání nebo k syndromu akutní respirační tísně (ARDS), který může mít i fatální průběh (viz bod 4.4).

U přenašečů srpkovité anemie nebo pacientů se srpkovitou anemií byly hlášeny ojedinělé případy krizí srpkovité anemie (s frekvencí méně časté u pacientů se srpkovitou anemií) (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V tabulce níže jsou popsány nežádoucí účinky hlášené z klinických hodnocení a spontánních hlášení. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Seznam nežádoucích účinků

¹ viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“ níže.

² Tento nežádoucí účinek byl zaznamenán po uvedení přípravku na trh, nebyl však pozorován v randomizovaných, kontrolovaných klinických studiích u dospělých. Kategorie frekvence byla odhadnuta ze statistického výpočtu na základě údajů 1 576 pacientů léčených pegfilgrastimem v devíti randomizovaných klinických studiích.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Byly popsány méně časté případy Sweetova syndromu, ačkoli v některých těchto případech může hrát roli základní choroba – maligní hematologické onemocnění.

U pacientů léčených pegfilgrastimem byly popsány méně časté případy kožní vaskulitidy. Mechanismus vzniku vaskulitidy u pacientů léčených pegfilgrastimem není znám.

Při počáteční nebo následné léčbě pegfilgrastimem se objevily reakce v místě podání injekce, včetně erytému v místě podání injekce (méně časté) a rovněž bolesti v místě podání injekce (časté).

Byly zaznamenány časté případy leukocytózy (počet leukocytů > 100 x 10⁹/l) (viz bod 4.4).

U pacientů, kterým byl podáván pegfilgrastim následně po cytotoxické chemoterapii, bylo zaznamenáno méně často reverzibilní mírné až středně závažné zvýšení hladin kyseliny močové, alkalické fosfatázy a laktátdehydrogenázy. Toto zvýšení nebylo spojeno s klinickými účinky.

U pacientů léčených chemoterapií byly velmi často zaznamenány nauzea a bolest hlavy.

U pacientů po podání pegfilgrastimu následně po cytotoxické chemoterapii bylo pozorováno méně často zvýšení funkčních jaterních testů jako alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST). Toto zvýšení bylo přechodné s návratem k původním hodnotám.

Byly hlášeny časté případy trombocytopenie.

V epidemiologické studii u pacientů s karcinomem prsu a plic bylo pozorováno zvýšené riziko MDS/AML po léčbě pegfilgrastimem ve spojení s chemoterapií a/nebo radioterapií (viz bod 4.4).

Ve sledování po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy syndromu kapilárního úniku při použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů. Obecně se vyskytly u pacientů se zhoubným onemocněním v pokročilém stádiu, se sepsí, u pacientů užívajících vícesložkovou chemoterapii nebo podstupujících aferézu (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Zkušenosti u dětí a dospívajících jsou omezené. U mladších dětí ve věku 0-5 let byl pozorován vyšší výskyt závažných nežádoucích účinků (92 %) ve srovnání se staršími dětmi ve věku 6-11 let (80 %) a 12-21 let (67 %) a dospělými. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla kostní bolest (viz body 5.1 a 5.2).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Omezenému počtu zdravých dobrovolníků a pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic byly subkutánně podávány jednorázové dávky 300 mikrogramů/kg bez závažných nežádoucích účinků. Nežádoucí účinky byly podobné těm, které se vyskytly u jedinců dostávajících nižší dávky pegfilgrastimu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunostimulancia, faktory stimulující kolonie hematopoetických buněk (CSF), ATC kód: L03AA13

Cavoley je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky

(https://www.ema.europa.eu).

Humánní faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) je glykoprotein, který reguluje tvorbu a uvolňování neutrofilů z kostní dřeně. Pegfilgrastim je kovalentním konjugátem rekombinantního humánního G-CSF (r-metHuG-CSF) s jednou molekulou polyethylenkoglykolu (PEG) o molekulové hmotnosti 20 kd. Pegfilgrastim je formou filgrastimu s prodlouženou dobou účinku díky snížené renální clearance. Bylo prokázáno, že pegfilgrastim a filgrastim mají identický mechanismus účinku a navozují výrazné zvýšení počtu neutrofilů v periferní krvi během 24 hodin s malým zvýšením počtu monocytů a/nebo lymfocytů. Podobně jako u filgrastimu neutrofily vytvořené jako odpověď na působení pegfilgrastimu mají normální nebo zvýšenou schopnost obrany, jak bylo demonstrováno během testů chemotaxe a fagocytózy. Stejně jako jiné hematopoetické růstové faktory má i G-CSF stimulační účinky na humánní endoteliální buňky in vitro. G-CSF je schopen podněcovat růst myeloidních buněk včetně maligních buněk in vitro a podobný efekt lze pozorovat rovněž u jiných než myeloidních buněk in vitro.

Ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených pivotních studiích u pacientů s karcinomem prsu s vysokým rizikem ve stádiu II – IV léčených myelosupresivní chemoterapií zahrnující doxorubicin a docetaxel, použití pegfilgrastimu v jedné dávce na jeden cyklus snížilo dobu trvání neutropenie a incidenci febrilní neutropenie podobně, jak bylo pozorováno po denním podávání filgrastimu (medián délky podávání byl 11 dní). Uvádí se, že v nepřítomnosti podpory růstovým faktorem má tento režim za následek průměrnou dobu trvání neutropenie 4. stupně 5 až 7 dní a incidenci febrilní neutropenie 30–40 %. V jedné studii (n = 157), ve které byla aplikována fixní dávka 6 mg pegfilgrastimu, byla průměrná doba trvání neutropenie 4. stupně ve skupině na pegfilgrastimu 1,8 dne ve srovnání s 1,6 dne ve skupině na filgrastimu (rozdíl 0,23 dne, 95% CI [interval spolehlivosti] -0,15; 0,63). Za celou dobu studie dosáhla míra výskytu febrilní neutropenie 13 % u pacientů léčených pegfilgrastimem ve srovnání s 20 % u pacientů léčených filgrastimem (rozdíl 7 %, 95% CI -19 %; 5 %). Ve druhé studii (n = 310), ve které byla aplikována dávka upravená podle tělesné hmotnosti (100 μg/kg), byla průměrná doba trvání neutropenie 4. stupně ve skupině na pegfilgrastimu 1,7 dne ve srovnání s 1,8 dne ve skupině na filgrastimu (rozdíl 0,03 dne, 95% CI -0,36; 0,30). Celkový výskyt febrilní neutropenie byl 9 % u pacientů léčených pegfilgrastimem ve srovnání s 18 % u pacientů léčených filgrastimem (rozdíl 9 %, 95% CI -16,8 %; -1,1 %).

Účinnost pegfilgrastimu na ovlivnění incidence febrilní neutropenie byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientek s karcinomem prsu léčených chemoterapeutickým režimem s 10–20% rizikem vzniku febrilní neutropenie (docetaxel 100 mg/m² každé 3 týdny celkem v trvání 4 cyklů). Devíti stům dvaceti osmi pacientkám byl na základě randomizace jednorázově aplikován v každém cyklu chemoterapie buď pegfilgrastim nebo placebo, a to přibližně za 24 hodin (den 2) po podané chemoterapii. Incidence febrilní neutropenie byla nižší u pacientek randomizovaných k aplikaci pegfilgrastimu ve srovnání se skupinou, které bylo aplikováno placebo (1 % versus 17 %, p < 0,001). Incidence nutnosti hospitalizace a potřeby intravenózních antiinfektiv v souvislosti s klinickou diagnózou febrilní neutropenie byla nižší ve skupině léčené pegfilgrastimem ve srovnání s placebem (1 % versus 14 %, p < 0,001; a 2 % versus 10 %, p < 0,001).

Malá (n = 83), randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze II porovnávala účinnost pegfilgrastimu (jednorázová aplikace dávky 6 mg) a filgrastimu podávaných během indukční fáze chemoterapie u pacientů s akutní myeloidní leukémií de novo. Medián doby do obnovy počtu neutrofilů po těžké neutropenii byl v obou sledovaných skupinách odhadnut na 22 dnů. Dlouhodobé výsledky léčby nebyly hodnoceny (viz bod 4.4).

V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze II (n = 37) s pediatrickými pacienty se sarkomem, kterým bylo podáno 100 μg/kg pegfilgrastimu po 1. cyklu chemoterapie vinkristinem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (VAdriaC/IE), bylo pozorováno delší přetrvávání těžkého stupně neutropenie (neutrofily < 0,5 x 10⁹/l) u mladších dětí ve věku 0–5 let (8,9 dne) ve srovnání se staršími dětmi ve věku 6–11 let (6 dnů) a ve věku 12–21 let (3,7 dne) a s dospělými. Rovněž byla pozorována vyšší incidence febrilní neutropenie u mladších dětí ve věku 0–5 let (75 %) ve srovnání se staršími dětmi ve věku 6–11 let (70 %) a ve věku 12–21 let (33 %) a s dospělými (viz body 4.8 a 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po jednorázové subkutánní aplikaci pegfilgrastimu je vrcholových hladin léčiva v séru dosaženo za 16 až 120 hodin po podání a sérové koncentrace pegfilgrastimu jsou dále udržovány během období neutropenie po myelosupresivní chemoterapii. Eliminace pegfilgrastimu je vzhledem k dávce nelineární; sérová clearance pegfilgrastimu klesá se stoupající dávkou. Zdá se, že pegfilgrastim je převážně eliminován clearance zprostředkovanou neutrofily, jež je při vyšších dávkách již saturována. Ve shodě s mechanismem samoregulační clearance sérové koncentrace pegfilgrastimu rychle klesají v okamžiku obnovy neutrofilů (viz obrázek 1).

Obrázek 1. Profil mediánu sérové koncentrace pegfilgrastimu a absolutního počtu neutrofilů u pacientů léčených chemoterapií po jednorázovém injekčním podání dávky 6 mg

Den ve studii

Vzhledem k mechanismu clearance zprostředkovávané neutrofily se neočekává, že by farmakokinetika pegfilgrastimu byla ovlivněna poruchou funkce ledvin nebo jater. V otevřené studii (n = 31) s použitím jednorázové dávky pegfilgrastimu neměl různý stupeň poruchy funkce ledvin, včetně konečného stadia onemocnění ledvin, žádný vliv na farmakokinetiku pegfilgrastimu.

Starší pacienti

Omezený soubor dat naznačuje, že farmakokinetika pegfilgrastimu u starších osob ( > 65 let) je obdobná jako u dospělých.

Pediatrická populace

Farmakokinetické vlastnosti pegfilgrastimu byly hodnoceny u 37 pediatrických pacientů se sarkomem, kterým bylo podáno 100 μg/kg pegfilgrastimu po ukončení chemoterapie VAdriaC/IE. Nejmladší věková skupina (0–5 let) měla vyšší průměrnou expozici pegfilgrastimu (AUC ± směrodatná odchylka) (47,9 ± 22,5 μg h/ml) než starší děti ve věku 6–11 let (22,0 ± 13,1 μg h/ml) a 12–21 let (29,3 ± 23,2 μg h/ml) (viz bod 5.1). S výjimkou nejmladší věkové skupiny (0–5 let) byla u pediatrických pacientů průměrná hodnota AUC podobná té, která byla zjištěna u dospělých pacientů s karcinomem prsu s vysokým rizikem ve stádiu II–IV léčených pegfilgrastimem v dávce 100 μg/kg po ukončení terapie kombinací doxorubicin/docetaxel (viz body 4.8 a 5.1).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podání potvrdily očekávané farmakologické účinky zahrnující zvýšený počet leukocytů, myeloidní hyperplazii kostní dřeně, extramedulární hematopoezu a zvětšení sleziny.

U potomků březích samic potkanů, kterým byl subkutánně podáván pegfilgrastim, nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. U králíků byla však po podávání kumulativních dávek, přibližně 4násobně převyšujících doporučenou dávku pro člověka, zjištěna embryofetální toxicita (ztráta embryí), která nebyla pozorována, když byly březí samice králíka vystaveny dávce doporučené pro člověka. Ve studiích na potkanech bylo zjištěno, že pegfilgrastim může prostupovat placentou. Studie na potkanech naznačují, že subkutánně podaný pegfilgrastim neovlivňuje reprodukční výkonnost, fertilitu, estrální cyklus, dny mezi pářením a pohlavním stykem a intrauterinní přežití. Význam těchto zjištění pro člověka není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Natrium-acetát

Sorbitol (E 420)

Polysorbát 20 (E 432)

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky, zejména s injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Přípravek Cavoley může být vystaven pokojové teplotě (ne vyšší než 25 °C) na maximálně jedno období ne delší než 72 hodin, což nemá nepříznivý vliv na stabilitu tohoto přípravku.

Chraňte před mrazem. Náhodné vystavení teplotám pod bodem mrazu na jedno období kratší než 72 hodin nemá nepříznivý vliv na stabilitu přípravku Cavoley.

Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Předplněná injekční stříkačka (sklo třídy I) s pryžovou pístovou zátkou, pístem, jehlou z nerezové oceli a pryžovým krytem jehly s automatickým bezpečnostním krytem jehly.

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,6 ml injekčního roztoku. Jedno balení obsahuje jednu předplněnou injekční stříkačku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před podáním roztok přípravku Cavoley zkontrolujte, zda v něm nejsou viditelné částice. Podán může být pouze čirý a bezbarvý roztok.

Před podáním ponechte předplněnou injekční stříkačku dosáhnout pokojové teploty.

Nadměrné třepání může vést k agregaci pegfilgrastimu a může způsobit, že přípravek bude biologicky inaktivní.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CuraTeQ Biologics s.r.o.

Třtinová 260/1, Čakovice

196 00, Praha

Česko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/26/2066/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské lékové agentury https://www.ema.europa.eu.