1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Hotemin 20 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: jedna ampulka obsahuje piroxicamum 20 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Popis přípravku: čirý, žlutý roztok prakticky prostý částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Piroxikam je indikován k symptomatické léčbě osteoartrózy, revmatoidní artritidy nebo ankylozující spondylitidy. Vzhledem ke svému bezpečnostnímu profilu (viz bod 4.2, 4.3 a 4.4) není mezi nesteroidními antirevmatiky lékem první volby. Rozhodnutí předepsat piroxikam by mělo být založeno na zhodnocení celkového rizika pro pacienta (viz bod 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Piroxikam by měl předepisovat lékař se zkušeností s diagnostikou a léčbou zánětlivých a degenerativních revmatických onemocnění.

Dávkování

Maximální doporučená denní dávka je 20 mg.

Nežádoucí účinky mohou být minimalizovány užitím minimální účinné dávky po co nejkratší dobu nezbytnou k léčení příznaků onemocnění. Úspěšnost a snášenlivost léčby by měly být znovu zhodnoceny po 14 dnech. Pokud je nutná další léčba, měla by být doprovázena pravidelnými kontrolami.

Protože bylo prokázáno, že léčba piroxikamem je spojena se zvýšeným rizikem gastrointesti­nálních komplikací, je třeba zvážit možnost současného podání gastroprotektivních léků (např. misoprostol nebo inhibitory protonové pumpy), zvláště u starších pacientů.

Dobu léčby je třeba stanovit individuálně; obecně se doporučuje léčba po dobu 1 až 2 dnů. Pro další léčbu by měl být pacient, je-li to možné, převeden na perorálně podávané tobolky ve stejné dávce.

Podobně jako v případě ostatních nesteroidních protizánětlivých léků vyžaduje použití přípravku u starších pacientů zvláštní opatrnost, protože poškození ledvin a jater i srdeční selhání jsou ve vyšším věku častější a starší nemocní mohou být citlivější k možným nežádoucím účinkům přípravku.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Při mírných až středně těžkých poruchách renálních funkcí není třeba dávku snižovat. Údaje o farmakokinetice přípravku u pacientů s těžkým poškozením ledvin (GFR<10 ml/min) nebo u pacientů podstupujících pravidelně hemodialýzu nejsou k dispozici.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s onemocněním jater může být nutné snížení dávky, protože léčivá látka podléhá rozsáhlé látkové přeměně v játrech.

Způsob podání

Přípravek je určen pouze k intramuskulárnímu podání.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Předcházející kožní reakce (bez ohledu na závažnost) na piroxikam, jiná nesteroidní antirevmatika a jiné léky.
• Gastrointestinální ulcerace, krvácení nebo perforace v anamnéze.
• Gastrointestinální onemocnění, která mohou vést ke krvácení, jako je ulcerózní kolitida, Crohnova choroba, rakovina gastrointesti­nálního traktu nebo divertikulitida v anamnéze.
• Pacienti s aktivním peptickým vředem, zánětlivým gastrointestinálním onemocněním nebo krvácením do gastrointesti­nálního traktu.
• Současné užívání dalších nesteroidních protizánětlivých přípravků, včetně COX-2 selektivních nesteroidních antirevmatik a kyseliny acetylsalicylové v analgetických dávkách.
• Současné užívání antikoagulancií.
• Závažné alergické reakce všech typů v anamnéze, zvláště kožní reakce, jako je erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza.
• Pacienti, u kterých kyselina acetylsalicylová a další nesteroidní protizánětlivé přípravky vyvolávají astma, nosní polypy, angioedém nebo urtikarii (možné riziko zkřížené senzitivity).
• Středně závažné nebo závažné srdeční selhání.
• Hemoragická diatéza.
• Třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.6).
• Léčba perioperační bolesti při operaci bypassu koronární artérie (CABG).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nežádoucí účinky mohou být minimalizovány použitím minimální účinné dávky po co nejkratší dobu, nezbytnou k léčbě příznaků onemocnění (viz bod 4.2).

Přípravek Hotemin nemá být podáván společně s jinými nesteroidními antirevmatiky včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2.

Klinický účinek a snášenlivost musí být znovu pravidelně ověřovány a léčbu je třeba okamžitě ukončit při prvních projevech kožní reakce nebo relevantních gastrointesti­nálních nežádoucích účinků.

Gastrointestinální účinky, riziko gastrointesti­nálních ulcerací, krvácení a perforace

Nesteroidní protizánětlivé léky, včetně piroxikamu, mohou působit závažné nežádoucí gastrointestinální účinky včetně krvácení, ulcerací a perforace žaludku, tenkého nebo tlustého střeva, které mohou být fatální. Tyto závažné nežádoucí účinky se u pacientů, kteří užívají nesteroidní protizánětlivé léky, mohou objevit kdykoliv, projevovat se varovnými příznaky, ale i bez příznaků. Krátkodobé i dlouhodobé užívání nesteroidních protizánětlivých léčiv je spojeno se zvýšeným rizikem gastrointesti­nálních nežádoucích účinků. Poregistrační studie prokázaly, že v porovnání s ostatními NSAID může být piroxikam spojován s vyšším rizikem vážné gastrointestinální toxicity.

Pacienti, kteří mají zvýšené riziko závažných gastrointesti­nálních nežádoucích účinků, by měli být léčeni piroxikamem pouze po pečlivé rozvaze (viz bod 4.3 a níže).

Je také třeba pečlivě zvážit možnou kombinaci s gastroprotek­tivními léčivy (např. misoprostol nebo inhibitory protonové pumpy), (viz bod 4.2).

Závažné gastrointestinální komplikace

Identifikace rizikových osob

Riziko rozvoje závažných gastrointesti­nálních komplikací se zvyšuje s věkem. Věk nad 70 let je spojen s vysokým rizikem těchto komplikací. Pacientům starším 80 let piroxikam nemá být podáván.

Pacienti, kteří užívají současně kortikosteroidy, inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo antiagregační léky, jako jsou nízké dávky kyseliny acetylsalicylové, mají zvýšené riziko závažných gastrointesti­nálních komplikací (viz níže a bod 4.5). Podobně jako u jiných nesteroidních protizánětlivých léčiv musí se u rizikových pacientů zvážit kombinace piroxikamu s gastroprotektivy. Pacienti i lékaři by si měli všímat známek a příznaků gastrointesti­nálních ulcerací a/nebo krvácení v průběhu léčby piroxikamem.

Je třeba pacienty požádat, aby sdělili lékaři jakékoli nové neobvyklé abdominální příznaky v průběhu léčby. Pokud je podezření na gastrointestinální komplikace v průběhu léčby, je třeba užívání piroxikamu okamžitě přerušit a zvážit další klinické vyšetření a léčbu.

Kardiovaskulární a cerebrovaskulární účinky

Pacienti s hypertenzí a/nebo mírným až středně těžkým kongestivním srdečním selháním mají být pečlivě sledováni a poučeni, protože užívání nesteroidních protizánětlivých přípravků bylo spojeno s rozvojem retence tekutin a edémů.

Klinická a epidemiologická pozorování poukazují na to, že riziko vzniku arteriálních trombotických příhod (např. IM nebo iktů) se může do určité míry zvýšit po podávání některých nesteroidních protizánětlivých přípravků, obzvláště ve vysokých dávkách a po dlouhou dobu. Vzhledem k nedostatečným údajům nelze vyloučit toto riziko ani v případě piroxikamu.

U pacientů s nedostatečně kompenzovanou hypertenzí, kongestivním srdečním selháním, onemocněním periferních tepen a/nebo cerebrovaskulárním onemocněním má být piroxikam podáván na základě pečlivého zvážení.

Obdobně vyžaduje důkladné zvážení léčba u pacientů s predispozicí pro kardiovaskulární choroby (např. hypertenze, hyperlipidémie, diabetes mellitus, kouření).

Hypertenze

Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), včetně piroxikamu, mohou vyvolat nebo zhoršit již existující hypertenzi, což přispívá ke zvýšenému výskytu kardiovaskulárních onemocnění. Při léčbě pacientů s anamnézou hypertenze a/nebo srdečního selhání třeba zvýšené opatrnosti, protože ve vztahu k léčbě nesteroidními antirevmatiky byly hlášeny případy retence tekutin a edémy. Na začátku a během léčby piroxikamem má být pečlivě sledován krevní tlak.

Kožní reakce

Byly hlášeny život ohrožující kožní reakce Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN) po použití přípravku Hotemin. Pacienti mají být upozorněni na příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni s ohledem na možný výskyt kožních reakcí. Nejvyšší riziko rozvoje SJS nebo TEN je v prvním týdnu léčby. Pokud se vyskytnou příznaky SJS nebo TEN (např. zhoršující se kožní vyrážka, často s puchýři nebo slizničními lézemi), léčba přípravkem Hotemin má být přerušena. Nejlepší výsledky při zvládání SJS a TEN je možné dosáhnout včasným stanovením diagnózy a okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků. Časné přerušení léčby je spojeno s lepší prognózou. Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS nebo TEN po užití přípravku Hotemin, Hotemin nesmí být u pacienta nikdy znovu nasazen.

Ve vzácných případech mohou být nesteroidní protizánětlivé přípravky příčinou intersticiální nefritidy, glomerulonefritidy, nekrózy papil nebo nefrotického syndromu. U pacientů se sníženým krevním průtokem ledvinami a sníženým krevním objemem tlumí nesteroidní protizánětlivé přípravky syntézu prostaglandinů, zapojených do renální perfúze. Podávání nesteroidních protizánětlivých přípravků může u takovýchto pacientů vyvolat zjevnou renální dekompenzaci. Po ukončení léčby nesteroidními protizánětlivými přípravky obvykle následuje návrat do původního stavu před léčbou. Nejvyššímu riziku takovéto reakce jsou vystaveni pacienti s městnavým srdečním selháním, hepatickou cirhózou, nefrotickým syndromem nebo onemocněním ledvin. Tito pacienti mají být během léčby nesteroidními protizánětlivými přípravky pečlivě sledováni.

Použití přípravku Hotemin vyžaduje pravidelný lékařský dohled a laboratorní kontroly krevního obrazu a jaterních testů.

U pacientů se srdečním, renálním nebo jaterním poškozením je vyžadována zvláštní opatrnost a pravidelný lékařský dohled.

Piroxikam snižuje agregaci trombocytů a prodlužuje dobu krvácení; tuto skutečnost je třeba brát v úvahu při stanovení a hodnocení doby krvácení.

Z důvodu zjištěných nepříznivých očních nálezů souvisejících s nesteroidními protizánětlivými léčivy se pacientům, u kterých vznikly během léčby piroxikamem zrakové obtíže, doporučuje oftalmologické vyšetření.

Hotemin má být používán s opatrností u pacientů s bronchiálním astmatem nebo s bronchiálním astmatem v anamnéze (viz bod 4.3).

Pacientům, kteří jsou na základě předchozích zkušeností se substráty CYP 2C9 známými nebo domnělými pomalými metabolizátory CYP 2C9, má být piroxikam podáván s opatrností, protože mohou mít mimořádně vysoké plazmatické hladiny z důvodu snížené metabolické clearance.

Pediatrická populace

Přípravek se nedoporučuje pro pediatrické pacienty mladší 14 let.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakce byly prováděny pouze u dospělých.

• Podobně jako u jiných nesteroidních protizánětlivých léčiv je třeba se vyvarovat současnému podání piroxikamu a kyseliny acetylsalicylové nebo piroxikamu společně s jinými nesteroidními protizánětlivými léčivy, včetně piroxikamu v jiné lékové formě, protože dostupná data neprokazují, že by tyto kombinace měly vyšší účinek v porovnání s podáním samotného piroxikamu. Navíc, riziko nežádoucích účinků se v těchto kombinacích zvyšuje (viz bod 4.4). Studie u lidí prokázaly, že současné podání piroxikamu a kyseliny acetylsalicylové snižuje plazmatickou hladinu piroxikamu na 80 % běžných hodnot.
• Kortikosteroidy: zvýšené riziko gastrointesti­nálních ulcerací a krvácení (viz bod 4.4).
• Antikoagulancia: nesteroidní protizánětlivá léčiva, včetně piroxikamu, mohou zvýšit účinek antikoagulancií, jako je warfarin. Proto má být vyloučeno současné užívání piroxikamu a antikoagulancií, jako je warfarin (viz bod 4.3).
• Antiagregancia: piroxikam, stejně jako jiná nesteroidní protizánětlivá léčiva, snižuje agregaci trombocytů a prodlužuje dobu krvácení. Tuto skutečnost je třeba brát v úvahu při stanovení doby krvácení.
• Digoxin, digitoxin: současná léčba piroxikamem neovlivňuje plazmatické hladiny žádného léčiva.
• Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) zvyšují riziko krvácení do gastrointesti­nálního traktu (viz bod 4.4).
• Kterýkoliv přípravek s vysokou vazbou na bílkoviny krevní plazmy: piroxikam může kompetitivně inhibovat vazbu současně podávaného léku.
• Přípravky obsahujícími lithium: může dojít ke zvýšení plazmatické hladiny lithia.
• Přípravky obsahujícími draslík nebo diuretika šetřící draslík: zvýšené riziko hyperkalémie.
• Diuretika a antihypertenziva: účinnost těchto léčiv může být snížena z důvodu retence kapalin, sodíku a draslíku.
• ACE inhibitory a antagonisté angiotenzinu-II: u některých pacientů se zhoršenou funkcí ledvin (např. u dehydrovaných pacientů nebo u starších pacientů s oslabenou funkcí ledvin) může souběžné podávání inhibitoru ACE nebo antagonistů angiotenzinu-II a látek inhibujících cyklooxygenázu vést k dalšímu zhoršení funkce ledvin, a to včetně možného akutního renálního selhání, které bývá obvykle vratné. Tyto interakce mají být zváženy u pacientů užívajících nesteroidní protizánětlivé přípravky společně s inhibitory ACE nebo antagonisty angiotenzinu-II. Z těchto důvodů má být kombinace podávána s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienti mají být odpovídajícím způsobem hydratováni a je potřeba zvážit pravidelné monitorování renálních funkcí po zahájení léčby i v jejím dalším průběhu.
• Methotrexát: piroxikam inhibuje exkreci methotrexátu, a tím může zvýšit toxicitu methotrexátu.
• Cyklosporin, takrolimus: možné zvýšené riziko nefrotoxicity v případě souběžného podávání nesteroidních protizánětlivých přípravků spolu s cyklosporinem nebo takrolimem.
• Cimetidin: absorpce piroxikamu je mírně zvýšená, nicméně jeho biologický poločas a eliminace nejsou ovlivněny.
• Mifepriston: nesteroidní protizánětlivé přípravky mohou narušit mifepristonem vyvolané ukončení těhotenství.
• Chinolinová antibiotika: možné zvýšené riziko křečí.

4.6   Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Inhibice syntézy prostaglandinů může mít nežádoucí vliv na těhotenství a fetální/embryonální vývoj. Data z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko potratů a kardiálních malformací po užívání inhibitorů syntézy prostaglandinů v počátku těhotenství. Absolutní riziko kardiovaskulárních malformací se zvýšilo z méně než 1 % na přibližně 1,5 %. Předpokládá se, že se riziko zvyšuje s dávkou a trváním terapie. U zvířat bylo prokázáno, že podání inhibitorů syntézy prostaglandinů vede ke zvýšení preimplantačních a postimplantačních ztrát a k fetální/embry­onální letalitě. Navíc byla hlášena zvýšená incidence různých malformací včetně kardiovaskulárních po podání inhibitorů syntézy prostaglandinů zvířatům v průběhu organogeneze.

V průběhu prvního a druhého trimestru nesmí být piroxikam podán, pokud to není zcela nezbytné.

Pokud je piroxikam podáván ženám, které chtějí otěhotnět nebo jsou v prvním a druhém trimestru těhotenství, musí být dávka co nejnižší a doba léčby co nejkratší.

Během třetího trimestru těhotenství všechny inhibitory syntézy prostaglandinů mohou vystavovat plod:

• kardiopulmonální toxicitě (předčasný uzávěr duktus arteriosus a pulmonální hypertenze);
• renální dysfunkci, která může progredovat v renální selhání s oligohydramnion;
• potenciálnímu prodloužení krvácení;
• inhibici děložních kontrakcí vedoucí k opoždění nebo prodloužení průběhu porodu.

Proto je piroxikam kontraindikován ve třetím trimestru těhotenství.

Kojení

Studie nasvědčující tomu, že koncentrace piroxikamu v mateřském mléce představuje asi 1 až 3 % koncentrace v plazmě matky. Při léčbě trvající až 52 dny nebyla pozorována akumulace piroxikamu v mléce v porovnání s plazmou. Piroxikam se nedoporučuje používat u kojících matek, jelikož klinická bezpečnost nebyla dosud stanovena.

Fertilita

Užívání piroxikamu může ovlivnit ženskou plodnost, a proto se nedoporučuje u žen, které se snaží otěhotnět. U žen, které mají problémy s otěhotněním nebo jsou vyšetřovány kvůli neplodnosti, má být zváženo ukončení podávání piroxikamu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou k dispozici žádné údaje indikující, že by přípravek ovlivňoval schopnost pacienta řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje. Po užití nesteroidních protizánětlivých přípravků se mohou vyskytnout nežádoucí účinky jako závrať, ospalost, únava a poruchy vidění. V případě výskytu pacienti nemají řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Hotemin 20 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: jedna ampulka obsahuje piroxicamum 20 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Popis přípravku: čirý, žlutý roztok prakticky prostý částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Piroxikam je indikován k symptomatické léčbě osteoartrózy, revmatoidní artritidy nebo ankylozující spondylitidy. Vzhledem ke svému bezpečnostnímu profilu (viz bod 4.2, 4.3 a 4.4) není mezi nesteroidními antirevmatiky lékem první volby. Rozhodnutí předepsat piroxikam by mělo být založeno na zhodnocení celkového rizika pro pacienta (viz bod 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Piroxikam by měl předepisovat lékař se zkušeností s diagnostikou a léčbou zánětlivých a degenerativních revmatických onemocnění.

Dávkování

Maximální doporučená denní dávka je 20 mg.

Nežádoucí účinky mohou být minimalizovány užitím minimální účinné dávky po co nejkratší dobu nezbytnou k léčení příznaků onemocnění. Úspěšnost a snášenlivost léčby by měly být znovu zhodnoceny po 14 dnech. Pokud je nutná další léčba, měla by být doprovázena pravidelnými kontrolami.

Protože bylo prokázáno, že léčba piroxikamem je spojena se zvýšeným rizikem gastrointesti­nálních komplikací, je třeba zvážit možnost současného podání gastroprotektivních léků (např. misoprostol nebo inhibitory protonové pumpy), zvláště u starších pacientů.

Dobu léčby je třeba stanovit individuálně; obecně se doporučuje léčba po dobu 1 až 2 dnů. Pro další léčbu by měl být pacient, je-li to možné, převeden na perorálně podávané tobolky ve stejné dávce.

Starší pacienti

Podobně jako v případě ostatních nesteroidních protizánětlivých léků vyžaduje použití přípravku u starších pacientů zvláštní opatrnost, protože poškození ledvin a jater i srdeční selhání jsou ve vyšším věku častější a starší nemocní mohou být citlivější k možným nežádoucím účinkům přípravku.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Při mírných až středně těžkých poruchách renálních funkcí není třeba dávku snižovat. Údaje o farmakokinetice přípravku u pacientů s těžkým poškozením ledvin (GFR<10 ml/min) nebo u pacientů podstupujících pravidelně hemodialýzu nejsou k dispozici.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s onemocněním jater může být nutné snížení dávky, protože léčivá látka podléhá rozsáhlé látkové přeměně v játrech.

Způsob podání

Přípravek je určen pouze k intramuskulárnímu podání.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Předcházející kožní reakce (bez ohledu na závažnost) na piroxikam, jiná nesteroidní antirevmatika a jiné léky.
• Gastrointestinální ulcerace, krvácení nebo perforace v anamnéze.
• Gastrointestinální onemocnění, která mohou vést ke krvácení, jako je ulcerózní kolitida, Crohnova choroba, rakovina gastrointesti­nálního traktu nebo divertikulitida v anamnéze.
• Pacienti s aktivním peptickým vředem, zánětlivým gastrointestinálním onemocněním nebo krvácením do gastrointesti­nálního traktu.
• Současné užívání dalších nesteroidních protizánětlivých přípravků, včetně COX-2 selektivních nesteroidních antirevmatik a kyseliny acetylsalicylové v analgetických dávkách.
• Současné užívání antikoagulancií.
• Závažné alergické reakce všech typů v anamnéze, zvláště kožní reakce, jako je erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza.
• Pacienti, u kterých kyselina acetylsalicylová a další nesteroidní protizánětlivé přípravky vyvolávají astma, nosní polypy, angioedém nebo urtikarii (možné riziko zkřížené senzitivity).
• Středně závažné nebo závažné srdeční selhání.
• Hemoragická diatéza.
• Třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.6).
• Léčba perioperační bolesti při operaci bypassu koronární artérie (CABG).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nežádoucí účinky mohou být minimalizovány použitím minimální účinné dávky po co nejkratší dobu, nezbytnou k léčbě příznaků onemocnění (viz bod 4.2).

Přípravek Hotemin nemá být podáván společně s jinými nesteroidními antirevmatiky včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2.

Klinický účinek a snášenlivost musí být znovu pravidelně ověřovány a léčbu je třeba okamžitě ukončit při prvních projevech kožní reakce nebo relevantních gastrointesti­nálních nežádoucích účinků.

Gastrointestinální účinky, riziko gastrointesti­nálních ulcerací, krvácení a perforace

Nesteroidní protizánětlivé léky, včetně piroxikamu, mohou působit závažné nežádoucí gastrointestinální účinky včetně krvácení, ulcerací a perforace žaludku, tenkého nebo tlustého střeva, které mohou být fatální. Tyto závažné nežádoucí účinky se u pacientů, kteří užívají nesteroidní protizánětlivé léky, mohou objevit kdykoliv, projevovat se varovnými příznaky, ale i bez příznaků. Krátkodobé i dlouhodobé užívání nesteroidních protizánětlivých léčiv je spojeno se zvýšeným rizikem gastrointesti­nálních nežádoucích účinků. Poregistrační studie prokázaly, že v porovnání s ostatními NSAID může být piroxikam spojován s vyšším rizikem vážné gastrointestinální toxicity.

Pacienti, kteří mají zvýšené riziko závažných gastrointesti­nálních nežádoucích účinků, by měli být léčeni piroxikamem pouze po pečlivé rozvaze (viz bod 4.3 a níže).

Je také třeba pečlivě zvážit možnou kombinaci s gastroprotek­tivními léčivy (např. misoprostol nebo inhibitory protonové pumpy), (viz bod 4.2).

Závažné gastrointestinální komplikace

Identifikace rizikových osob

Riziko rozvoje závažných gastrointesti­nálních komplikací se zvyšuje s věkem. Věk nad 70 let je spojen s vysokým rizikem těchto komplikací. Pacientům starším 80 let piroxikam nemá být podáván.

Pacienti, kteří užívají současně kortikosteroidy, inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo antiagregační léky, jako jsou nízké dávky kyseliny acetylsalicylové, mají zvýšené riziko závažných gastrointesti­nálních komplikací (viz níže a bod 4.5). Podobně jako u jiných nesteroidních protizánětlivých léčiv musí se u rizikových pacientů zvážit kombinace piroxikamu s gastroprotektivy. Pacienti i lékaři by si měli všímat známek a příznaků gastrointesti­nálních ulcerací a/nebo krvácení v průběhu léčby piroxikamem.

Je třeba pacienty požádat, aby sdělili lékaři jakékoli nové neobvyklé abdominální příznaky v průběhu léčby. Pokud je podezření na gastrointestinální komplikace v průběhu léčby, je třeba užívání piroxikamu okamžitě přerušit a zvážit další klinické vyšetření a léčbu.

Kardiovaskulární a cerebrovaskulární účinky

Pacienti s hypertenzí a/nebo mírným až středně těžkým kongestivním srdečním selháním mají být pečlivě sledováni a poučeni, protože užívání nesteroidních protizánětlivých přípravků bylo spojeno s rozvojem retence tekutin a edémů.

Klinická a epidemiologická pozorování poukazují na to, že riziko vzniku arteriálních trombotických příhod (např. IM nebo iktů) se může do určité míry zvýšit po podávání některých nesteroidních protizánětlivých přípravků, obzvláště ve vysokých dávkách a po dlouhou dobu. Vzhledem k nedostatečným údajům nelze vyloučit toto riziko ani v případě piroxikamu.

U pacientů s nedostatečně kompenzovanou hypertenzí, kongestivním srdečním selháním, onemocněním periferních tepen a/nebo cerebrovaskulárním onemocněním má být piroxikam podáván na základě pečlivého zvážení.

Obdobně vyžaduje důkladné zvážení léčba u pacientů s predispozicí pro kardiovaskulární choroby (např. hypertenze, hyperlipidémie, diabetes mellitus, kouření).

Hypertenze

Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), včetně piroxikamu, mohou vyvolat nebo zhoršit již existující hypertenzi, což přispívá ke zvýšenému výskytu kardiovaskulárních onemocnění. Při léčbě pacientů s anamnézou hypertenze a/nebo srdečního selhání třeba zvýšené opatrnosti, protože ve vztahu k léčbě nesteroidními antirevmatiky byly hlášeny případy retence tekutin a edémy. Na začátku a během léčby piroxikamem má být pečlivě sledován krevní tlak.

Kožní reakce

Byly hlášeny život ohrožující kožní reakce Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN) po použití přípravku Hotemin. Pacienti mají být upozorněni na příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni s ohledem na možný výskyt kožních reakcí. Nejvyšší riziko rozvoje SJS nebo TEN je v prvním týdnu léčby. Pokud se vyskytnou příznaky SJS nebo TEN (např. zhoršující se kožní vyrážka, často s puchýři nebo slizničními lézemi), léčba přípravkem Hotemin má být přerušena. Nejlepší výsledky při zvládání SJS a TEN je možné dosáhnout včasným stanovením diagnózy a okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků. Časné přerušení léčby je spojeno s lepší prognózou. Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS nebo TEN po užití přípravku Hotemin, Hotemin nesmí být u pacienta nikdy znovu nasazen.

Ve vzácných případech mohou být nesteroidní protizánětlivé přípravky příčinou intersticiální nefritidy, glomerulonefritidy, nekrózy papil nebo nefrotického syndromu. U pacientů se sníženým krevním průtokem ledvinami a sníženým krevním objemem tlumí nesteroidní protizánětlivé přípravky syntézu prostaglandinů, zapojených do renální perfúze. Podávání nesteroidních protizánětlivých přípravků může u takovýchto pacientů vyvolat zjevnou renální dekompenzaci. Po ukončení léčby nesteroidními protizánětlivými přípravky obvykle následuje návrat do původního stavu před léčbou. Nejvyššímu riziku takovéto reakce jsou vystaveni pacienti s městnavým srdečním selháním, hepatickou cirhózou, nefrotickým syndromem nebo onemocněním ledvin. Tito pacienti mají být během léčby nesteroidními protizánětlivými přípravky pečlivě sledováni.

Použití přípravku Hotemin vyžaduje pravidelný lékařský dohled a laboratorní kontroly krevního obrazu a jaterních testů.

U pacientů se srdečním, renálním nebo jaterním poškozením je vyžadována zvláštní opatrnost a pravidelný lékařský dohled.

Piroxikam snižuje agregaci trombocytů a prodlužuje dobu krvácení; tuto skutečnost je třeba brát v úvahu při stanovení a hodnocení doby krvácení.

Z důvodu zjištěných nepříznivých očních nálezů souvisejících s nesteroidními protizánětlivými léčivy se pacientům, u kterých vznikly během léčby piroxikamem zrakové obtíže, doporučuje oftalmologické vyšetření.

Hotemin má být používán s opatrností u pacientů s bronchiálním astmatem nebo s bronchiálním astmatem v anamnéze (viz bod 4.3).

Pacientům, kteří jsou na základě předchozích zkušeností se substráty CYP 2C9 známými nebo domnělými pomalými metabolizátory CYP 2C9, má být piroxikam podáván s opatrností, protože mohou mít mimořádně vysoké plazmatické hladiny z důvodu snížené metabolické clearance.

Pediatrická populace

Přípravek se nedoporučuje pro pediatrické pacienty mladší 14 let.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakce byly prováděny pouze u dospělých.

• Podobně jako u jiných nesteroidních protizánětlivých léčiv je třeba se vyvarovat současnému podání piroxikamu a kyseliny acetylsalicylové nebo piroxikamu společně s jinými nesteroidními protizánětlivými léčivy, včetně piroxikamu v jiné lékové formě, protože dostupná data neprokazují, že by tyto kombinace měly vyšší účinek v porovnání s podáním samotného piroxikamu. Navíc, riziko nežádoucích účinků se v těchto kombinacích zvyšuje (viz bod 4.4). Studie u lidí prokázaly, že současné podání piroxikamu a kyseliny acetylsalicylové snižuje plazmatickou hladinu piroxikamu na 80 % běžných hodnot.
• Kortikosteroidy: zvýšené riziko gastrointesti­nálních ulcerací a krvácení (viz bod 4.4).
• Antikoagulancia: nesteroidní protizánětlivá léčiva, včetně piroxikamu, mohou zvýšit účinek antikoagulancií, jako je warfarin. Proto má být vyloučeno současné užívání piroxikamu a antikoagulancií, jako je warfarin (viz bod 4.3).
• Antiagregancia: piroxikam, stejně jako jiná nesteroidní protizánětlivá léčiva, snižuje agregaci trombocytů a prodlužuje dobu krvácení. Tuto skutečnost je třeba brát v úvahu při stanovení doby krvácení.
• Digoxin, digitoxin: současná léčba piroxikamem neovlivňuje plazmatické hladiny žádného léčiva.
• Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) zvyšují riziko krvácení do gastrointesti­nálního traktu (viz bod 4.4).
• Kterýkoliv přípravek s vysokou vazbou na bílkoviny krevní plazmy: piroxikam může kompetitivně inhibovat vazbu současně podávaného léku.
• Přípravky obsahujícími lithium: může dojít ke zvýšení plazmatické hladiny lithia.
• Přípravky obsahujícími draslík nebo diuretika šetřící draslík: zvýšené riziko hyperkalémie.
• Diuretika a antihypertenziva: účinnost těchto léčiv může být snížena z důvodu retence kapalin, sodíku a draslíku.
• ACE inhibitory a antagonisté angiotenzinu-II: u některých pacientů se zhoršenou funkcí ledvin (např. u dehydrovaných pacientů nebo u starších pacientů s oslabenou funkcí ledvin) může souběžné podávání inhibitoru ACE nebo antagonistů angiotenzinu-II a látek inhibujících cyklooxygenázu vést k dalšímu zhoršení funkce ledvin, a to včetně možného akutního renálního selhání, které bývá obvykle vratné. Tyto interakce mají být zváženy u pacientů užívajících nesteroidní protizánětlivé přípravky společně s inhibitory ACE nebo antagonisty angiotenzinu-II. Z těchto důvodů má být kombinace podávána s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienti mají být odpovídajícím způsobem hydratováni a je potřeba zvážit pravidelné monitorování renálních funkcí po zahájení léčby i v jejím dalším průběhu.
• Methotrexát: piroxikam inhibuje exkreci methotrexátu, a tím může zvýšit toxicitu methotrexátu.
• Cyklosporin, takrolimus: možné zvýšené riziko nefrotoxicity v případě souběžného podávání nesteroidních protizánětlivých přípravků spolu s cyklosporinem nebo takrolimem.
• Cimetidin: absorpce piroxikamu je mírně zvýšená, nicméně jeho biologický poločas a eliminace nejsou ovlivněny.
• Mifepriston: nesteroidní protizánětlivé přípravky mohou narušit mifepristonem vyvolané ukončení těhotenství.
• Chinolinová antibiotika: možné zvýšené riziko křečí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Inhibice syntézy prostaglandinů může mít nežádoucí vliv na těhotenství a fetální/embryonální vývoj. Data z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko potratů a kardiálních malformací po užívání inhibitorů syntézy prostaglandinů v počátku těhotenství. Absolutní riziko kardiovaskulárních malformací se zvýšilo z méně než 1 % na přibližně 1,5 %. Předpokládá se, že se riziko zvyšuje s dávkou a trváním terapie. U zvířat bylo prokázáno, že podání inhibitorů syntézy prostaglandinů vede ke zvýšení preimplantačních a postimplantačních ztrát a k fetální/embry­onální letalitě. Navíc byla hlášena zvýšená incidence různých malformací včetně kardiovaskulárních po podání inhibitorů syntézy prostaglandinů zvířatům v průběhu organogeneze.

V průběhu prvního a druhého trimestru nesmí být piroxikam podán, pokud to není zcela nezbytné.

Pokud je piroxikam podáván ženám, které chtějí otěhotnět nebo jsou v prvním a druhém trimestru těhotenství, musí být dávka co nejnižší a doba léčby co nejkratší.

Během třetího trimestru těhotenství všechny inhibitory syntézy prostaglandinů mohou vystavovat plod:

• kardiopulmonální toxicitě (předčasný uzávěr duktus arteriosus a pulmonální hypertenze);
• renální dysfunkci, která může progredovat v renální selhání s oligohydramnion;
• potenciálnímu prodloužení krvácení;
• inhibici děložních kontrakcí vedoucí k opoždění nebo prodloužení průběhu porodu.

Proto je piroxikam kontraindikován ve třetím trimestru těhotenství.

Kojení

Studie nasvědčující tomu, že koncentrace piroxikamu v mateřském mléce představuje asi 1 až 3 % koncentrace v plazmě matky. Při léčbě trvající až 52 dny nebyla pozorována akumulace piroxikamu v mléce v porovnání s plazmou. Piroxikam se nedoporučuje používat u kojících matek, jelikož klinická bezpečnost nebyla dosud stanovena.

Fertilita

Užívání piroxikamu může ovlivnit ženskou plodnost, a proto se nedoporučuje u žen, které se snaží otěhotnět. U žen, které mají problémy s otěhotněním nebo jsou vyšetřovány kvůli neplodnosti, má být zváženo ukončení podávání piroxikamu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou k dispozici žádné údaje indikující, že by přípravek ovlivňoval schopnost pacienta řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje. Po užití nesteroidních protizánětlivých přípravků se mohou vyskytnout nežádoucí účinky jako závrať, ospalost, únava a poruchy vidění. V případě výskytu pacienti nemají řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V souvislosti s užíváním nesteroidních protizánětlivých léčiv byl hlášen výskyt edémů, hypertenze a srdečního selhání.

Klinická a epidemiologická pozorování naznačují, že riziko vzniku arteriálních trombotických příhod (např. infarktů myokardu, iktů) se může po podávání některých nesteroidních protizánětlivých léčiv do určité míry zvýšit, zvláště po dlouhodobém užívání vysokých dávek (viz bod 4.4).

Není k dispozici moderní klinická dokumentace, která by umožnila klasifikaci nežádoucích účinků podle četnosti výskytu.

Poruchy krve a lymfatického systému

• Snížené hodnoty hemoglobinu a hematokritu, snížená agregace trombocytů, anemie, trombocytopenie, Schonlein-Henochova purpura, leukopenie, eozinofilie. Vzácně se může vyskytnout aplastická nebo hemolytická anemie nebo epistaxe.

Poruchy imunitního systému

• Anafylaxe, bronchospazmus, vyrážka, angioneurotický edém, vaskulitida, sérová nemoc.

Poruchy metabolizmu a výživy

• Hypoglykemie, hyperglykemie, změny tělesné hmotnosti.

Poruchy nervového sytému

• Závratě, bolesti hlavy, somnolence, insomnie, deprese, poruchy nálady, nervozita, halucinace, bizarní sny, zmatenost, parestézie, aseptická meningitida.

Poruchy oka

• Otoky očí, poruchy vidění (rozmazané vidění), podráždění očí.

Poruchy ucha a labyrintu

• Byly hlášeny případy tinnitu a ztráty sluchu.

Srdeční poruchy

• Palpitace, srdeční selhání. Klinické studie a epidemiologická data naznačují, že užívání některých NSAID, zvláště ve velkých dávkách a při dlouhodobé léčbě, může být spojováno s malým zvýšením rizika arteriálních trombotických příhod (např. infarktu myokardu nebo iktu), (viz bod 4.4).

Cévní poruchy

• Hypertenze.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

• Vzácně dyspnoe.

Gastrointestinální poruchy

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky jsou gastrointestinální. Mohou se objevit peptické

vředy, perforace nebo gastrointestinální krvácení, někdy fatální, zejména u starších osob (viz

bod 4.4). Byla hlášena nauzea, zvracení, průjem, flatulence, zácpa, dyspepsie, epigastrické bolesti, bolesti břicha, meléna, hematemeze, ulcerózní stomatitida, exacerbace ulcerózní kolitidy nebo Crohnova choroba (viz bod 4.4). Vzácně se může vyskytnout gastritida a pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest

• Mohou se vyskytnout mírné funkční poruchy (změněné parametry funkce jater, zvýšené hladiny sérových transamináz). Vážná poškození jater, žloutenka nebo fatální hepatitida, jsou vzácná. Léčbu je nutno ihned ukončit, pokud výsledky testů funkce jater a/nebo klinické příznaky svědčí

o poškození jater.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

• Byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky: Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN). Četnost výskytu: velmi vzácné (viz bod 4.4).
• Kožní vyrážka, svědění, fotosenzitivita, vzácně onycholýza, alopecie, vezikulárně bulózní změny.

Poruchy ledvin a močových cest

• Vzácně se může vyskytnout intersticiální nefritida, nefrotický syndrom, renální insuficience, nekróza renálních papil.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

• Dyskomfort, zvýšené zadržování tekutin, edémy (dolních končetin, zvláště u kardiaků).

Vyšetření

• Byly hlášeny případy positivní ANA.
• Bylo hlášeno reversibilní zvýšení hladin močoviny a kreatininu.

4.9 Předávkování

Příznaky předávkování nesteroidními protizánětlivými léky jsou: letargie, spavost, nauzea, zvracení, bolest v epigastriu; tyto příznaky se obvykle normalizují po symptomatické léčbě. Může se vyskytnout gastrointestinální krvácení. Velmi vzácně se může vyskytnout hypertenze, akutní renální insuficience, dechový útlum, kóma. V případě předávkování se může vyskytnout také anafylaktická reakce. Léčba: není známo žádné specifické antidotum. V případě předávkování je na místě symptomatická léčba. Je možno vyprázdnit žaludek a/nebo použít aktivní uhlí a/nebo osmotické laxativum ke snížení absorpce a tím i dostupného množství piroxikamu. Při léčbě předávkování je třeba vzít v úvahu dlouhý poločas eliminace piroxikamu. Forsírovaná diuréza, hemodialýza a hemoperfúze nejsou přínosem z důvodu vysoké vazby piroxikamu na bílkoviny.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: nesteroidní protizánětlivá a protirevmatic­ká léčiva

ATC skupina: M01AC01

Piroxikam je nesteroidní protizánětlivý lék k symptomatické léčbě osteoartrózy, revmatoidní artritidy nebo ankylozující spondylitidy. Prostřednictvím reverzibilní inhibice cyklooxygenázy snižuje piroxikam jak syntézu, tak i uvolňování prostaglandinů. Látka je schopna potlačit edém, erytém, horečku a bolest spojenou se zánětem. Piroxikam má dlouhý poločas eliminace, a proto má být podáván pouze jedenkrát denně.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Maximální koncentrace v plazmě je dosaženo během 3–5 hodin po perorálním podání. Ve srovnání s přípravkem Hotemin v tobolkách má injekční roztok podstatně vyšší plazmatické koncentrace piroxikamu, první den během 45 minut po podání a druhý den během 30 minut.

Biotransformace a eliminace

Piroxikam podléhá extenzivnímu metabolismu, méně než 5 % denní dávky je vyloučeno v nezměněné podobě močí a stolicí. Metabolismus piroxikamu probíhá v játrech převážně prostřednictvím cytochromu P450 CYP 2C9. Důležitou metabolickou cestou je hydroxylace piridylového kruhu na postranním řetězci molekuly, po které následuje konjugace s kyselinou glukuronovou a vyloučení močí.

Eliminační poločas piroxikamu je přibližně 50 hodin, a proto lze udržet stabilní hladiny v plazmě podáváním přípravku jedenkrát denně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Karcinogenita, mutagenita, fertilita

Studie akutní, subakutní a chronické toxicity piroxikamu byly provedeny u laboratorních potkanů, myší, psů a opic. Podobně jako v případě výsledků toxikologických studií s jinými nesteroidními protizánětlivými léky byly nejčastějšími změnami vyskytujícími se v těchto studiích nekróza renálních papil a poškození trávicího ústrojí.

Předklinické studie reprodukční toxicity neodhalily žádný účinek snižující fertilitu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Povidon, natrium-glycinkarbonát, dihydrát dinatrium-edetátu, voda na injekci.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Ampulka 1 ml (typ B) z bezbarvého skla (typ I), se dvěma zelenými kroužky a s jedním bílým bodem zlomu (OPC-one point cut), tvarovaná folie, krabička.

Velikost balení: 5×1 ml

Postup otevírání (pro praváky):

Držte ampulku v levé ruce mezi palcem a ohnutým ukazováčkem. Ampuli držte barevnou značkou směrem nahoru (obr. 1)! Uchopte vrchní část ampulky mezi palcem a ohnutým ukazováčkem pravé ruky. Palec musí pokrývat bod ampulky (obrázek 2). Zatlačte pravým palcem proti levému ukazováčku a středně silným stálým tlakem odlomte ohnutím bez pohybu rukou od sebe nebo k sobě (obr. 3). Hrdlo ampulky může prasknout kdykoliv po počátečním tlaku a nemusíte cítit, kdy je ampule odlomená (obr. 4).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS PHARMACEUTICALS PLC

1106 BUDAPEŠŤ, Keresztúri út 30–38. MAĎARSKO

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

29/111/99-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24.2.1999

Datum posledního prodloužení registrace: 10. 5. 2017

Další informace o léčivu HOTEMIN

Jak se HOTEMIN podává: kožní podání - krém
Výdej léku: volně prodejné léčivé přípravky

Balení: Tuba
Velikost balení: 50G

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Egis Pharmaceuticals PLC, Budapešť
E-mail: egispraha@egispraha.cz
Telefon: +420 227 129 111