HOLMEVIS - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Holmevis 50 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje acidum ibandronicum 50 mg (ve formě natrii ibandronas monohydricus).

Pomocné látky se známým účinkem

Obsahuje 0,90 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Bílé kulaté bikonvexní potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Kyselina ibandronová je indikována u dospělých pacientů k prevenci kostních příhod (patologických zlomenin, kostních komplikací, které vyžadují radiologickou nebo chirurgickou léčbu) u pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba kyselinou ibandronovou má být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s léčbou onkologického onemocnění.

Dávkování

Doporučená dávka je jedna 50 mg potahovaná tableta denně.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce jater

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (Clkr>50 a <80 ml/min) není nutné upravovat dávku.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (Clkr>30 a <50 ml/min) je doporučena úprava dávky na jednu 50mg potahovanou tabletu každý druhý den (viz bod 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clkr<30 ml/min) je doporučená dávka jedna 50mg potahovaná tableta jednou týdně. Viz pokyny k dávkování výše.

Starší populace (>65 let)

Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kyseliny ibandronové u dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání

Perorální podání.

Tablety přípravku Holmevis je nutné užívat po celonočním lačnění (nejméně 6 hodin) a před prvním denním jídlem nebo nápojem. Před užitím tablet přípravku Holmevis nelze užívat ani žádné další léčivé přípravky a doplňky (včetně vápníku). Po požití tablety je třeba zůstat nalačno ještě dalších 30 minut. Vodu je možné pít kdykoliv v průběhu léčby přípravkem Holmevis (viz bod 4.5).

Voda s vysokou koncentrací vápníku se nemá používat. Pokud jsou obavy ohledně možných vysokých hladin vápníku v kohoutkové vodě (tvrdá voda), doporučuje se použít balenou vodu s nízkým obsahem minerálů.

• – Tablety je nutné spolknout celé a zapít plnou sklenicí vody (180 až 240 ml), pacient přitom má sedět nebo stát ve vzpřímené poloze.

• – Po dobu 60 minut po požití přípravku Holmevis nemají pacienti ulehnout.

• – Pacienti nesmějí tablety žvýkat, cucat nebo drtit z důvodu rizika vzniku vředů v orofaryngeální oblasti.

• – Holmevis může být zapíjen jedině vodou.

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• – Hypokalcémie

• – Abnormality funkce jícnu, které zpomalují jeho vyprazdňování, jako je zúžení nebo achalázie

• – Neschopnost stát nebo zpříma sedět po dobu alespoň 60 minut po požití tablety

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s poruchami kostí a metabolismu minerálů

Před zahájením léčby přípravkem Holmevis má být účinně léčena hypokalcémie a další poruchy kostí a metabolismu minerálů. U všech pacientů je důležitý dostatečný přísun vápníku a vitamínu D.

V případě jejich nedostatečného přísunu ve stravě mají pacienti užívat doplňky vápníku a/nebo vitaminu D.

Gastrointestinální podráždění

Perorálně podávané bisfosfonáty mohou vyvolat lokální podráždění sliznic horního gastrointesti­nálního traktu. Vzhledem k těmto možným dráždivým účinkům a vzhledem k možnému zhoršení primárního onemocnění je nutné postupovat opatrně, pokud se kyselina ibandronová podává pacientům s aktivním onemocněním horního gastrointesti­nálního traktu (např. diagnostikovaný Barrettův jícen, dysfagie, jiné onemocnění jícnu, gastritida, duodenitida nebo vředy).

U pacientů, kterým jsou podávány perorální bisfosfonáty, byly hlášeny nežádoucí účinky jako ezofagitida, vředy a eroze jícnu, které byly v některých případech závažné a vyžadovaly hospitalizaci; vzácně byly spojené s krvácením nebo po nich došlo k zúžení nebo perforaci jícnu. Riziko závažných ezofageálních nežádoucích účinků se jeví vyšší u pacientů, kteří nedodržují pokyny k dávkování a/nebo kteří nadále užívají perorálně bisfosfonáty poté, co se u nich rozvinuly příznaky poukazující na podráždění jícnu. Pacienti mají věnovat zvýšenou pozornost pokynům k dávkování a mají být schopni je dodržovat (viz bod 4.2).

Lékaři si mají všímat jakýchkoli projevů nebo příznaků signalizujících možnou reakci jícnu a pacienty předem upozornit, aby přestali kyselinu ibandronovou užívat a vyhledali lékařskou pomoc v případě, že se u nich rozvine dysfagie, odynofagie, bolest za hrudní kostí nebo nově vzniklé nebo zhoršené pálení žáhy.

Zatímco v kontrolovaných klinických studiích nebylo pozorováno zvýšené riziko, při perorálním podávání bisfosfonátů po jejich uvedení na trh byly hlášeny případy žaludečních a dvanáctníkových vředů, z nichž některé byly závažné a spojené s komplikacemi.

Kyselina acetylsalicylová a nesteroidní antirevmatika

Vzhledem k tomu, že sliznici trávicí trubice mohou také podráždit kyselina acetylsalicylová, nesteroidní antirevmatika (NSAIDS) a bisfosfonáty, je třeba dbát zvýšené opatrnosti při jejich současném užívání.

Osteonekróza čelisti

Osteonekróza čelisti byla velmi vzácně hlášena v poregistračním sledování u onkologických pacientů léčených přípravkem Holmevis (viz bod 4.8).

U pacientů s nezahojenými otevřenými lézemi měkkých tkání dutiny ústní má být zahájení léčby nebo nového cyklu léčby odloženo.

U pacientů se souběžnými rizikovými faktory se před léčbou přípravkem Holmevis doporučuje zubní vyšetření s případným preventivním ošetřením a zhodnocení přínosů a rizik pro daného pacienta.

Při hodnocení rizika vzniku osteonekrózy čelisti u daného pacienta mají být zohledněny následující rizikové faktory:

• účinnost léčivého přípravku, který inhibuje kostní resorpci (vyšší riziko u vysoce účinných přípravků), cesta podání (vyšší riziko pro parenterální podání) a kumulativní dávka bisfosfonátů
• nádorové onemocnění, komorbidity (např. anémie, koagulopatie, infekce), kouření
• souběžná léčba: kortikosteroidy, chemoterapie, inhibitory angiogeneze, radioterapie hlavy a krku
• nedostatečná ústní hygiena, periodontální onemocnění, špatně padnoucí zubní protéza, předchozí zubní onemocnění, invazivní stomatochirurgické zákroky např. trhání zubů.

Lékař má všem pacientům doporučit správnou ústní hygienu, pravidelné zubní prohlídky a okamžité hlášení jakýchkoliv příznaků v ústní dutině, jako je kývání zubů, bolest nebo otok nebo nehojící se rány nebo výtok během léčby přípravkem Holmevis. Během léčby mají být invazivní stomatochirurgické zákroky prováděny pouze po pečlivém zvážení a mají být prováděny s časovým odstupem od podání přípravku Holmevis.

Plán léčby pacientů s osteonekrózou čelisti má být vytvořen v těsné spolupráci mezi ošetřujícím lékařem a stomatologem nebo zubním chirurgem s odbornou znalostí osteonekrózy čelisti. Je-li to možné, má být zváženo dočasné vysazení přípravku Holmevis, dokud se stav nevyřeší a dokud nedojde ke zmírnění souvisejících rizikových faktorů.

Osteonekróza zevního zvukovodu

• V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.

Atypické zlomeniny femuru

• V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin.

U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.

Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru.

Funkce ledvin

Klinické studie neprokázaly, že by při dlouhodobé léčbě kyselinou ibandronovou docházelo ke zhoršení funkce ledvin. Nicméně se doporučuje na základě zhodnocení klinického stavu každého pacienta sledovat při léčbě přípravkem Holmevis funkce ledvin, hladinu vápníku, fosfátů a hořčíku v séru.

Vzácné dědičné poruchy

Tablety přípravku Holmevis obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Pacienti se známou hypersenzitivitou na jiné bisfosfonáty

Opatrnosti je třeba u pacientů se známou hypersenzitivitou na jiné bisfosfonáty.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mezi léčivým přípravkem a potravinami

Výrobky s obsahem vápníku a dalších vícemocných kationtů (jako je hliník, hořčík nebo železo), včetně mléka a jiných potravin mohou narušovat vstřebávání kyseliny ibandronové. Proto je nutné počkat s požíváním těchto výrobků a jídla nejméně 30 minut po perorálním užití přípravku.

Biologická dostupnost kyseliny ibandronové se snižuje přibližně o 75 %, pokud se podává 2 hodiny po běžném jídle. Proto se doporučuje užívat tablety po celonočním lačnění (nejméně 6 hodin) a pacienti mají zůstat nalačno nejméně 30 minut po užití přípravku (viz bod 4.2).

Interakce s, jinými léčivými přípravky

Metabolické interakce nejsou pravděpodobné, protože kyselina ibandronová neinhibuje hlavní lidské jaterní izoenzymy P450 a bylo prokázáno, že u potkanů neindukuje jaterní systém cytochromu P450 (viz bod 5.2). Kyselina ibandronová se vylučuje pouze ledvinami a nepodléhá žádné biotransformaci.

Antagonisté H2 nebo jiné léčivé přípravky, které zvyšují žaludeční pH

U zdravých mužských dobrovolníků a žen po menopauze vedlo intravenózní podání ranitidinu ke zvýšení biologické dostupnosti kyseliny ibandronové o přibližně 20 % (což je v mezích běžného rozptylu biologické dostupnosti kyseliny ibandronové), patrně v důsledku snížené kyselosti žaludečního obsahu. Nicméně, při souběžném podání kyseliny ibandronové a antagonistů H2 receptorů nebo jiných látek, které zvyšují pH žaludečního obsahu, není nutné upravovat dávkování.

Kyselina acetylsalicylová a nesteroidní antirevmatika

Vzhledem k tomu, že kyselina acetylsalicylová, nesteroidní antirevmatika (NSAIDS) a bisfosfonáty mohou podráždit sliznici trávicí trubice, je třeba dbát zvýšené opatrnosti při jejich současném užívání (viz bod 4.4).

Aminoglykosidy

Zvýšená opatrnost se doporučuje při podávání bisfosfonátů souběžně s aminoglykosidy, neboť obě látky snižují koncentraci vápníku v séru na delší dobu. Je třeba také věnovat pozornost možnému rozvoji souběžné hypomagnesémie.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O podávání kyseliny ibandronové těhotným ženám nejsou k dispozici potřebné údaje. Studie u potkanů prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko u lidí není známo. Proto kyselina ibandronová nemá být těhotným ženám podávána.

Kojení

Není známo, zda se kyselina ibandronová vylučuje do lidského mléka. Studie u kojících samic potkanů prokázaly po nitrožilním podání kyseliny ibandronové přítomnost její nízké koncentrace v mléce. Kojícím ženám kyselina ibandronová nemá být podávána.

Fertilita

Údaje týkající se účinků kyseliny ibandronové u člověka nejsou k dispozici. V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu. Ve studiích s intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu při vysokých denních dávkách (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlášených nežádoucích účinků lze předpokládat, že přípravek Holmevis nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejzávažnější hlášené nežádoucí účinky jsou anafylaktická reakce/šok, atypické zlomeniny femuru, osteonekróza čelisti, gastrointestinální podráždění a oční záněty (viz odstavec „Popis vybraných nežádoucích účinků“ a bod 4.4).

Léčba byla nejčastěji spojena s poklesem sérového vápníku pod normální hodnotu (hypokalcémie), doprovázeného dyspepsií.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky ze dvou klíčových studií fáze III (Prevence kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami: 286 pacientů léčených 50 mg kyseliny ibandronové podávanými perorálně), a po uvedení přípravku na trh.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů dle databáze MedDRA a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány podle následujících konvencí: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky po perorálním podání kyseliny ibandronové

**Viz další informace níže

t Identifikovány po uvedení přípravku na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypokalcémie

Snížené vylučování kalcia ledvinami může být doprovázeno poklesem hladiny fosfátů v séru, který nevyžaduje terapeutický zásah. Hladina vápníku v séru může klesnout na hypokalcemické hodnoty.

Osteonekróza čelisti

Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti převážně u pacientů s nádorovým onemocněním léčených přípravky, které inhibují kostní resorpci, jako je kyselina ibandronová (viz bod 4.4). Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti v poregistračním sledování pro kyselinu ibandronovou.

Zánět oka

Při podávání kyseliny ibandronové byly hlášeny oční zánětlivé reakce, jako jsou uveitida, episkleritida a skleritida. V některých případech tyto nežádoucí reakce neustoupily, dokud podávání kyseliny ibandronové nebylo ukončeno.

Anafylaktická reakce/šok

U pacientů léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy anafylaktické reakce/šoku včetně příhod končících úmrtím.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

O léčbě v případě předávkování kyselinou ibandronovou nejsou k dispozici žádné specifické údaje. Požití nadměrného množství přípravku ústy však může vést k poškození horní části trávicí trubice, mimo jiné k podráždění žaludku, pálení žáhy, zánětu jícnu a zánětu žaludku nebo vzniku vředu.

K vyvázání kyseliny ibandronové je vhodné podat mléko nebo antacida. Vzhledem k riziku podráždění jícnu se nedoporučuje vyvolávat zvracení a pacienti mají zůstat ve vzpřímené poloze.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, Léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kosti, bisfosfonáty,

ATC kód: M05BA06

Kyselina ibandronová patří do skupiny bisfosfonátových sloučenin, které mají specifický účinek na kosti. Její selektivní působení na kostní tkáň je založeno na vysoké afinitě bisfosfonátů ke kostním minerálům. Bisfosfonáty inhibují aktivitu osteoklastů, ale přesný mechanizmus není dosud znám.

In vivo kyselina ibandronová zabraňuje pokusně způsobené destrukci kostí, navozené přerušením funkcí gonád, retinoidy, nádory nebo extrakty z nádorů. Potlačení endogenní resorpce kostí bylo dokumentováno studiemi kinetiky 45Ca a uvolněním radioaktivního tetracyklinu předtím zavedeného do kostry.

V dávkách, které byly zřetelně vyšší, než je farmakologicky účinná dávka, neměla kyselina ibandronová žádný účinek na mineralizaci kostí.

Pro resorpci kosti při malignitě je typická nadměrná resorpce, která není vyrovnána odpovídající novotvorbou kosti. Kyselina ibandronová selektivně inhibuje aktivitu osteoklastů, což vede ke zpomalení kostní resorpce, a tím ke sníženému výskytu kostních komplikací u maligních onemocnění.

Klinické studie u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami ukázaly, že zde existuje na dávce závislý inhibiční účinek na osteolýzu kosti, který lze hodnotit markery kostní resorpce, a na dávce závislý účinek na kostní příhody.

Prevence kostních komplikací u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami při podání kyseliny ibandronové 50 mg ve formě tablety byla hodnocena ve dvou randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III, které trvaly 96 týdnů. Pacientky s karcinomem prsu a radiologicky potvrzenými kostními metastázami byly randomizovány do skupin léčených placebem (277 pacientek) nebo 50 mg kyseliny ibandronové (287 pacientek). Výsledky těchto studií jsou shrnuty níže.

Primární výsledný ukazatel účinnosti

Primárním výsledným ukazatelem účinnosti v klinických studiích byla doba do objevení se kostní komplikace (skeletal morbidity period rate, SMPR). Jednalo se o sloučený výsledný ukazatel, do kterého patřily následující kostní komplikace (skeletal related events, SREs):

• – ozařování kosti z indikace léčby zlomeniny nebo hrozící zlomeniny

• – chirurgická léčba zlomeniny

• – zlomeniny obratlů

• – nevertebrální zlomeniny.

Sekundární výsledné ukazatele účinnosti

Při léčbě kyselinou ibandronovou 50 mg bylo ve srovnání s placebem zjištěno statisticky významné zlepšení skóre bolesti kostí. Stupeň zmírnění bolesti byl po celou dobu trvání studie setrvale pod úrovní při zahájení studie a byl provázen při srovnání s placebem významným snížením spotřeby analgetik. Zhoršení v hodnocení kvality života a stavu funkční výkonnosti dle WHO bylo ve skupině léčené kyselinou ibandronovou menší než ve skupině léčené placebem. Koncentrace markerů kostní resorpce CTx (C-terminální telopeptid uvolňovaný z kolagenu typu I) v moči se ve skupině léčené kyselinou ibandronovou ve srovnání s placebem významně snížila. Tento pokles koncentrace CTx v moči významně koreloval s primárním výsledným parametrem účinnosti na SMPR (Kendall-tau-b (p<0,001)). Shrnutí sekundárních výsledných parametrů je uvedeno v tabulce 3.

Tabulka 3 Sekundární výsledné parametry účinnosti (pacienti s karcinomem prsu a s kostními metastázami)

Průměrná změna od vstupního vyšetření do posledního hodnocení. ** Medián změny od vstupního vyšetření do posledního hodnocení.

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.2)

U dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Holmevis stanovena. Žádné údaje nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Vstřebávání kyseliny ibandronové v horní části trávicí trubice je po perorálním podání rychlé. Vrcholové plazmatické koncentrace bylo dosaženo za 0,5 až 2 hodiny (medián 1 hodina) ve stavu nalačno a absolutní biologická dostupnost byla kolem 0,6 %. Rozsah vstřebávání je zhoršen, pokud je přípravek podán s jídlem nebo nápojem (kromě vody). Při podání se standardní snídaní se ve srovnání s podáním nalačno snižuje biologická dostupnost přibližně o 90 %. Při užití 30 minut před jídlem klesá biologická dostupnost přibližně o 30 %. Při užití kyseliny ibandronové 60 minut před jídlem není patrné snížení biologické dostupnosti.

Biologická dostupnost klesá přibližně o 75 %, pokud se kyselina ibandronová užívá za 2 hodiny po standardním jídle. Proto se doporučuje užívat tablety po celonočním lačnění (nejméně 6 hodin) a pacienti mají zůstat nalačno nejméně 30 minut po užití přípravku (viz bod 4.2).

Distribuce

Po prvotním systémovém rozptýlení se kyselina ibandronová rychle váže na kostní tkáň nebo se vylučuje do moči. U lidí je účinný terminální distribuční objem nejméně 90 litrů a množství dávky přípravku, které se dostane do kosti, se odhaduje na 40–50 % množství, které se dostane do krevního oběhu. Vazba na bílkoviny lidské plazmy je v terapeutických koncentracích přibližně 87 %, a tak nejsou interakce s jinými léčivými přípravky v důsledku vytěsňování z této vazby pravděpodobné.

Biotransformace

Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že by u zvířat nebo lidí podléhala kyselina ibandronová metabolické přeměně.

Eliminace

Vstřebaná frakce kyseliny ibandronové se z oběhu vychytává v kostech (přibližně 40–50 %) a zbytek se v nezměněné podobě vylučuje ledvinami. Nevstřebaná frakce kyseliny ibandronové se v nezměněné podobě vyloučí stolicí.

Rozpětí zjištěných poločasů je široké a závisí na dávce a citlivosti zvolené vyšetřovací metody, ale patrný terminální poločas se pohybuje v rozpětí 10 až 60 hodin. Časné plazmatické koncentrace však klesají rychle a dosahují 10 % maximální koncentrace za 3 hodiny po nitrožilním podání a 8 hodin po perorálním podání.

Celková clearance kyseliny ibandronové je nízká, s průměrnou hodnotou v rozpětí 84–160 ml/min. Renální clearance (přibližně 60 ml/min u zdravých žen po menopauze) tvoří 50–60 % celkové clearance a souvisí s clearance kreatininu. Rozdíl mezi patrnou celkovou a renální clearance odpovídá stupni vychytání látky v kosti.

Sekreční cesta se nepřekrývá s žádným ze známých kyselých nebo zásaditých transportních systémů, které se podílejí na vylučování jiných léčivých látek. Kyselina ibandronová dále neinhibuje hlavní lidské hepatické izoenzymy P450 a neindukuje systém hepatického cytochromu P450 u potkanů.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví

Biologická dostupnost a farmakokinetika kyseliny ibandronové jsou u mužů i žen podobné.

Rasa

Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že by chování kyseliny ibandronové v organismu bylo odlišné u různých etnických skupin Asiatů a bělochů. U pacientů afroamerického původu je k dispozici pouze velmi malé množství údajů.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s různými stupni poruch funkce ledvin je expozice kyselině ibandronové úměrná clearanci kreatininu (Clkr). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clkr<30 ml/min) léčených perorálně podávanou kyselinou ibandronovou v dávce 10 mg denně po dobu 21 dnů byly zjištěny 2–3násobně vyšší koncentrace v plazmě oproti pacientům s normální funkcí ledvin (Clkr>80 ml/min). Celková clearance kyseliny ibandronové u osob s těžkou poruchou funkce ledvin klesla na 44 ml/min v porovnání se 129 ml/min u jedinců s normální funkcí ledvin. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (Clkr>50 a <80 ml/min) není nutné upravit dávkování. U pacientů se středně těžkou (Clkr>30 a <50 ml/min) nebo těžkou (Clkr<30 ml/min) poruchou funkce ledvin se doporučuje dávku upravit (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce jater (také viz bod 4.2)

U pacientů s poruchou funkce jater nejsou pro kyselinu ibandronovou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Játra se na clearance kyseliny ibandronové zásadním způsobem nepodílejí, neboť tato kyselina se nemetabolizuje, nýbrž se vylučuje ledvinami a vychytává se v kosti. Proto u nemocných s poruchou funkcí jater není úprava dávkování nutná. Kromě toho je vazba kyseliny ibandronové v terapeutických koncentracích na plazmatické bílkoviny přibližně 87 %, takže hypoproteinémie v případě těžké poruchy funkce jater pravděpodobně nepovede k významnému zvýšení volné frakce kyseliny ibandronové v plazmě.

Starší pacienti (také viz bod 4.2)

Ve víceproměnné analýze nebyl věk mezi nezávislými faktory, které ovlivňovaly hodnocené farmakokinetické parametry. Vzhledem k tomu, že s narůstajícím věkem dochází ke zhoršování funkce ledvin, je tento faktor třeba vzít v úvahu (viz bod Pacienti s poruchou funkce ledvin).

Pediatrická populace (viz bod 4.2 a bod 5.1)

U osob mladších než 18 let nejsou pro použití kyseliny ibandronové k dispozici žádné údaje.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozice u člověka, což svědčí o malém významu pro klinické použití. Podobně jako u ostatních bisfosfonátů bylo prokázáno, že primárním orgánem systémové toxicity jsou ledviny.

Mutagenita/Kar­cinogenita:

Karcinogenní potenciál nebyl pozorován. Testy genotoxicity nepřinesly žádné důkazy o genetickém účinku kyseliny ibandronové.

Reprodukční toxicita:

U potkanů a králíků, kterým byla podávána kyselina ibandronová intravenózně nebo perorálně, nebyly zjištěny žádné důkazy o přímé fetální toxicitě nebo teratogenním účinku. V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů sestávaly účinky na fertilitu ze zvýšených preimplantačních ztrát při dávkách 1 mg/kg/den a vyšších. V reprodukčních studiích s intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala počet spermií při dávkách 0,3 a 1 mg/kg/den a snižovala fertilitu u samců při dávkách 1 mg/kg/den a u samic při dávkách 1,2 mg/kg/den. Nežádoucí účinky kyseliny ibandronové pozorované ve studiích reprodukční toxicity u potkanů odpovídaly očekávanému spektru pro tuto skupinu léčivých látek (bisfosfonáty). Patří mezi ně snížení počtu implantačních míst, narušení přirozené porodní činnosti (dystokie) a zvýšení výskytu viscerálních variací (syndrom ledvinné pánvičky a ureteru) a abnormality zubů u první filiální generace potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Povidon K30

Granulovaná mikrokrystalická celulosa

Krospovidon typu A

Částečně předbobtnalý kukuřičný škrob

Glycerol-dibehenát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potah tablety:

Potahová soustava Opadry II OY-LS-28908 bílá:

Monohydrát laktosy

Makrogol 4000

Hypromelosa (E464)

Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Holmevis 50 mg je dodáván v blistrech PA/Al PVC/Al – blistry z hliníkové fólie (alu-alu blistry) obsahující 28, 30 nebo 84 tablet, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Dopad farmaceutických výrobků na životní prostředí je třeba minimalizovat.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30–38.

Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/531/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 8. 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 18. 11. 2016

Další informace o léčivu HOLMEVIS

Jak se HOLMEVIS podává: intravenózní podání - koncentrát pro infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Injekční lahvička
Velikost balení: 10X6ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Egis Pharmaceuticals PLC, Budapešť
E-mail: egispraha@egispraha.cz
Telefon: +420 227 129 111