1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fluconazole B. Braun 2 mg/ml

infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

50 ml infuzního roztoku obsahuje fluconazolum 100 mg

100 ml infuzního roztoku obsahuje fluconazolum 200 mg

200 ml infuzního roztoku obsahuje fluconazolum 400 mg

Jeden ml obsahuje fluconazolum 2 mg

Pomocné látky se známým účinkem:

Jeden ml také obsahuje 0,15 mmol (3,5 mg) sodíku

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok

Čirý, bezbarvý, vodný roztok

pH: 4,8 – 8,0

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Fluconazole B. Braun je indikován pro následující mykotické infekce (viz bod 5.1).

Fluconazole B. Braun je indikován u dospělých k léčbě:

• Kryptokokové meningitidy (viz bod 4.4)
• Kokcidioidomykózy (viz bod 4.4)
• Invazivní kandidózy
• Slizniční kandidózy (včetně orofaryngeální kandidózy, jícnové kandidózy, kandidurie a chronické mukokutánní kandidózy).
• Chronické orální atrofické kandidózy (záněty vzniklé pod umělým chrupem) pokud dentální hygiena nebo topická léčba není dostatečná.

Fluconazole B. Braun je indikován u dospělých k profylaxi:

• Relapsu kryptokokové meningitidy u pacientů s vysokým rizikem rekurence.
• Relapsu orofaryngeální nebo jícnové kandidózy u pacientů nakažených HIV, u kterých je vysoké riziko relapsu.
• Profylaxe kandidových infekcí u pacientů s dlouhodobou neutropenií (jako jsou pacienti s hematologickými malignitami podstupující chemoterapii nebo pacienti podstupující transplantaci kmenových buněk krvetvorby (viz bod 5.1).

Fluconazole B. Braun je indikován u novorozenců, kojenců, batolat, dětí a dospívajících ve věku od 0 do 17 let:

Fluconazole B. Braun se používá k léčbě slizniční kandidózy (orofaryngeální, jícnové), invazivní kandidózy, kryptokokové meningitidy a k profylaxi kandidových infekcí u imunologicky oslabených pacientů. Fluconazole B. Braun lze použít jako udržovací léčbu k prevenci relapsu kryptokokové meningitidy u dětí s vysokým rizikem rekurence (viz bod 4.4).

Léčbu lze zahájit ještě před obdržením výsledků kultivačního nebo dalšího laboratorního vyšetření; ale jakmile jsou výsledky těchto vyšetření dostupné, je třeba podle nich protiinfekční léčbu upravit.

Je nutné brát v úvahu oficiální doporučení pro správné použití antimykotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávka má být volena podle druhu a závažnosti mykotické infekce. Pokud charakter infekce vyžaduje opakované podání, pak má léčba pokračovat až do doby vymizení klinických nebo laboratorních známek aktivity mykotického onemocnění. Při předčasném ukončení léčby může dojít k rekurenci infekce.

Dospělí

Zvláštní populace

Starší pacienti

Dávkování má být upraveno na základě funkce ledvin (viz „porucha funkce ledvin“).

Porucha funkce ledvin

Fluconazole B. Braun se vylučuje převážně močí jako nezměněná účinná látka. Dávku při jednorázové léčbě není třeba upravovat. U pacientů (včetně pediatrické populace) s poruchou funkce ledvin léčeným opakovanými dávkami flukonazolu podáváme iniciální dávku 50 mg až 400 mg na základě doporučené denní dávky pro indikaci. Následující denní dávka (v závislosti na indikaci) má být upravena podle následující tabulky:

Pacienti na pravidelné dialýze mají dostat 100 % doporučené dávky po každé dialýze; ve dnech bez dialýzy mají pacienti dostat sníženou dávku podle jejich clearance kreatininu.

Porucha funkce jater

Vzhledem k omezenému množství dostupných údajů týkajících se pacientů s poruchou funkce jater, má být pacientům s poruchou funkce jater flukonazol podáván s opatrností (viz bod 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

U dětí nemá být překročena maximální dávka 400 mg denně.

Délka léčby závisí, stejně jako u podobných infekcí u dospělých, na klinické a mykologické odezvě. Fluconazole B. Braun se podává v jedné denní dávce každý den.

Dávkování u dětí se sníženou renální funkcí viz dávkování v bodě „Poruchou funkce ledvin“. Farmakokinetika flukonazolu nebyla u pediatrické populace s poruchou funkce ledvin studována (pro „Donošené novorozence“ s nezralou funkcí ledvin, prosím čtěte níže).

Kojenci, batolata a děti (ve věku od 28 dní do 11 let):

Dospívající (ve věku od 12 do 17 let):

V závislosti na tělesné hmotnosti a pohlavním vývoji musí lékař zhodnotit, jaké dávkování (pro dospělého či dítě) bude nejvhodnější. Klinické údaje naznačují, že děti mají vyšší clearance flukonazolu než bylo pozorováno u dospělých. Dávka 100, 200 a 400 mg u dospělých koresponduje s dávkou 3, 6 a 12 mg/kg u dětí k získání srovnatelné systémové expozice.

Novorozenci (ve věku 0 až 27 dní):

U novorozenců probíhá vylučování flukonazolu pomalu.

Farmakokinetické údaje podporující toto dávkování u novorozenců jsou omezené (viz bod 5.2).

Způsob podání

Intravenózní podání

Flukonazol lze podávat buď perorálně, nebo intravenózní infuzí, cesta podání závisí na klinickém stavu pacienta. Při přechodu z intravenózního na perorální podání, nebo naopak není nutné měnit denní dávku.

Intravenózní infuzi je třeba podávat nejvýše rychlostí 10 ml/min. Fluconazole B. Braun je připraven v 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml); každých 200 mg (100 ml lahvička) obsahuje 15 mmol Na⁺ a 15 mmol Cl^-. Jelikož je Fluconazole B. Braun dodáván ve fyziologickém roztoku, je třeba u pacientů vyžadujících omezení příjmu sodíku nebo tekutin věnovat pozornost jejich celkově podanému množství.

Pokyny pro zacházení s léčivým přípravkem před podáním viz bod 6.6.

4.3  Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné azolové látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Na základě výsledků interakční studie s opakovanou dávkou je u pacientů, kteří užívají opakované dávky přípravku Fluconazole B. Braun 400 mg denně a vyšší, kontraindikováno současné užívání terfenadinu. Současné podání jiných léků se známým účinkem na prodloužení QT intervalu, které jsou metabolizovány enzymem P450 CYP 3A4, jako jsou cisaprid, astemizol, pimozid, chinidin a erythromycin, je kontraindikováno u pacientů užívajících flukonazol (viz body 4.4 a 4.5).

4.4  Zvláštní upozornění a opatření pro použití

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fluconazole B. Braun 2 mg/ml

infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

50 ml infuzního roztoku obsahuje fluconazolum 100 mg

100 ml infuzního roztoku obsahuje fluconazolum 200 mg

200 ml infuzního roztoku obsahuje fluconazolum 400 mg

Jeden ml obsahuje fluconazolum 2 mg

Pomocné látky se známým účinkem:

Jeden ml také obsahuje 0,15 mmol (3,5 mg) sodíku

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok

Čirý, bezbarvý, vodný roztok

pH: 4,8 – 8,0

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Fluconazole B. Braun je indikován pro následující mykotické infekce (viz bod 5.1).

Fluconazole B. Braun je indikován u dospělých k léčbě:

• Kryptokokové meningitidy (viz bod 4.4)
• Kokcidioidomykózy (viz bod 4.4)
• Invazivní kandidózy
• Slizniční kandidózy (včetně orofaryngeální kandidózy, jícnové kandidózy, kandidurie a chronické mukokutánní kandidózy).
• Chronické orální atrofické kandidózy (záněty vzniklé pod umělým chrupem) pokud dentální hygiena nebo topická léčba není dostatečná.

Fluconazole B. Braun je indikován u dospělých k profylaxi:

• Relapsu kryptokokové meningitidy u pacientů s vysokým rizikem rekurence.
• Relapsu orofaryngeální nebo jícnové kandidózy u pacientů nakažených HIV, u kterých je vysoké riziko relapsu.
• Profylaxe kandidových infekcí u pacientů s dlouhodobou neutropenií (jako jsou pacienti s hematologickými malignitami podstupující chemoterapii nebo pacienti podstupující transplantaci kmenových buněk krvetvorby (viz bod 5.1).

Fluconazole B. Braun je indikován u novorozenců, kojenců, batolat, dětí a dospívajících ve věku od 0 do 17 let:

Fluconazole B. Braun se používá k léčbě slizniční kandidózy (orofaryngeální, jícnové), invazivní kandidózy, kryptokokové meningitidy a k profylaxi kandidových infekcí u imunologicky oslabených pacientů. Fluconazole B. Braun lze použít jako udržovací léčbu k prevenci relapsu kryptokokové meningitidy u dětí s vysokým rizikem rekurence (viz bod 4.4).

Léčbu lze zahájit ještě před obdržením výsledků kultivačního nebo dalšího laboratorního vyšetření; ale jakmile jsou výsledky těchto vyšetření dostupné, je třeba podle nich protiinfekční léčbu upravit.

Je nutné brát v úvahu oficiální doporučení pro správné použití antimykotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávka má být volena podle druhu a závažnosti mykotické infekce. Pokud charakter infekce vyžaduje opakované podání, pak má léčba pokračovat až do doby vymizení klinických nebo laboratorních známek aktivity mykotického onemocnění. Při předčasném ukončení léčby může dojít k rekurenci infekce.

Dospělí

Zvláštní populace

Starší pacienti

Dávkování má být upraveno na základě funkce ledvin (viz „porucha funkce ledvin“).

Porucha funkce ledvin

Fluconazole B. Braun se vylučuje převážně močí jako nezměněná účinná látka. Dávku při jednorázové léčbě není třeba upravovat. U pacientů (včetně pediatrické populace) s poruchou funkce ledvin léčeným opakovanými dávkami flukonazolu podáváme iniciální dávku 50 mg až 400 mg na základě doporučené denní dávky pro indikaci. Následující denní dávka (v závislosti na indikaci) má být upravena podle následující tabulky:

Pacienti na pravidelné dialýze mají dostat 100 % doporučené dávky po každé dialýze; ve dnech bez dialýzy mají pacienti dostat sníženou dávku podle jejich clearance kreatininu.

Porucha funkce jater

Vzhledem k omezenému množství dostupných údajů týkajících se pacientů s poruchou funkce jater, má být pacientům s poruchou funkce jater flukonazol podáván s opatrností (viz bod 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

U dětí nemá být překročena maximální dávka 400 mg denně.

Délka léčby závisí, stejně jako u podobných infekcí u dospělých, na klinické a mykologické odezvě. Fluconazole B. Braun se podává v jedné denní dávce každý den.

Dávkování u dětí se sníženou renální funkcí viz dávkování v bodě „Poruchou funkce ledvin“. Farmakokinetika flukonazolu nebyla u pediatrické populace s poruchou funkce ledvin studována (pro „Donošené novorozence“ s nezralou funkcí ledvin, prosím čtěte níže).

Kojenci, batolata a děti (ve věku od 28 dní do 11 let):

Dospívající (ve věku od 12 do 17 let):

V závislosti na tělesné hmotnosti a pohlavním vývoji musí lékař zhodnotit, jaké dávkování (pro dospělého či dítě) bude nejvhodnější. Klinické údaje naznačují, že děti mají vyšší clearance flukonazolu než bylo pozorováno u dospělých. Dávka 100, 200 a 400 mg u dospělých koresponduje s dávkou 3, 6 a 12 mg/kg u dětí k získání srovnatelné systémové expozice.

Novorozenci (ve věku 0 až 27 dní):

U novorozenců probíhá vylučování flukonazolu pomalu.

Farmakokinetické údaje podporující toto dávkování u novorozenců jsou omezené (viz bod 5.2).

Způsob podání

Intravenózní podání

Flukonazol lze podávat buď perorálně, nebo intravenózní infuzí, cesta podání závisí na klinickém stavu pacienta. Při přechodu z intravenózního na perorální podání, nebo naopak není nutné měnit denní dávku.

Intravenózní infuzi je třeba podávat nejvýše rychlostí 10 ml/min. Fluconazole B. Braun je připraven v 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml); každých 200 mg (100 ml lahvička) obsahuje 15 mmol Na⁺ a 15 mmol Cl^-. Jelikož je Fluconazole B. Braun dodáván ve fyziologickém roztoku, je třeba u pacientů vyžadujících omezení příjmu sodíku nebo tekutin věnovat pozornost jejich celkově podanému množství.

Pokyny pro zacházení s léčivým přípravkem před podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné azolové látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Na základě výsledků interakční studie s opakovanou dávkou je u pacientů, kteří užívají opakované dávky přípravku Fluconazole B. Braun 400 mg denně a vyšší, kontraindikováno současné užívání terfenadinu. Současné podání jiných léků se známým účinkem na prodloužení QT intervalu, které jsou metabolizovány enzymem P450 CYP 3A4, jako jsou cisaprid, astemizol, pimozid, chinidin a erythromycin, je kontraindikováno u pacientů užívajících flukonazol (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tinea capitis

Flukonazol byl studován pro léčbu tinea capitis u dětí. Prokázalo se, že není účinnější než griseofulvin, a celková míra klinické úspěšnosti činila méně než 20 %. Z tohoto důvodu se Fluconazole B. Braun nemá podávat k léčbě tinea capitis.

Kryptokokóza

Průkaz účinnosti flukonazolu v léčbě dalších forem kryptokokózy (např. plicní a kožní kryptokokóza) je omezený, což zamezuje doporučení dávkování.

Systémové endemické mykózy

Průkaz účinnosti flukonazolu v léčbě dalších forem endemických mykóz, např. parakokcidioi­domykózy, lymfokutánní sporotrichózy a histoplazmózy jsou omezené, což zamezuje doporučené dávkování.

Renální systém

Pacientům s poruchou funkce ledvin má být přípravek Fluconazole B. Braun podáván s opatrností (viz bod 4.2).

Nedostatečnost nadledvin

Je známo, že ketokonazol způsobuje nedostatečnost nadledvin, a totéž by mohlo, i když vzácně, platit pro flukonazol. Nedostatečnost nadledvin při souběžné léčbě prednisonem je popsána v bodě 4.5 „Účinek flukonazolu na ostatní léčivé přípravky“.

Hepatobiliární systém

Pacientům s poruchou funkce jater má být přípravek flukonazol podáván s opatrností.

Flukonazol je spojován se vzácnými případy závažného toxického poškození jater s možným fatálním zakončením, a to především u pacientů v závažném stavu. V případech flukonazolem navozené hepatotoxicity nebyla zjištěna závislost na velikosti denní dávky, délce léčby, pohlaví ani věku pacienta. Flukonazolem navozená hepatotoxicita byla po vysazení léčby obvykle reverzibilní.

Pacienti, u kterých se během léčby flukonazolem objeví abnormální hodnoty jaterních testů, musí být pečlivě sledováni z důvodu možného vývoje závažného jaterního poškození.

Pacient má být informován o průvodních příznacích závažného hepatického účinky (závažná astenie, anorexie, přetrvávající nauzea, zvracení a žloutenka). Léčbu flukonazolem je nutné neprodleně přerušit a pacient má kontaktovat lékaře.

Kardiovaskulární systém

Některé azolové deriváty, včetně flukonazolu, bývají spojovány s prodloužením QT intervalu na elektrokardiogramu. Během sledování po uvedení přípravku na trh se u pacientů užívajících flukonazol objevily velmi vzácné případy prodloužení QT intervalu a „torsades de pointes”. Tato hlášení se týkala pacientů s četnými vzájemně působícími rizikovými faktory, jako je srdeční choroba organického původu, elektrolytové abnormality a současně užívané léky, které mohou přispívat ke vzniku abnormalit.

Pacientům s těmito potenciálně proarytmickými předpoklady má být flukonazol podáván s opatrností. Současné podávání s dalšími léčivými přípravky, které prodlužují QT interval a které jsou metabolizovány cytochromem P450 (CYP) 3A4, je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).

Halofantrin

Halofantrin je substrátem CYP3A4 a je spojován s prodloužením QTc intervalu při doporučených terapeutických dávkách. Současné podávání flukonazolu a halofantrinu se tudíž nedoporučuje (viz bod 4.5).

Dermatologické reakce

Během léčby flukonazolem se mohou vzácně objevit exfoliativní kožní reakce jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. K závažným kožním reakcím na mnohé léčivé přípravky jsou náchylnější pacienti s AIDS. Jestliže se u pacientů s povrchní kožní mykózou objeví exantém, jehož příčinou může být flukonazol, je nutné léčbu flukonazolem přerušit. Jestliže se u pacientů s invazní nebo systémovou mykózou objeví vyrážka, musí být pečlivě sledováni a pokud se objeví bulózní léze nebo erythema multiforme, je nutné terapii flukonazolem přerušit.

Hypersenzitivita

Vzácně byly hlášeny případy anafylaxe (viz bod 4.3).

Cytochrom P450

Flukonazol je silný inhibitor CYP2C9 a středně silný inhibitor CYP3A4. Flukonazol je rovněž inhibitor CYP2C19. Pacienti, kteří jsou souběžně léčeni přípravkem Fluconazole B. Braun a léčivými přípravky s úzkou terapeutickou šíří, které jsou metabolizovány pomocí CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, mají být sledováni (viz bod 4.5).

Terfenadin

Souběžné podávání flukonazolu v dávkách do 400 mg za den spolu s terfenadinem je třeba pečlivě sledovat (viz body 4.3 a 4.5).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 3,54 mg sodíku v 1 ml roztoku. To je třeba brát v úvahu u pacientů na kontrolované sodíkové dietě.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky je kontraindikováno:

U pacientů kteří užívali souběžně flukonazol a cisaprid byly hlášeny případy srdečních příhod včetně poruch komorového rytmu typu torsades de pointes. Z výsledků kontrolované studie bylo zjištěno, že souběžné podávání 200 mg flukonazolu 1× denně s 20 mg cisapridu 4× denně způsobilo signifikantní nárůst plazmatických hladin cisapridu a prodloužení QTc intervalu. Současné užívání cisapridu je u pacientů, kteří užívají flukonazol kontraindikována (viz bod 4.3).

Protože byl popsán výskyt závažných srdečních dysrytmií následujících po prodloužení QTc intervalu u pacientů léčených souběžně azolovými antimykotiky spolu s terfenadinem, byly provedeny interakční studie také u flukonazolu. Při podávání 200 mg flukonazolu denně se neprokázaly žádné změny v QTc intervalu. Pokud je flukonazol podáván v dávce 400 mg nebo 800 mg denně,souběžně s terfenadien, dochází k významnému vzestupu plazmatických hladin terfenadinu. Souběžné podávání flukonazolu v dávce 400 mg/den a vyšší v kombinaci s terfenadinem je tedy kontraindikována (viz bod 4.3 Kontraindi­kace). Při souběžném podávání flukonazolu v dávce pod 400 mg/den v kombinaci s terfenadinem je třeba nemocného pečlivě sledovat.

Souběžné podávání flukonazolu s astemizolem může snížit clearance astemizolu. Výsledné zvýšené plazmatické koncentrace astemizolu mohou vést k prodloužení QT a vzácnému výskytu torsades de pointes. Souběžné podávání flukonazolu a astemizolu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo, může vést souběžné podávání flukonazolu s pimozidem k inhibici metabolismus pimozidu. Zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu mohou vést k prodloužení QT a vzácně k výskytu torsade de pointes. Souběžné podávání flukonazolu a pimozidu je kontraindikováno (viz bod 4.3)

Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo může vést souběžné podávání flukonazolu s chinidinem k inhibici metabolismu chinidinu. Podávání chinidinu bývá spojováno s prodloužením QT a se vzácným výskytem torsades de pointes. Souběžné podávání flukonazolu a chinidinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Souběžné podávání flukonazolu a erytromycinu může zvýšit riziko kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně vést k náhlé srdeční smrti. Souběžné podávání flukonazolu a erytromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Souběžné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky nelze doporučit:

Flukonazol může v důsledku inhibičního účinku na CYP3A4 zvýšit plazmatickou koncentraci halofantrinu.Sou­běžné podávání flukonazolu a halofantrinu může zvýšit riziko kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně vést k náhlé srdeční smrti. Této kombinaci je třeba se vyhnout (viz bod 4.4).

Souběžné podávání s flukonazolem může zvýšit prodloužení intervalu QT. Proto je v případě souběžného podávání amiodaronu a flukonazolu nezbytná opatrnost, zejména u vyšší dávky flukonazolu (800 mg).

Souběžné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky vede k opatřením a úpravám dávky:

Účinek ostatních léčivých přípravků na flukonazol

• Hydrochlorothiazid:

Ve farmakokinetické interakční studii došlo při souběžném podání několika dávek hydrochlorothiazidu zdravým dobrovolníkům léčeným flukonazolem ke zvýšení plazmatické koncentrace flukonazolu o 40 %. Účinek v tomto rozsahu u subjektů, kterým jsou souběžně podávána diuretika, nevyžaduje nutně změnu v režimu dávkování flukonazolu.

Souběžné podávání flukonazolu a rifampicinu mělo za následek 25% snížení AUC flukonazolu a jeho poločas se zkrátil o 20 %. Pokud dostává pacient souběžně oba léky je třeba zvážit zvýšení dávek flukonazolu.

Interakčních studie dále prokázaly, že perorální vstřebávání flukonazolu se klinicky významně nezhoršuje, pokud je flukonazol podáván společně s jídlem, cimetidinem a antacidy a ani po celotělovém ozáření při transplantaci kostní dřeně.

Účinek flukonazolu na ostatní léčivé přípravky

Flukonazol je silným inhibitorem isoenzymu cytochromu P450 (CYP) 2C9 a středně silným inhibitorem CYP3A4. Flukonazol je rovněž inhibitor isoenzymu CYP2C19. Kromě níže uvedených /zaznamenaných interakcí existuje riziko zvýšení plazmatických koncentrací jiných sloučenin metabolizovaných enzymy CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 podávaných souběžně s flukonazolem. Z toho důvodu je při souběžném podání nutná opatrnost a pacienty je nutné pečlivě sledovat. Vzhledem k dlouhému poločasu flukonazolu přetrvává inhibiční účinek flukonazolu na enzymy 4 – 5 dnů po jeho vysazení (viz bod 4.3).

Při souběžné léčbě flukonazolem (400 mg) a intravenózním alfentanilem (20 ^g/kg) u zdravých dobrovolníků došlo k dvojnásobnému zvětšení AUC10 alfentanilu, pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Může být nezbytná úprava dávky alfentanilu.

• Amitryptylin, nortriptylin:

Flukonazol zvyšuje účinek amitryptylinu a nortriptylinu. Hladiny 5-nortriptylinu a/nebo S-amitriptylinu mohou být měřeny na počátku kombinované léčby a po jednom týdnu. Pokud je to nezbytné může být dávkování amitryptylinu a nortriptylinu upraveno.

Souběžné podávání flukonazolu a amfotericinu B infikovaným imunokompetentním a imunosuprimovaným myším poskytlo následující výsledky: malý aditivní antimykotický účinek na systémovou infekci vyvolanou C. albicans, žádný účinek u intrakraniální infekce vyvolané Cryptococcus neoformans, a vzájemný antagonismus těchto přípravků při systémové infekci vyvolané Aspergillus fumigatus. Klinický význam výsledků získaných v těchto studiích není znám.

Po uvedení přípravku na trh, stejně jako u ostatních azolových antimykotik, byly hlášeny krvácivé příhody (podlitiny, epistaxe, krvácení do gastrointesti­nálního traktu, hematurie a melena). Tyto nežádoucí účinky byly důsledkem prodloužení protrombinového času u pacientů užívajících flukonazol souběžně s warfarinem. Během souběžné léčby flukonazolem a warfarinem se protrombinový čas prodloužil až na dvojnásobek, pravděpodobně díky inhibici metabolismu warfarinu prostřednictvím CYP2C9. U pacientů, užívajících antikoagulancia kumarinového nebo indanedionového typu souběžně s flukonazolem, má být protrombinový čas pečlivě monitorován. Může být nezbytné upravit dávku antikoagulačního prostředku.

Po perorálním podávání midazolamu způsoboval flukonazol významné zvýšení koncentrace midazolamu s následnými psychomotorickými účinky. Souběžné užívání flukonazolu 200 mg a midazolamu 7,5 mg perorálně zvýšilo 3,7krát AUC midazolamu a 2,2krát jeho poločas. Souběžné podávání flukonazolu 200 mg denně a triazolamu 0,25 mg perorálně zvýšilo 4,4krát AUC triazolamu a 2,3krát jeho poločas. Při souběžné léčbě s flukonazolem byly pozorovány zvýšené a prodloužené účinky triazolamu. Jestliže je u pacientů léčených flukozanolem nutná souběžná léčba benzodiazepiny, má být zváženo snížení dávek benzodiazepinů a pacienti mají být příměřeně monitorováni.

Bylo pozorováno, že flukonazol inhibuje metabolismus karbamazepinu a zvyšuje koncentrace karbamazepinu v séru o 30 %. Existuje riziko rozvoje toxicity karbamazepinem. V závislosti na koncentraci/účinku může být nezbytná úprava dávky karbamazepinu.

Některé blokátory kalciového kanálu (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil a felodipin) jsou metabolizovány CYP3A4. Flukonazol zvyšuje systémovou expozici antagonistů kalciového kanálu. Doporučuje se časté sledování možného výskytu nežádoucích účinků.

Během souběžné léčby flukonazolem (200 mg denně) a celekoxibem (200 mg), se zvýšily Cmax a AUC celekoxibu o 68 %, resp. o 134 %. Při kombinovaném podání s flukonazolem, může být nezbytné snížit dávky celekoxibu na polovinu.

Kombinovaná léčba flukonazolem a cyklofosfamidem vede ke zvýšení sérových hladin bilirubinu a kreatininu. Tato kombinace může být podávána, pokud se bere v úvahu riziko zvýšení sérových hladin bilirubinu a kreatininu.

Byl hlášen jeden fatální případ intoxikace fentanylem v důsledku možné interakce fentanylu a flukonazolu. Mimo to se u zdravých dobrovolníků ukázalo, že flukonazol významně zpomaloval eliminaci fentanylu. Zvýšené koncentrace fentanylu mohou vést k respirační depresi. Pacienti mají být pečlivě sledováni pro možné riziko respirační deprese. Může být nezbytná úprava dávky fentanylu.

Riziko myopatie a rabdomyolýzy se zvyšuje, pokud se flukonazol podává současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4, jako např. atorvastatin nebo simvastatin, nebo CYP2C9 jako je fluvastatin. Pokud je kombinovaná léčba nezbytná, má se u pacientů sledovat případný výskyt příznaků myopatie nebo rabdomyolýzy a mají se sledovat hladiny kreatininkinázy. Podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy je nutné ukončit, pokud je pozorováno výrazné zvýšení kreatininkinázy nebo je stanovena či se předpokádá myopatie nebo rhabdomyolýza.

Imunosupresiva (tj. cyklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus):

Flukonazol významně zvyšuje koncentraci a AUC cyklosporinu. Během současného podání flukonazolu 200 mg denně a cyklosporinu (2,7 mg/kg/den) došlo k 1,8-násobnému zvýšení AUC cyklosporinu. Tato kombinace může být použita při současném snížení dávek cyklosporinu, v závislosti na jeho koncentraci.

Ačkoliv nebylo studováno v žádných in vivo ani in vitro studiích, může flukonazol zvýšit koncentrace everolimu v séru prostřednictvím inhibice CYP3A4.

Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrace sirolimu pravděpodobně inhibicí metabolismu sirolimu prostřednictvím CYP3A4 a p-glykoproteinu. Tuto kombinaci lze podávat při úpravě dávky sirolimu v závislosti na míře účinku/koncentrace.

Flukonazol může až pětinásobně zvyšovat sérové koncentrace perorálně podávaného takrolimu a to díky inhibici metabolismu takrolimu prostřednictvím CYP3A4 ve střevech. Při intravenózním podávání takrolimu nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické změny. Zvýšené hladiny takrolimu byly spojovány s nefrotoxicitou. Dávky perorálně podávaného takrolimu je nutné snížit v závislosti na jeho koncentraci.

Flukonazol inhibuje metabolismus losartanu na jeho aktivní metabolit (E-31 74), který je zodpovědný za většinu antagonistického účinku k receptoru angiotensin II, který se objevuje v průběhu léčby losartanem. Pacientům se má neustále monitorovat krevní tlak.

Flukonazol může zvýšit koncentrace methadonu v séru. Může být nezbytná úprava dávky methadonu.

V porovnání s podáváním samotného flurbiprofenu byly při souběžném podávání flurbiprofenu s flukonazolem zvýšeny Cmax flurbiprofenu o 23 % a AUC o 81 %. Obdobně byly při souběžném podávání farmakologicky účinného isomeru [S-(+)-ibuprofen] s flukonazolem zvýšeny Cmax o 15 % a AUC o 82 % racemického ibuprofenu (400 mg) v porovnání s podáváním samotného racemického ibuprofenu.

Ačkoli to nebylo specificky studováno může flukonazol zvýšit systémovou expozici NSAID, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP2C9 (např. naproxen, lornoxikam, meloxikam, diklofenak). Doporučuje se časté sledování pro možný výskyt nežádoucích účinků a toxicity souvisejících s NSAID. Může být nezbytná úprava dávky NSAID.

Flukonazol inhibuje hepatický metabolismus fenytoinu. Souběžné opakované podávání 200 mg flukonazolu a 250 mg fenytoinu intravenózně vyvolalo nárůst AUC24 o 75 % a Cmin o 128 %. Při souběžném podávání je nutné sledovat sérovou koncentraci fenytoinu, aby nedošlo k intoxikaci fenytoinem.

Byl hlášen případ, kdy u pacienta po transplantaci jater, který byl léčen prednisonem, došlo k rozvoji akutní adreno-kortikální nedostatečnosti po ukončení tříměsíční léčby flukonazolem. Ukončení podávání flukonazolu pravděpodobně způsobilo zvýšení aktivity CYP3A4, což následně vedlo ke zvýšení metabolismu prednisonu. U pacientů dlouhodobě léčených flukonazolem a prednisonem musí být po vysazení flukonazolu pečlivě sledována možnost vzniku adreno-kortikální nedostatečnosti.

Flukonazol zvyšuje koncentraci rifabutinu v séru, což vede ke zvýšení AUC rifabutinu až o 80 %. Objevily se zprávy o výskytu uveitidy u pacientů, kteří souběžně užívali flukonazol i rifabutin.Při kombinované léčbě je nutné brát v úvahu příznaky toxicity rifabutinu.

Flukonazol zvyšuje, díky inhibici hepatického metabolismu sachinaviru prostřednictvím CYP3A4 a inhibici p-glykoproteinu, AUC sachinaviru o přibližně 50 % a Cmax o přibližně 55 %. Interakce se sachinavirem/ri­tonavirem nebyla studována a může být klinicky významná. Může být nezbytná úprava dávky sachinaviru.

Fukonazol u zdravých dobrovolníků prodlužoval plazmatický poločas souběžně podávaných perorálně sloučenin sulfonylmočoviny (např. chlorpropamid, glibenklamid, glipizid, a tolbutamid). Při souběžném podávání je nutná častá kontrola glykemie a doporučuje se případné snížení dávky sulfonylmočoviny.

• V placebem kontrolované studii vzájemných interakcí vedlo podávání 200 mg flukonazolu po dobu 14 dnů k 18% poklesu střední plazmatické clearance theofylinu. U pacientů, kterým jsou podávány vysoké dávky theofylinu či kteří jsou z jiné příčiny zvýšeně ohroženi jeko toxicitou, je třeba při souběžné léčbě flukonazolem pátrat po známkách toxicity theofylinu a příslušně upravit jeho dávku, pokud k takovým projevům dojde.

• V otevřené, randomizované, trojitě zkřížené studii s 18 zdravými dobrovolníky byl hodnocen účinek jednorázově podané perorální dávky azithromycinu 1200 mg na farmakokinetiku jednorázově podané perorální dávky flukonazolu 800 mg a stejně tak účinek flukonazolu na farmakokinetiku azithromycinu. Mezi flukonazolem a azithromycinem nebyla zjištěna žádná významná farmakokinetická interakce.

Byly provedeny dvě farmakokinetické studie s kombinovanou perorální kontracepcí a opakovaně podaným flukonazolem. Zatímco po podání denní dávky flukonazolu 50 mg nebyl pozorován žádný vliv na hormonální hladiny, při podávání denní dávky flukonazolu 200 mg, byly AUC ethinylestradiolu zvýšeny o 40 % a levonorgestrelu o 24 %. Je tedy nepravděpodobné, že by opakované podávání flukonazolu v těchto dávkách ovlivňovalo účinnost kombinovaných perorálních kontraceptiv.

Společné podávání s ivakaftorem, potenciátorem transmembránového regulátoru vodivosti pro cystickou fibrózu (CFTR), zvyšovalo vystavení účinkům ivakaftoru trojnásobně a vystavení účinkům hydroxymetyl ivakaftoru (M1) 1,9násobně. U pacientů užívajících souběžně mírné inhibitory CYP3A, například flukonazol nebo erytromycin, se proto doporučuje snížit dávku ivakaftoru na 150 mg jednou denně.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Z observační studie vyplývá zvýšené riziko spontánního potratu u žen léčených flukonazolem během prvního trimestru.

Vyskytly se zprávy o mnohočetných vrozených vadách u novorozenců (včetně brachycefalie, ušní dysplazie, velké fontanely, deformit femuru tvaru pastýřské hole a radio-humerální synostózy), jejichž matky byly léčeny pro kokcidioidomykózu po 3 a více měsíců vysokými dávkami flukonazolu (400 –800 mg/den). Vztah mezi užíváním flukonazolu a těmito příhodami není jasný.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Flukonazol ve standardních dávkách při krátkodobé léčbě nesmí být podáván těhotným, pokud to není nezbytně nutné.

Flukonazol ve vysokých dávkách a/nebo v prodlouženém režimu léčby se nesmí podávat těhotným s výjimkou u potencionálně život ohrožujících infekcí.

Kojení

Flukonazol proniká do mateřského mléka v koncentracích nižších, než jsou koncentrace plazmatické. V kojení lze pokračovat po jednorázovém podání standardní dávky 200 mg flukonazolu nebo méně. Po opakovaném podávání nebo po vysoké dávce flukonazolu se kojení nedoporučuje.

Fertilita

Flukonazol neměl vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Žádné studie hodnotící účinky Fluconazole B. Braun na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny. Pacienti mají být upozorněni na možné závratě nebo záchvaty (viz bod 4.8) při užívání Fluconazole B. Braun a mají být poučeni o tom, že nemají řídit a obsluhovat stroje pokud se tyto příznaky objeví.

4.8  Nežádoucí účinky

Nejčastěji (>1/10) hlášenými nežádoucími účinky jsou bolest hlavy, bolest břicha, průjem, nauzea, zvracení, zvýšená hladina alaninaminotran­sferázy, zvýšená hladina aspartátamino­transferázy, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi a vyrážka.

Během léčby flukonazolem byly pozorovány a hlášeny níže uvedené nežádoucí účinky s následující četností výskytu:

Velmi časté (>1/10);

Časté (>1/100 až <1/10);

Méně časté (>1/1 000 až <1/100);

Vzácné (>1/10 000 až <1/1 000);

Velmi vzácné (<1/10 000);

Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

* včetně fixního lékového exantému

Pediatrická populace Charakter a výskyt nežádoucích účinků a laboratorních abnormalit zaznamenaných v průběhu klinických studií u dětí je srovnatelný s výskytem nežádoucích účinků u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Příznaky

Byly hlášeny případy předávkování flukonazolem se současným rozvojem halucinací a paranoidního chování.

Léčba

Při předávkování je indikována symptomatická léčba (s podpůrnými opatřeními a výplachem žaludku v případě potřeby).

Flukonazol je do značné míry vylučován do moči. Jeho eliminaci lze zřejmě urychlit forsírovanou diurézou. Tříhodinová hemodialýza sníží plazmatické hladiny přibližně o 50 %.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémové použití, triazolové deriváty ATC kód: J02AC01

Mechanismus účinku

Flukonazol je triazolový antimykotický přípravek. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice mykotické 14a-lanosterol demethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14 a-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek flukonazolu. Flukonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P450 hub než k různým enzymatickým systémům cytochromu P450 u savců.

Flukonazol podáváný v dávce 50 mg denně po dobu 28 dní neovlivňoval plazmatické koncentrace testosteronu u mužů nebo koncentrace steroidních hormonů u žen ve fertilním věku. Flukonazol v dávce 200 až 400 mg denně neměl u zdravých mužských dobrovolníků klinicky významný účinek na hladiny endogenních steroidů nebo na hormonální odpověď po stimulaci ACTH. Interakční studie s antipyrinem ukazují, že jedna ani více dávek flukonazolu 50 mg neovlivňuje metabolismus této látky.

Citlivost in vitro

In vitro, vykazuje flukonazol antimykotický účinek vůči většině klinicky běžným druhům kandid (včetně C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). U C. glabrata vykazuje široké spektrum citlivosti, zatímco C. krusei je k flukonazolu rezistentní.

Flukonazol rovněž vykazuje účinnost in vitro vůči Cryptococcus neoformans a Cryptococcus gattii stejně jako vůči endemickým druhům hub Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum a Paracoccidoides brasilensis.

Farmakokinetic­ké/farmakodyna­mické vztahy

Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že existuje korelace mezi hodnotami minimálních inhibičních koncentrací (MIC) a účinností vůči experimentálním mykózám vyvolaných Candida spp. V klinických studiích je vztah mezi AUC a dávkou flukonazolu témeř lineární vztah (1:1). Existuje rovněž přímý, třebaže nedokonalý, vztah mezi AUC nebo dávkou a uspokojivou klinickou odpovědí na léčbu perorální kandidózy a v menší míře kandidémie.Podobně je méně pravděpodobná úspěšná klinická odpověď na léčbu infekcí vyvolaných kmeny s vyššími MIC flukonazolu.

Mechanismy rezistence

U Candida spp se vyvinulo několik mechanizmů rezistence vůči azolovým antimykotickým přípravkům. Je známo, že mykotické kmeny, které vyvinuly jeden nebo více těchto mechanizmů rezistence, vykazují vysoké hodnoty MIC flukonazolu, což má nežádoucí dopad in vivo i klinicky.

Byly hlášeny případy superinfekce způsobené jinými druhy kandid než Candida albicans, které jsou většinou přirozeně necitlivé k flukonazolu (např. Candida krusei). Takové případy mohou vyžadovat alternativní antimykotickou­ léčbu.

Hraniční hodnoty MIC (podle EUCAST)

Na základě analýzy farmakokinetických a farmakodynamických dat (PK/PD), citlivosti in vitro a klinické odpovědi určil EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing – Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti – subkomise pro testování citlivosti k antimykotikům) hraniční hodnoty flukonazolu pro Candida spp. (EUCAST Fluconazole rational document (2007)-verze 2). Tyto hodnoty byly rozděleny na hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé; které byly určeny hlavně na základě dat PK/PD a jsou nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů, a na hraniční hodnoty závislé na druhu kandid pro druhy nejčastěji vyvolávající klinické infekce. Tyto hraniční hodnoty jsou uvedeny v tabulce níže:

S = citlivé, R = rezistentní

A = hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé byly určeny hlavně na základě dat PK/PD a jsou

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu jsou obdobné při intravenózním i perorálním podání.

Absorpce

Perorálně podaný flukonazol se dobře vstřebává a plazmatické hladiny (a systémová biologická dostupnost) dosahují více jak 90% hladin po intravenózním podání. Současné podání s jídlem perorální absorpci neovlivní. Po podání na lačno se vrchol plazmatické koncentrace objeví za 0,5 až 1,5 hod. Plazmatické koncentrace jsou úměrné podané dávce. 90% hladiny v ustáleném stavu je dosaženo za 4 – 5 dnů po opakovaném podání jedné denní dávky. Podání iniciální dávky (1. den léčby) ve výši dvojnásobku obvyklé denní dávky umožní dosáhnout 90% hladiny rovnovážného stavu již do druhého dne léčby.

Distribuce

Distribuční objem léku se blíží celkovému objemu tělesné vody. Vazba na bílkoviny plazmy je nízká (11 – 12%).

Flukonazol dobře proniká do všech tělesných tekutin, které byly testovány. Ve slinách a sputu jsou koncentrace flukonazolu obdobné plazmatickým. V mozkomíšním moku dosahují u pacientů s mykotickou meningitidou přibližně 80% plazmatické hladiny.

Vysokých koncentrací v kůži, vyšších než v séru, dosahuje flukonazol ve stratum corneum, epidermis a dermis a ve vylučovaném potu. Flukonazol se akumuluje ve stratum corneum. Při jedné denní dávce 50 mg byla koncentrace flukonazolu po 12 dnech 73 pg/g tkáně a 7 dní po ukončení léčby byla koncentrace ještě 5,8 pg/g tkáně. Při dávce 150 mg jednou týdně byla sedmý den koncentrace flukonazolu ve stratum corneum 23,4 pg/g tkáně a 7 dní po druhé dávce ještě 7,1 pg/g tkáně.

Koncentrace flukonazolu v nehtech po 4 měsících užívání dávky 150 mg 1× týdně byla 4,05 pg/g ve zdravých nehtech a 1,8 pg/g v postižených nehtech. Hladina flukonazolu byla v nehtech měřitelná ještě 6 měsíců po ukončení léčby.

Biotransformace

Flukonazol je metabolizován pouze v malé míře. U radioaktivně značené dávky, je pouze 11% vyloučeno ve změněné formě močí. Flukonazol je selektivní inhibitor isoenzymů CYP2C9 a CYP3A4 (viz bod 4.5). Flukonazol je rovněž inhibitor isoenzymu CYP2C19.

Eliminace

Plazmatický poločas eliminace z plazmy je přibližně 30 hodin. Nejvýznamnější exkreční cestou jsou ledviny; asi 80 % podané dávky se vylučuje do moči v nezměněné podobě. Clearance flukonazolu je přímo úměrná clearance kreatininu. Cirkulující metabolity nebyly prokázány.

Dlouhý poločas eliminace z plazmy umožňuje léčbu jedinou dávkou používanou u vaginální kandidózy při dávkování jednou denně a jednou týdně u jiných indikací.

Farmakokinetika u poruchy funkce ledvin

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin, (GFR< 20 ml/min) je biologický poločas zvýšen z 30 na 98 hodin. Z toho důvodu je potřeba snížit dávku. Fukonazol je odstraněn hemodialýzou a v menší míře peritoneální dialýzou. Po 3 hodinové hemodialýze je z krve odstraněno asi 50% flukonazolu.

Farmakokinetika u dětí

Farmakokinetické údaje byly hodnoceny u 113 pediatrických pacientů z 5 studií; 2 studie s jednorázovou dávkou, 2 studie s opakovanými dávkami a studie u nedonošených novorozenců. Data z 1 studie nelze interpretovat vzhledem ke změnám v podávané formě během studie. Dodatečná data byla dostupná ze studie ze soucitu.

Po podání 2 – 8 mg/kg flukonazolu dětem ve věku od 9 měsíců do 15 let, byla zjištěna AUC asi 38 pg x h/ml na jednotkovou dávku 1 mg/kg. Průměrný poločas plazmatické eliminace flukonazolu se pohyboval v rozmezí 15 a 18 hodin a distribuční objem byl přibližně 880 ml/kg po opakovaných dávkách. Po jednotlivé dávce byl zjištěn vyšší poločas plazmatické eliminace flukonazolu, přibližně 24 hod. To je srovnatelné s poločasem plazmatické eliminace flukonazolu po jednorázovém i.v. podání 3 mg/kg dětem ve věku 11 dní – 11 měsíců. Distribuční objem v této věkové skupině byl kolem 950 ml/kg.

Zkušenosti s flukonazolem u novorozenců jsou omezené na farmakokinetické studie u nedonošených novorozenců. U 12 předčasně narozených dětí v průměru narozených ve 28 týdnu těhotenství byl průměrný věk při první dávce 24 hodin (rozmezí 9 – 36 hodin) a průměrná porodní tělesná hmotnost byla 0,9 kg (rozmezí 0,75 – 1,10 kg).

Sedm pacientů dokončilo protokol; každých 72 hodin bylo podáno maximálně pět intravenózních infuzí v dávce 6 mg flukonazolu/kg. Průměrný poločas (v hodinách) byl 1. den 74 (rozmezí 44 – 185) a klesl v čase k průměrné hodnotě 53 (rozmezí 30 – 131) 7. den a 47 (rozmezí 27 – 68) 13. den. Plocha pod křivkou (mikrogram x h/ml) byla 1. den 271 (rozmezí 173 – 385) a vzrostla v průměru na 490 (rozmezí 292 – 734) 7. den a klesla v průměru na 360 (rozmezí 167 – 566) 13. den. Distribuční objem (ml/kg) byl 1. den 1183 (rozmezí 1070 – 1470) a zvýšil se v čase v průměru na 1184 (rozmezí 510 – 2130) 7. den a 1328 (rozmezí 1040 – 1680) 13. den.

Farmakokinetika u starších pacientů

Byla prováděna farmakokinetická studie s 22 dobrovolníky ve věku 65 let a více, kteří užívali jednorázovou perorální dávku 50 mg flukonazolu. Deset z těchto pacientů užívalo současně diuretika. Cmax byla 1,54 ^g/ml a nastala za 1,3 hod po podání dávky. Průměrná AUC byla 76,4 ± 20,3 ^g x h/ml a průměrný konečný poločas eliminace byl 46,2 hod. Hodnoty těchto farmakokinetických parametrů jsou vyšší než analogické hodnoty udávané u zdravých dobrovolníků – mladých mužů. Souběžné podávání diuretik neovlivnilo významně AUC nebo Cmax. U starších pacientů osob byla navíc clearance kreatininu (74 ml/min), procento látky odstraněné v nezměněné podobě močí (0–24 hodin, 22%) a odhady renální clearance flukonazolu (0,124 ml/min/kg) všeobecně nižší ve srovnání s mladšími dobrovolníky. Proto se zdá, že změny v dispozici flukonazolu u starších pacientů souvisejí se sníženými renálními funkčními charakteristikami této skupiny pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

Karcinogeneze

U myší a potkanů, léčených perorálně po dobu 24 měsíců dávkami 2,5; 5 nebo 10 mg/kg/den (přibližně 2–7× vyššími dávkami, než jsou doporučené pro člověka) nebyl prokázán karcinogenní potenciál flukonazolu. U samců potkanů, léčených dávkami 5 a 10 mg/kg/den, byla zaznamenána zvýšená incidence hepatocelulárního adenomu.

Mutageneze

Testy mutagenity flukonazolu, s metabolickou aktivací i bez metabolické aktivity ve 4 kmenech Salmonella typhimurium a v buňkách myšího lymfomu L5178Y, byly negativní. Chromozomální mutace nebyly prokázány ani v cytogenetických studiích in vivo (v buňkách myší kostní dřeně po podání flukonazolu) a in vitro (v lidských lymfocytech vystavených flukonazolu v dávce 1 000 gg/ml).

Reprodukční toxicita

Flukonazol neovlivňoval fertilitu samců a samic potkanů, léčených perorálními denními dávkami 5, 10 nebo 20 mg/kg nebo parenterálními dávkami 5, 25, nebo 75 mg/kg.

Při dávkách 5 nebo 10 mg/kg nebyly popsány žádné účinky na plod; při dávkách 25 a 50 mg/kg a vyšších byla pozorována zvýšená četnost anatomických abnormalit plodu (nadpočetná žebra, dilatace ledvinové pánvičky) a opožděná osifikace. Při dávkách v rozmezí od 80 do 320 mg/kg byla popisována zvýšená embryonální letalita u potkanů a abnormality plodu zahrnovaly zvlněná žebra, rozštěp patra a abnormální kranio-faciální osifikace.

Při perorálních dávkách 20 mg/kg se mírně opožďoval začátek porodu a při intravenózních dávkách od 20 do 40 mg/kg byly u několika samic pozorovány funkční poruchy děložních kontrakcí a prodloužení porodu. Porodní poruchy způsobily mírný nárůst počtu mrtvě narozených mláďat a snížení míry přežití novorozených mláďat při těchto dávkách. Ovlivnění porodu souvisí s druhově specifickým snížením estrogenů jako následku vysokých dávek flukonazolu. U žen užívajících flukonazol nebyly obdobné hormonální změny pozorovány (viz bod 5.1).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

Chlorid sodný, voda na injekci

6.2  Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3  Doba použitelnosti

2 roky

Léčivý přípravek musí být použit okamžitě po prvním otevření lahvičky. Viz také bod 6.6.

Pro směsi s roztoky uvedenými v bodě 6.6 byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na více než 72 hodin při 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska, je nutno přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, je délka a způsob skladování před použitím na odpovědnosti uživatele a nemá normálně přesáhnout 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C, pokud rozpouštění neproběhlo za kontrolovaných a platných aseptických podmínek.

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

Chraňte před mrazem.

Po prvním otevření/naředění:

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5  Druh obalu a obsah balení

Fluconazole B. Braun 2 mg/ml je dodáván v lahvičkách z polyethylénu nízké hustoty (LDPE)

Obsah: 50 ml, 100 ml, 200 ml

Velikost balení: 10, 20 nebo 50 lahviček

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tento léčivý přípravek je určen k jednorázovému použití. Po použití zlikvidujte lahvičku a všechen nepoužitý zbytek. Částečně použité lahvičky nepřipojujte znovu k infuzi.

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Přípravek musí být před podáním vizuálně zkontrolován na přítomnost částic a změnu barvy. Použít lze pouze roztok prostý částic. Nepoužívejte, je-li lahvička poškozena.

Nenapojujte lahvičku na jinou. Takový postup by mohl vést ke vzniku vzduchové embolie, vyvolané vniknutím reziduálního vzduchu z první lahvičky, jestliže infuze nebyla zcela dokončena před podáním tekutiny z další lahvičky.

Roztok musí být podáván za aseptických podmínek prostřednictvím sterilních setů.

Kvůli zamezení vniknutí vzduchu do infuze musí být infuzní set naplněn tekutinou.

Přípravek Fluconazole B. Braun 2 mg/ml musí být podáván intravenózní infuzí rychlostí nepřesahující 10ml/min.

Fluconazole B. Braun 2 mg/ml je kompatibilní s následujícími roztoky:

• a) Infuzní roztok glukózy 200 mg/ml (je-li k dispozici)

• b) Ringerův infuzní roztok

• c) Hartmannův roztok, Ringerův roztok s laktátem (je-li k dispozici)

• d) Roztok chloridu draselného 20 mEq/l v glukóze 50 mg/ml (je-li k dispozici)

• e) Infuzní roztok hydrogenuhličitanu sodného 84 mg/ml (8,4%) (je-li k dispozici)

• f) Infuzní roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%)

• g) Infuzní roztok Sterofundin ISO (je-li k dispozici)

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

B. Braun Melsungen AG

Carl-Braun-StraBe 1

34212 Melsungen, Německo

Poštovní adresa:

34209 Melsungen, Německo

Tel.: +49–5661–71–0

Fax: +49–5661–71–45 67

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

26/048/09-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21.1.2009

Datum posledního prodloužení registrace: 18.10.2013

Další informace o léčivu FLUCONAZOLE B.BRAUN 2 MG/ML

Jak se FLUCONAZOLE B.BRAUN 2 MG/ML podává: intravenózní podání - infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Lahev
Velikost balení: 10X50ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
B. Braun Melsungen AG, Melsungen
E-mail: vpois.cz@bbraun.com
Telefon: 271091450