1.   NÁZEV PŘÍPRAVKU

Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz 200 mg/245 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje emtricitabinum 200 mg a tenofovirum disoproxilum 245 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 216 mg laktosy (jako monohydrát laktosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Modrá potahovaná tableta ve tvaru tobolky, o rozměrech přibližně 19 mm x 9 mm, s vyraženým “H” na jedné straně a “E29” na straně druhé.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba infekce HIV-1:

Přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz je indikován v kombinované antiretrovirové terapii k léčbě dospělých s infekcí HIV-1 (viz bod 5.1).

Přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz je rovněž indikován k léčbě dospívajících ve věku 12 až < 18 let s infekcí HIV-1 a rezistencí k NRTI nebo toxicitami, kde není možné použití látek první volby (viz bod 5.1).

Preexpoziční profylaxe (PrEP):

Přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz je v kombinaci s bezpečnějšími sexuálními praktikami indikován k preexpoziční profylaxi ke snížení rizika pohlavně získané infekce HIV-1 u dospělých s vysokým rizikem (viz body 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Použití přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Léčba infekce HIV-1 u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 35 kg: Jedna tableta jednou denně.

Prevence infekce HIV-1 u dospělých: Jedna tableta jednou denně.

Pro léčbu infekce HIV-1 jsou k dispozici samostatné přípravky obsahující emtricitabin a tenofovir-disoproxil pro případ, že bude nutné přerušení léčby nebo úprava dávkování jedné ze složek přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz. Údaje o těchto léčivých přípravcích najdete v příslušných souhrnech údajů pro tyto přípravky.

Jestliže se vynechá jedna dávka přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má se co nejdříve užít přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz a vrátit se k normálnímu režimu dávkování. Jestliže se vynechá dávka přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, a je téměř čas pro užití další dávky, vynechaná dávka se nemá užít, ale je třeba se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.

Jestliže se objeví do 1 hodiny po užití přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz zvracení, je třeba užít další tabletu. Jestliže se zvracení objeví po více než 1 hodině po užití přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz, další dávka se užít nemá.

Zvláštní populace

Starší populace: Není potřeba žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin: Emtricitabin a tenofovir jsou eliminovány renální exkrecí a expozice emtricitabinu a tenofoviru je vyšší u jedinců s renální dysfunkcí (viz body 4.4 a 5.2).

Dospělí s poruchou funkce ledvin:

U jedinců s clearance kreatininu (CrCl) <80 ml/min se přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz má používat pouze v případě, že potenciální přínos převažuje možné riziko. Viz tabulka 1.

Tabulka 1: Doporučené dávkování u dospělých s poruchou funkce ledvin

Pediatrická populace s poruchou funkce ledvin:

Používání přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz u pediatrických pacientů do 18 let s infekcí HIV-1 a poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz u dětí ve věku do 12 let nebyla stanovena (viz bod 5.2).

Způsob podání

Perorální podání. Preferováno je užívání přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz společně s jídlem.

Tablety přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz je možné rozpustit v přibližně 100 ml vody, pomerančového nebo hroznového džusu a ihned užit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Užívání přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz pro preexpoziční profylaxi u jedinců s neznámým nebo pozitivním stavem HIV-1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz 200 mg/245 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje emtricitabinum 200 mg a tenofovirum disoproxilum 245 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 216 mg laktosy (jako monohydrát laktosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Modrá potahovaná tableta ve tvaru tobolky, o rozměrech přibližně 19 mm x 9 mm, s vyraženým “H” na jedné straně a “E29” na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba infekce HIV-1:

Přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz je indikován v kombinované antiretrovirové terapii k léčbě dospělých s infekcí HIV-1 (viz bod 5.1).

Přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz je rovněž indikován k léčbě dospívajících ve věku 12 až < 18 let s infekcí HIV-1 a rezistencí k NRTI nebo toxicitami, kde není možné použití látek první volby (viz bod 5.1).

Preexpoziční profylaxe (PrEP):

Přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz je v kombinaci s bezpečnějšími sexuálními praktikami indikován k preexpoziční profylaxi ke snížení rizika pohlavně získané infekce HIV-1 u dospělých s vysokým rizikem (viz body 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Použití přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Léčba infekce HIV-1 u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 35 kg: Jedna tableta jednou denně.

Prevence infekce HIV-1 u dospělých: Jedna tableta jednou denně.

Pro léčbu infekce HIV-1 jsou k dispozici samostatné přípravky obsahující emtricitabin a tenofovir-disoproxil pro případ, že bude nutné přerušení léčby nebo úprava dávkování jedné ze složek přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz. Údaje o těchto léčivých přípravcích najdete v příslušných souhrnech údajů pro tyto přípravky.

Jestliže se vynechá jedna dávka přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má se co nejdříve užít přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz a vrátit se k normálnímu režimu dávkování. Jestliže se vynechá dávka přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, a je téměř čas pro užití další dávky, vynechaná dávka se nemá užít, ale je třeba se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.

Jestliže se objeví do 1 hodiny po užití přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz zvracení, je třeba užít další tabletu. Jestliže se zvracení objeví po více než 1 hodině po užití přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz, další dávka se užít nemá.

Zvláštní populace

Starší populace: Není potřeba žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin: Emtricitabin a tenofovir jsou eliminovány renální exkrecí a expozice emtricitabinu a tenofoviru je vyšší u jedinců s renální dysfunkcí (viz body 4.4 a 5.2).

Dospělí s poruchou funkce ledvin:

U jedinců s clearance kreatininu (CrCl) <80 ml/min se přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz má používat pouze v případě, že potenciální přínos převažuje možné riziko. Viz tabulka 1.

Tabulka 1: Doporučené dávkování u dospělých s poruchou funkce ledvin

Pediatrická populace s poruchou funkce ledvin:

Používání přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz u pediatrických pacientů do 18 let s infekcí HIV-1 a poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz u dětí ve věku do 12 let nebyla stanovena (viz bod 5.2).

Způsob podání

Perorální podání. Preferováno je užívání přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz společně s jídlem.

Tablety přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz je možné rozpustit v přibližně 100 ml vody, pomerančového nebo hroznového džusu a ihned užit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Užívání přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz pro preexpoziční profylaxi u jedinců s neznámým nebo pozitivním stavem HIV-1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné

Přenos HIV: Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu HIV v souladu s národními doporučeními.

Pacienti s HIV-1 obsahujícím mutace

Pacienti s HIV-1 obsahujícím mutaci K65R, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, nemají přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz užívat (viz bod 5.1).

Celková strategie prevence infekce HIV-1

Přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz není vždy účinný při prevenci HIV-1. Doba nástupu ochrany po zahájení užívání přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz není známa.

Přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz má být používán k preexpoziční profylaxi pouze jako součást celkové strategie prevence infekce HIV-1, včetně použití jiných preventivních opatření proti HIV-1 (např. důsledné a správné používání kondomů, znalost stavu HIV-1, pravidelné testování jiných sexuálně přenosných infekcí).

Riziko rezistence u pacientů s nezjištěnou infekcí HIV-1:

Přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz se má používat pouze ke snížení rizika získání infekce HIV-1 u jedinců, u kterých bylo potvrzeno, že jsou HIV negativní (viz bod 4.3). Během užívání přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz k preexpoziční profylaxi je nutné jedince v pravidelných intervalech opakovaně testovat na negativitu HIV (nejméně jednou za 3 měsíce) použitím kombinovaného testu antigen/protilátka.

Přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz samotný nepředstavuje kompletní režim léčby infekce HIV-1 a u osob s nezjištěnou infekcí HIV-1, kteří užívají pouze přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz, se objevily HIV-1 rezistentní mutace.

Existují-li klinické symptomy odpovídající akutní virové infekci a podezření na nedávnou expozici virem HIV-1 (< 1 měsíc), použití přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz musí být odloženo nejméně o jeden měsíc a před zahájením preexpoziční profylaxe přípravkem Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz je nutné znovu ověřit stav HIV-1.

Význam dodržování dávkování:

Jedinci, kteří nejsou infikovaní HIV-1, mají být poučeni, že musí přesně dodržovat doporučené dávkovací schéma přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz. Účinnost přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz při snižování rizika nákazy HIV-1 silně souvisí s dodržováním dávkování, jak bylo prokázáno na základě měřitelné hladiny léčivé látky v krvi.

Pacienti infikováni virem hepatitidy B nebo C

U pacientů infikovaných HIV-1s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří užívají antiretrovirovou terapii, existuje zvýšené riziko vzniku těžkých a případně i fatálních jaterních nežádoucích účinků. Lékaři mají vzít v úvahu současné pokyny pro léčbu HIV infekce u pacientů souběžně infikovaných virem hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV).

U pacientů s infekcí HBV nebo HCV nebyla stanovena bezpečnost a účinnost emtricitabinu/te­nofovir-disoproxilu pro PrEP.

V případě souběžné antivirové terapie hepatitidy B nebo C si přečtěte také příslušné souhrny údajů o přípravcích pro tyto léčivé přípravky. Přečtěte si také část Použití s ledipasvirem a sofosbuvirem nebo sofosbuvirem a vepatasvirem níže.

Tenofovir (disoproxil) je indikován k léčbě HBV a emtricitabin prokázal účinnost proti HBV ve farmakodynamických studiích, ale bezpečnost a účinnost emtricitabinu/te­nofovir-disoproxilu nebyla specificky stanovena u pacientů s chronickou infekcí HBV.

Přerušení léčby přípravkem Emtricitabine/te­nofovir disoproxil Sandoz může být u pacientů infikovaných HBV spojeno se závažnou akutní exacerbací hepatitidy. Pacienti infikováni HBV, kteří přeruší léčbu přípravkem Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz, musí být pozorně klinicky i laboratorně sledováni po dobu několika měsíců po ukončení léčby. Pokud je to vhodné, je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů s pokročilým jaterním onemocněním nebo cirhózou jater se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace hepatitidy po ukončení léčby může vést k dekompenzaci ja­ter.

Onemocnění jater

Bezpečnost a účinnost emtricitabinu/te­nofovir-disoproxilu nebyla stanovena u pacientů s významnou poruchou jater. Farmakokinetika tenofoviru byla studována u pacientů s poruchou funkce jater a úprava dávkování není nutná. Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater. Na základě minimálního jaterního metabolismu emtricitabinu a jeho vylučování ledvinami je nepravděpodobné, že by u pacientů s poruchou funkce jater byla nutná úprava dávkování přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz (viz body 4.2 a 5.2).

U pacientů infikovaných HIV-1 s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART) projevuje zvýšená četnost abnormalit funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat obvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo vysazení léčby.

Účinky na funkci ledvin a na kosti u dospělých

Účinky na funkci ledvin

Emtricitabin a tenofovir jsou vylučovány primárně ledvinami kombinací glomerulární filtrace a aktivní tubulární sekrece. V souvislosti s používáním tenofovir-disoproxilu bylo hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).

Sledování funkce ledvin

Před začátkem léčby HIV-1 infekce nebo před preexpoziční profylaxí přípravkem Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu u všech osob.

U osob bez renálních rizikových faktorů se doporučuje sledovat funkci ledvin (clearance kreatininu a hladina sérových fosfátů) po dvou až čtyřech týdnech užívání, po třech měsících užívání a každé tři až šest měsíců.

U osob s rizikem onemocnění ledvin je nutné častější sledování funkce ledvin.

Přečtěte si také část Souběžné podávání s , jinými léčivými přípravky níže.

Postup při renálních abnormalitách u pacientů infikovaných HIV- :

Je-li u pacientů užívajících emtricitabin a tenofovir-disoproxil hladina sérových fosfátů < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). U pacientů, u kterých clearance kreatininu klesla pod 50 ml/min nebo hladina sérových fosfátů klesla pod 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), se má také zvážit přerušení léčby přípravkem Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz. Přerušení léčby přípravkem Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Renální bezpečnost emtricitabinu/te­nofovir-disoproxilu byla u pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) studována pouze ve velmi omezené míře. U pacientů s clearance kreatininu mezi 30–49 ml/min se doporučuje upravit interval mezi dávkami (viz bod 4.2). Omezené množství údajů z klinických studií naznačuje, že prodloužený interval mezi dávkami není optimální a může mít za následek zvýšenou toxicitu a možnou neadekvátní odpověď. V další malé klinické studii podskupina pacientů s clearance kreatininu mezi 50 a 60 ml/min, kteří užívali tenofovir-disoproxil v kombinaci s emtricitabinem každých 24 hodin, měli 2–4krát vyšší expozici tenofoviru a zhoršení funkce ledvin (viz bod 5.2). Proto je potřeba v případě užívání emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu u pacientů s clearance kreatininu <60 ml/min pečlivě vyhodnotit přínosy a rizika léčby a je nutné pozorně sledovat funkci ledvin. Dále je nutné pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu u pacientů užívajících přípravek Emtricitabine/te­nofovir disoproxil Sandoz v prodloužených intervalech mezi dávkami. Užívání emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a u pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu, protože odpovídající redukce dávky nelze dosáhnout pomocí kombinované tablety (viz body 4.2 a 5.2).

Postup při renálních abnormalitách u PrEP:

Emtricitabin a tenofovir-disoproxil nebyly studovány u jedinců, kteří nejsou infikováni HIV-1 a mají clearance kreatininu < 60 ml/min, a proto se jeho podávání u této populace nedoporučuje. Je-li u osob užívajících emtricitabin a tenofovir-disoproxil za účelem preexpoziční profylaxe hladina sérových fosfátů < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 60 ml/min, má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). U osob, u kterých clearance kreatininu na < 60 ml/min nebo hladiny sérových fosfátů klesly < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), se má také zvážit přerušení léčby emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem. Přerušení léčby přípravkem Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Účinky na kosti

Kostní abnormality (občas přispívající ke vzniku fraktur) mohou být spojeny s proximální renální tubulopatií (viz bod 4.8). Existuje-li podezření na kostní abnormality, má být zajištěna příslušná konzultace.

Infekce HIV-1:

• V kontrolované klinické studii trvající 144. týdnů, která srovnávala tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem, byl u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky pozorován malý pokles denzity kostních minerálů (bone mineral density, BMD) v celkovém proximálním femuru a v páteři u obou léčených skupin. Ve 144. týdnu byly pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími hodnotami významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem. Pokles BMD v celkovém proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdne. Nicméně zvýšené riziko vzniku fraktur nebo známky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu 144 týdnů neprojevily.

• V jiných studiích (prospektivní a průřezové) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný inhibitor proteázy. U pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko vzniku fraktur, mají být zváženy jiné dostupné dávkovací režimy.

Emtricitabin/te­nofovir disoproxil pro PrEP:

• V klinických studiích s jedinci, kteří nejsou infikováni HIV-1, byl pozorován mírný pokles BMD. Ve studii s 498 muži se změny v BMD ve srovnání s výchozími hodnotami pohybovaly od –0,4% do – 1,0% v celkovém proximálním femuru, páteři, krčku a trochanteru femuru u mužů užívajících denně profylakticky emtricitabin a tenofovir-disoproxil (n= 247) oproti skupině užívající placebo (n= 251).

Účinky na funkci ledvin a na kosti u pediatrické populace

Dlouhodobé účinky tenofovir-disoproxilu na kostní a renální toxicitu nejsou zcela jasné. Kromě toho, nelze plně zaručit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučen multidisciplinární přístup pro adekvátním zvážení poměru přínosu/rizika léčby u každého případu, rozhodnutí o vhodném sledování během léčby (včetně rozhodnutí ukončit léčbu) a zvážení potřeby suplementace.

Účinky na funkci ledvin

V klinické studii GS-US-104–0352 byly hlášeny nežádoucí účinky odpovídající proximální renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let (viz body 4.8 a 5.1).

Sledování funkce ledvin

Funkce ledvin (clearance kreatininu a hladina sérových fosfátů) má být před zahájením léčby vyhodnocena a během léčby pak sledována, stejně jako u dospělých s infekcí HIV-1 (viz výše).

Postup při renálních abnormalitách

Je-li u pediatrických pacientů užívajících emtricitabin/te­nofovir-disoproxil hladina sérových fosfátů < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), má se funkce ledvin do jednoho týdne znovu vyhodnotit, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). Vznikne-li podezření na abnormální funkci ledvin nebo je zjištěna abnormální funkce ledvin, má být zajištěna konzultace s nefrologem a má se zvážit přerušení léčby. Přerušení léčby emtricitabinem/te­nofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě progresivního zhoršení funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Souběžné podávání a riziko renální toxicity Platí stejná doporučení jako u dospělých (viz níže Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky).

Porucha funkce ledvin

Používání emtricitabinu/te­nofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.2). Léčba emtricitabinem/te­nofovir-disoproxilem se nemá zahajovat u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin a má být přerušena u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin během léčby emtricitabinem/te­nofovir-disoproxilem.

Účinky na kosti

Tenofovir disoproxil může způsobit snížení BMD. V současnosti nejsou známé účinky změn BMD, ke kterým došlo v souvislosti s podáváním tenofovir-disoproxilu, na dlouhodobý stav kostí a riziko zlomenin v budoucnosti (viz bod 5.1).

Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování hladin lipidů a glukózy v krvi je třeba dodržovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie, hyperlipazemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Oportunní infekce

U pacientů, kterým je podáván přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz nebo kteří podstupují jinou antiretrovirovou terapii, se mohou i nadále vyvíjet oportunní infekce nebo mohou nastat jiné komplikace HIV infekce. Proto mají být pod klinickým dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů s nemocemi souvisejícími s HIV.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky

Přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků (viz bod 4.5). Je-li současné užívání přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz a nefrotoxických látek nezbytné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden.

U pacientů infikovaných HIV-1 užívajících tenofovir-disoproxil a s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci byly po zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) nebo kombinací více NSAID pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz podáván současně s NSAID, je nutné odpovídajícím způsobem sledovat funkci ledvin.

U pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v kombinaci s ritonavirem nebo kobicistatem potencujícími inhibitory proteázy bylo hlášeno vyšší riziko poruchy funkce ledvin. U těchto pacientů je nutné pečlivé sledování funkce ledvin (viz bod 4.5). U pacientů infikovaných HIV-1 s renálními rizikovými faktory má být souběžné podávání tenofovir-disoproxilu s potencovaným inhibitorem proteázy pečlivě vyhodnoceno.

Přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz nemá být podáván současně s jinými léčivými přípravky, které obsahují emtricitabin, tenofovir-disoproxil, tenofovir-alafenamid nebo jiná cytidinová analoga, jako je lamivudin (viz bod 4.5). Přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz nemá být podáván současně s adefovir-dipivoxilem.

Použití s ledipasvirem a sofosbuvirem nebo sofosbuvirem a velpatasvirem

Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/so­fosbuviru nebo sofosbuviru/vel­patasviru má za následek zvýšení plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně s režimem léčby HIV obsahující tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku (ritonavir nebo kobicistat).

Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při použití s ledipasvirem/so­fosbuvirem nebo sofosbuvirem/vel­patasvirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním, zejména u pacientů se zvýšeným rizikem dysfunkce ledvin. Pacienti užívající ledipasvir/so­fosbuvir nebo sofosbuvir/vel­patasvir a současně tenofovir-disoproxil v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy mají být sledováni z důvodu nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxilem.

Souběžné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu:

Souběžné podávání se nedoporučuje, neboť má za následek 40–60% zvýšení systémové expozice didanosinu, která může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu (viz bod 4.5). Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy fatální. Souběžné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojováno s výrazným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně z důvodu intracelulární interakce zvyšující hladinu fosforylovaného (tj. aktivního) didanosinu. Snížení dávky didanosinu na 250 mg současně podávané s tenofovir-disoproxilem mělo za následek vysoký výskyt virologického selhání v rámci několika testovaných kombinací.

Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o výskytu rezistence, obojí v časném stadiu, když byl tenofovir-disoproxil podáván současně s lamivudinem a abakavirem, stejně jako s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně. Lamivudin a emtricitabin si jsou strukturálně velmi podobné a farmakokinetika a farmakodynamika těchto dvou látek je rovněž podobná. Proto mohou být při podávání přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz s třetím nukleosidovým analogem pozorovány stejné problémy.

Starší populace

Kombinace emtricitabin/te­nofovir-disoproxil nebyla zkoumána u osob starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u osob starších 65 let pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při podávání přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz starším osobám.

Další složky

Přípravek Emtricitabine/te­nofovir disoproxil Sandoz obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají proto tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakční studie byly prováděny pouze u dospělých.

Protože přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz obsahuje emtricitabin a tenofovir-disoproxil, mohou se u přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz objevit jakékoli interakce, které byly zjištěny u těchto látek jednotlivě. Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Ustálená farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru nebyla ovlivněna při souběžném podávání emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu oproti jejich samostatnému podávání.

Studie in vitro a klinické farmakokinetické studie interakcí ukázaly, že jsou málo pravděpodobné interakce emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.

Současné podávání se nedoporučuje

Přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz nemá být podáván současně s jinými léčivými přípravky, které obsahují emtricitabin nebo tenofovir-disoproxil, tenofovir-alafenamid nebo jiná cytidinová analoga, jako je lamivudin (viz bod 4.4). Přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz se nemá současně podávat s adefovir-dipivoxilem.

Didanosin: Současné podávání přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 2).

Léčivé přípravky eliminované ledvinami: Emtricitabin a tenofovir jsou primárně eliminovány ledvinami. Současné podávání přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz s léčivými přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci (např. cidofovir), může proto zvyšovat sérové koncentrace emtricitabinu, tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků.

Přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny jen na tyto léčivé přípravky (viz bod 4.4).

Další interakce

Interakce mezi přípravkem Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz nebo jeho jednotlivými složkami a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 2 níže (nárůst je označen „f“, snížení „j“, beze změny 'W, dvakrát denně „b.i.d.“ a jednou denně „q.d.“). Jsou-li k dispozici, jsou v závorkách uvedeny 90% intervaly spolehlivosti.

Tabulka 2: Interakce mezi emtricitabinem/te­nofovir-disoproxilem nebo jeho jednotlivými složkami a jinými léčivými přípravky

NC = nevypočtené

⁽¹⁾ Údaje získané ze současného podávání s ledipasvirem/so­fosbuvirem. Střídavé podávání (po 12

hodinách) poskytlo podobné výsledky.

⁽²⁾ Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300–1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem. Studie na zvířatech s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Proto podávání přípravku Emtricitabine/te­nofovir disoproxil Sandoz během těhotenství lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.

Kojení

Bylo prokázáno, že se emtricitabin a tenofovir vylučují do lidského mateřského mléka. Informace o účincích emtricitabinu a tenofoviru na novorozence/děti jsou nedostatečné. Proto se přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz během kojení nemá podávat.

Jako obecné pravidlo se doporučuje, aby ženy infikované HIV za žádných okolností nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu HIV na kojence.

Fertilita

O účincích přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz u člověka nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxilu na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Jedinci mají být informováni o tom, že při léčbě jak emtricitabinem, tak tenofovir-disoproxilem byly zaznamenány stavy závratě.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti

Infekce HIV-1: Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u dospělých v otevřené randomizované klinické studii (GS-01–934, viz bod 5.1), které možná nebo pravděpodobně souvisejí s emtricitabinem a/nebo tenofovir-disoproxilem, byly nauzea (12%) a průjem (7%). Bezpečnostní profil emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu v této studii byl konzistentní s předchozími zkušenostmi s těmito látkami, když každá z nich byla podávána s jinými antiretrovirotiky.

Preexpoziční profylaxe: Ve dvou randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích (iPrEx, Partners PrEP), ve kterých byl emtricitabin a tenofovir-disoproxil podáván jedenkrát denně jako preexpoziční profylaxe 2830 dospělým, kteří nebyli infikovaní HIV-1, nebyly hlášeny žádné nové nežádoucí účinky v souvislosti s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem. Pacienti byli dále sledování po dobu s mediánem 71 týdnů, resp. 87 týdnů. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem ve studii iPrEx ve skupině s emtricitabi­nem/tenofovir-disoproxilem byla bolest hlavy (1%).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky z klinických studií a zkušeností získaných po uvedení na trh s pacienty, kteří byli infikovaní HIV-1, které pravděpodobně souvisejí s léčbou emtricitabinem/te­nofovir-disoproxilem, jsou uvedeny v tabulce 3 dále, v rozdělení podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100) nebo vzácné (> 1/10000 až < 1/1000).

Tabulka 3: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s jednotlivými složkami emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem na základě zkušeností z klinických studií a zkušeností po uvedení na trh

• ⁽¹⁾ Tento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto onemocnění není přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxilu.

• ⁽²⁾ Při podávání emtricitabinu dětským pacientům byla častá anémie a velmi častá změna barvy kůže (zvýšená pigmentace).

• ⁽³⁾ Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích u dospělých nebo klinických studiích s emtricitabinem u dětských pacientů s infekcí HIV nebo v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích s tenofovir-disoproxilem nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali emtricitabin v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích (n = 1563) nebo tenofovir-disoproxilu v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích a s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu (n = 7319).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy funkce ledvin: Protože emtricitabin/te­nofovir-disoproxil může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin (viz bod 4.4). Proximální renální tubulopatie se obecně vyřešila nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých pacientů, kteří byli infikovaní HIV-1, se však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léky) mají zvýšené riziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.4).

Interakce s didanosinem: Souběžné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje, protože má za následek 40–60% zvýšení systémové expozice didanosinu, která může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu (viz bod 4.5). Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy fatální.

Metabolické parametry: Během antiretrovirové léčby se mohou zvyšovat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace: Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza: Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Hodnocení nežádoucích účinků souvisejících s emtricitabinem je založeno na poznatcích ze třech pediatrických studií (n = 169), v nichž byli léčeni emtricitabinem v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami pediatričtí pacienti s infekcí HIV-1 ve věku 4 měsíce až 18 let dosud neléčení (n = 123) a pacienti již léčení (n = 46). Vedle nežádoucích účinků hlášených u dospělých se v klinických hodnoceních u pediatrických pacientů častěji než u dospělých vyskytla anémie (9,5 %) a změna barvy kůže (31,8 %) (viz bod 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků).

Hodnocení nežádoucích účinků souvisejících s užíváním tenofovir-disoproxil je založeno na dvou randomizovaných studiích (studie GS-US-104–0321 a GS-US-104–0352) se 184 pediatrickými pacienty infikovanými HIV-1 (ve věku 2 až < 18 let), kteří po dobu 48 týdnů dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem (n = 93) nebo placebo/aktivní kontrolu (n = 91) v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami (viz bod 5.1). Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem byly shodné s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých (viz body 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 (ve věku 12 až < 18 let) bylo Z-skóre BMD pozorované u jedinců léčených tenofovir-disoproxilem nižší než u jedinců dostávajících placebo. U dětí infikovaných HIV-1 (ve věku 2 až 15 let) bylo Z-skóre BMD pozorované u jedinců, kteří byli převedeni na tenofovir-disoproxil, nižší než u jedinců, kteří zůstali na režimu obsahujícím stavudin nebo zidovudin (viz body 4.4 a 5.1).

Ve studii GS-US-104–0352 užívalo 89 pediatrických pacientů s mediánem věku 7 let (od 2 do 15 let) tenofovir-disoproxil s mediánem trvání 313 týdnů. Čtyři z 89 pacientů ukončili studii kvůli nežádoucím účinkům odpovídajícím proximální renální tubulopatii. Sedm pacientů mělo odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (GFR) mezi 70 a 90 mLl/min/1,73 m2. U dvou z těchto pacientů byl pozorován klinicky významný pokles odhadované GFR, přičemž po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem došlo ke zlepšení.

Další zvláštní populace

Osoby s poruchou funkce ledvin: Protože tenofovir-disoproxil může být nefrotoxický, u všech dospělých s poruchou funkce ledvin, kterým byl podáván přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz, se doporučuje pečlivé sledování funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Používání přípravku Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).

Pacienti souběžně infikovaní HIV/HBV nebo HCV: Nežádoucí účinky emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu u omezeného počtu pacientů infikovaných HIV ve studii GS-01–934 se souběžnou infekcí HBV (n=13) nebo HCV (n=26) byly podobné jako reakce pozorované u pacientů infikovaných HIV bez souběžné infekce. Podle očekávání se zvýšené AST a ALT objevují u těchto pacientů častěji než obecně u HIV infikované populace.

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby: U pacientů infikovaných HBV se po přerušení léčby objevily klinické i laboratorní příznaky hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,100 41 Praha 10, webové stránky:

4.9 Předávkování

Pokud dojde k předávkování, musí být u těchto osob sledovány příznaky toxicity (viz bod 4.8) a v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Až 30% dávky emtricitabinu a přibližně 10% dávky tenofoviru může být odstraněno hemodialýzou. Není známo, zda mohou být emtricitabin nebo tenofovir odstraněny peritoneální dialýzou.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace.

ATC kód: J05AR03

Mechanismus účinku

Emtricitabin je nukleosidový analog cytidinu. Tenofovir-disoproxil je in vivo konvertován na tenofovir, nukleosidový monofosfátový (nukleotidový) analog adenosin-monofosfátu. Jak emtricitabin tak tenofovir mají specifický účinek na lidský virus imunodeficience (HIV-1 a HIV-2) a virus hepatitidy B.

Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát a tenofovir-difosfát. Studie in vitro ukázaly, že jak emtricitabin tak tenofovir mohou být plně fosforylovány, jsou-li společně sloučeny v buňkách. Emtricitabin-trifosfát a tenofovir-difosfát kompetitivně inhibují reverzní transkriptázu HIV-1, což vede k ukončení DNA řetězce.

Jak emtricitabin-trifosfát tak tenofovir-difosfát jsou slabými inhibitory savčí DNA polymerázy a in vitro ani in vivo nebyly zaznamenány žádné toxické účinky na mitochondrie.

Antivirová aktivita in vitro

Při kombinaci emtricitabinu a tenofoviru in vitro byla pozorována synergická antivirová aktivita. Aditivní až synergický účinek byl pozorován v kombinovaných studiích s inhibitory proteázy a s nukleosidovými a nenukleosidovými analogovými inhibitory HIV reverzní transkriptázy.

Rezistence

In vitro: Rezistence byla pozorována in vitro a u některých pacientů infikovaných HIV-1 byla způsobena vznikem mutace M184V/I s emtri­citabinem nebo mutací K65R s tenofovirem. Viry rezistentní k emtricitabinu s mutací M184V/I byly zkříženě rezistentní k lamivudinu, ale uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin. Mutace K65R může být také selektována abakavirem nebo didanosinem a vede ke snížené citlivosti na tyto látky a lamivudin, emtricitabin a tenofovir. Pacienti s HIV-1 obsahujícím mutaci K65R, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, nemají užívat tenofovir-disoproxilem. Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována substituce K70E, která vede ke snížené citlivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin a tenofovir. HIV-1, který exprimoval tři nebo více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidine analogue associated mutations, TAMs), které zahrnovaly mutaci reverzní transkriptázy buď M41L nebo L210W, vykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem.

Léčba HIV-1in vivo: V otevřené randomizované klinické studii (GS-01–934) u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky byla provedena analýza genotypů na plazmatických izolátech HIV-1 všech pacientů s potvrzenou HIV RNA > 400 kopií/mL ve 48., 96. nebo 144. týdnu nebo při předčasném přerušení studijní léčby. Ve 144. týdnu byly nálezy následující:

• Mutace M184V/I se vyvinula u 2/19 (10,5%) izolátů analyzovaných u pacientů ve skupině emtricitabinu/te­nofovir-disoproxilu/e­favirenzu a u 10/29 (34,5%) izolátů analyzovaných u pacientů ve skupině lamivudinu/zi­dovudinu/efavi­renzu (p-hodnota < 0,05, Fisherův exaktní test porovnávající všechny pacienty ze skupiny emtricitabinu+te­nofovir- disoproxil se všemi ze skupiny lamivudinu/zi­dovudinu).
• Žádný analyzovaný virus neobsahoval mutaci K65R nebo K70E.
• Genotypová rezistence k efavirenzu, převážně mutace K103N, se vyvinula ve viru u 13/19 (68%) pacientů ve skupině emtricitabinu/te­nofovir-disoproxilu/e­favirenzu a ve viru u 21/29 (72%) pacientů v komparativní skupině.

Preexpoziční profylaxe in vivo: Vzorky plazmy ze 2 klinických studií, iPrEx a Partners PrEP, jedinců neinfikovaných HIV-1 byly analyzovány na 4 varianty HIV-1 exprimující substituce aminokyselin (tj. K65R, K70E, M184V a M184I), které potencionálně způsobují rezistenci na tenofovir nebo emtricitabin.

• V klinické studii iPrEx nebyly zjištěny žádné varianty HIV-1 exprimující K65R, K70E, M184V nebo M184I v době sérokonverze mezi jedinci, kteří byli infikovaní HIV-1 po zařazení do studie. U 3 z 10 jedinců, kteří měli akutní infekci HIV v době zařazení do studie, byly zjištěny mutace M184I a M184V viru HIV, u 2 ze 2 jedinců ve skupině užívají emtricitabin a tenofovir-disoproxil a u 1 z 8 jedinců ve skupině užívající placebo.

• V klinické studii Partners PrEP nebyly zjištěny žádné varianty HIV-1 exprimující K65R, K70E, M184V nebo M184I v době sérokonverze u jedinců, kteří byli infikovaní HIV-1 během studie. U 2 ze 14 jedinců, kteří měli akutní infekci HIV v době zařazení do studie, byla zjištěna mutace K65R viru HIV u 1 z 5 jedinců ve skupině užívající tenofovir-disoproxil 245 mg a mutace M184V viru HIV (související s rezistencí na emtricitabin) u 1 z 3 jedinců ve skupině užívající emtricitabin a tenofovir-disoproxil.

Klinické údaje

Léčba infekce HIV-1: V otevřené randomizované klinické studii (GS-01–934) užívali dospělí pacienti infikovaní HIV-1 a dosud neléčení antiretrovirotiky buď emtricitabin, tenofovir-disoproxil a efavirenz v dávkovacím režimu jednou denně (n=255), nebo pevně stanovenou dávku lamivudinu a zidovudinu dvakrát denně a efavirenzu jednou denně (n=254). Pacientům ve skupině emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu byl podáván od 96. do 144. týdne emtricitabin/te­nofovir-disoproxil a efavirenz. Randomizované skupiny měly podobné výchozí hodnoty mediánu plazmatické HIV-1 RNA (5,02 a 5,00 log10 kopií/ml) a počtu buněk CD4 (233 a 241 buněk/mm3). Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo dosažení a udržení potvrzených koncentrací HIV-1 RNA < 400 kopií/ml po dobu 48 týdnů. Analýzy sekundární účinnosti po dobu 144 týdnů zahrnovaly část pacientů s koncentracemi HIV-1 RNA < 400 nebo < 50 kopií/ml a změny v počtu buněk CD4 v porovnání s výchozí hodnotou.

Ve 48. týdnu údaje týkající se primárního cílového parametru ukázaly, že kombinace emtricitabinu, tenofovir-disoproxilu a efavirenzu vykazuje lepší antivirovou účinnost ve srovnání s kombinací pevně stanovených dávek lamivudinu a zidovudinu s efavirenzem, jak je uvedené v tabulce 4. Údaje týkající sesekundárního cílového parametru ze 144. týdne jsou rovněž uvedeny v tabulce 4.

* Pacientům užívajícím emtricitabin, tenofovir-disoproxil a efavirenz byl od 96. do 144. týdne podáván emtricitabin/te­nofovir-disoproxil a efavirenz.

** p-hodnota na základě testu Cochran-Mantel-Haenszel stratifikovaná pro výchozí hodnotu počtu buněk

CD4 TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (doba do ztráty virologické odpovědi)

^(a) Van Elterenův test

V randomizované klinické studii (M02–418) byl 190 dospělým dosud neléčeným antiretrovirotiky podáván jednou denně emtricitabin a tenofovir-disoproxil v kombinaci s lopinavirem/ ritonavirem podávaným jednou nebo dvakrát denně. Ve 48. týdnu bylo u 70 % a 64 % pacientů prokázáno < 50 kopií/ml HIV-1 RNA u režimů s jednou nebo dvakrát denně podávaným lopinavirem/ri­tonavirem. Průměrné změny v počtu buněk CD4 ve srovnání s výchozí hodnotou byly +185 buněk/mm³, resp. +196 buněk/mm³.

Omezené klinické zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV a HBV infekcí naznačují, že léčba emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxilem v kombinované antiretrovirové terapii ke kontrole HIV infekce vede k redukci HBV DNA (redukce o 3 log10, resp. 4 až 5 log10) (viz bod 4.4).

Preexpoziční profylaxe: Studie iPrEx (CO-US-104–0288) hodnotila emtricitabin/te­nofovir-disoproxil nebo placebo u 2499 mužů (nebo transsexuálních žen) neinfikovaných HIV, kteří mají sex s muži, u kterých se předpokládá vysoké riziko infekce HIV. Pacienti byli sledováni po dobu 4237 osoboroků. Základní charakteristiky jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Studovaná populace, studie CO-US-104–0288 (iPrEx)

URAI = nechráněný anální styk (unprotected receptive anal intercourse)

Incidence sérokonverze HIV celkově a ve skupině jedinců s hlášeným nechráněným receptivním análním stykem jsou uvedeny v tabulce 6. Účinnost silně souvisela s dodržováním léčby při vyhodnocení plazmatických nebo intracelulárních hladin léků ve studii případů a kontrol (tabulka 7).

• ^(a) P-hodnoty podle logrank testu. P-hodnoty pro URAI se vztahují k nulové hypotéze, že se účinnost lišila mezi vrstvami podskupiny (URAI, bez URAI).

• ^(b) Relativní snížení rizika vypočtené pro mITT na základě incidentní sérokonverze, tj. vyskytující se na počátku léčby až po první návštěvu (přibližně 1 měsíc po posledním výdeji studijního léku).

Tabulka 7: Účinnost a dodržování léčby ve studii CO-US-104–0288 (iPrEx, strukturálně vyvážená studie případů a kontrol)

^(a) Relativní snížení rizika na základě incidentní sérokonverze, (po počátku léčby) z dvojitě zaslepené periody léčby až po periodu 8 týdenního sledování. K vyhodnocení detekovatelných plazmatických nebo intracelulárních hladin léků TDF-DP byly použity pouze vzorky subjektů randomizovaných do skupiny užívajících emtricitabin/te­nofovir-disoproxil.

Klinická studie Partners PrEP (CO-US-104–0380) hodnotila kombinaci emtricitabin/te­nofovir-disoproxil, samotný tenofovir-disoproxil 245 mg nebo placebo u 4758 jedinců neinfikovaných HIV-1 z Keni a Ugandy v serodiskordan­tních heterosexuálních párech. Jedinci byli sledováni po dobu 7830 osobo-roků. Základní charakteristiky jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8: Studovaná populace, studie CO-US-104–0380 (Partners PrEP)

Incidence sérokonverze HIV je uvedena v tabulce 9. Míra sérokonverze HIV-1 u mužů byla 0,24/100 osobo-roků expozice emtricitabinu/te­nofovir-disoproxilu a míra sérokonverze HIV-1 u žen byla 0,95/100 osobo-roků expozice emtricitabinu/te­nofovir-disoproxilu. Účinnost silně souvisela s dodržováním léčby, při vyhodnocení hladin léků v plazmě nebo intracelulárních hladin léků bylo vyšší mezi účastníky podstudie, kterým bylo poskytnuto poradenství o adherenci, jak je uvedeno v tabulce 10.

Tabulka 9: Účinnost ve studii CO-US-104–0380 (Partners PrEP)

^(a) Relativní snížení rizika vypočtené pro mITT na základě incidentní sérokonverze (po začátku léčby). Porovnání aktivních skupin a placeba.

Tabulka 10: Účinnost a adherence ve studii CO-US-104–0380 (Partners PrEP)

^(a) Případ' = sérokonvertr HIV; Kohorta' = 100 náhodně vybraných subjektů z obou skupin, s tenofovir-disoproxilem 245 mg a s emtricitabi­nem/tenofovir-disoproxilem. K vyhodnocení detekovatelné plazmatické hladiny tenofoviru byly použity pouze vzorky ze skupin Případ nebo Kohorta od subjektů randomizovaných buď do skupiny užívající tenofovir-disoproxil 245 mg nebo do skupiny užívající emtricitabin/te­nofovir-disoproxil.

^(b) Účastníci podstudie byly aktivně sledování ohledně adherence, např. prováděním nečekaných návštěv v domácnosti a počítáním prášků a jim bylo poskytováno poradenství za účelem dodržování studijní léčby.

Pediatrická populace

U pediatrické populace nebyly provedeny žádné klinické studie s emtricitabi­nem/tenofovir-disoproxilem.

Klinická účinnost a bezpečnost emtricitabinu/te­nofovir-disoproxilu byla stanovena na základě studií s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem podávanými samostatně.

Studie s emtricitabinem

U kojenců a dětí starších 4 měsíců dosáhla, nebo si udržela, většina pacientů užívajících emtricitabin kompletní supresi HIV-1 RNA v plazmě po dobu 48 týdnů (89 % dosáhlo < 400 kopií/ml a 77 % dosáhlo < 50 kopií/ml).

Studie s tenofovir-disoproxilem

• V rámci studie GS-US-104–0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil (n = 45) nebo placebo (n = 42) v kombinaci s optimalizovaným základním režimem (optimised background regimen, OBR) po dobu 48 týdnů.

• V důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů (viz bod 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Bioekvivalent jedné potahované tablety emtricitabinu/te­nofovir-disoproxilu s jednou tvrdou tobolkou emtricitabinu 200 mg a jednou potahovou tabletou tenofovir-disoproxilu 245 mg byl stanoven po podání jednorázové dávky zdravým jedincům nalačno. Po perorálním podání emtricitabinu/te­nofovir-disoproxilu zdravým jedincům jsou emtricitabin a tenofovir-disoproxil rychle absorbovány a tenofovir-disoproxil je konvertován na tenofovir. Maximální koncentrace emtricitabinu a tenofoviru jsou pozorovány v séru během 0,5 až 3,0 h po podání nalačno. Podání emtricitabinu/te­nofovir-disoproxilu s jídlem vede ke zpoždění v dosažení maximálních koncentrací tenofoviru přibližně o tři čtvrtě hodiny a ke vzestupu AUC tenofoviru přibližně o 35% a přibližně o 15% u Cmax je-li podán s velmi tučným nebo lehkým jídlem, ve srovnání s podáním nalačno. Za účelem optimalizace absorpce tenofoviru se doporučuje, aby byl přípravek Emtricitabine/Te­nofovir disoproxil Sandoz užíván s jídlem.

Distribuce

Objem distribuce po intravenózním podání byl u emtricitabinu přibližně 1,4 l/kg a u tenofoviru přibližně 800 ml/kg. Po perorálním podání emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxilu jsou emtricitabin a tenofovir distribuovány po celém lidském organizmu. Vazba emtricitabinu na lidské proteiny plazmy byla in vitro < 4% a probíhala nezávisle na koncentraci v rozmezí od 0,02 do 200 ^g/mi. V rozmezí koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 ^g/mi byla in vitro vazba proteinu tenofoviru na protein plazmy menší než 0,7% a na protein séra menší než 7,2%.

Biotransformace

Metabolismus emtricitabinu je omezený. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny thiolu, přičemž vzniká 3'-sulfoxid diastereoisomer (přibližně 9% dávky), a konjugaci s kyselinou glukuronovou, přičemž vzniká 2'-O-glukuronid (přibližně 4% dávky). Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy CYP450. Ani emtricitabin a ani tenofovir neinhiboval in vitro metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku. Emtricitabin rovněž neinhiboval uridin-5'-difosfoglukuronyl transferázu, enzym zodpovídající za glukuronidaci.

Eliminace

Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči (přibližně 86 %) a částečně ve stolici (přibližně 14 %). Třináct procent dávky emtricitabinu se objevilo v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu byla 307 ml/min. Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.

Tenofovir je primárně vylučován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním systémem. Po intravenózním podání se močí vylučuje přibližně 70–80 % dávky v nezměněném stavu. Průměrná zjevná clearance tenofoviru byla přibližně 307 ml/min. Renální clearance byla odhadnuta přibližně na 210 ml/min, což je více než míra glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po perorálním podání je poločas eliminace tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.

Starší populace

Farmakokinetické studie s emtricitabinem či tenofovirem nebyly prováděny u starších lidí (ve věku nad 65 let).

Pohlaví

Farmakokinetiky emtricitabinu a tenofoviru jsou podobné jak u pacientů tak u pacientek.

Etnikum

U emtricitabinu nebyl zjištěn žádný klinicky důležitý farmakokinetický rozdíl z důvodu etnického původu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla specificky studována u různých etnických skupin.

Pediatrická populace

Farmakokinetické studie s tenofovirem nebyly prováděny u dětí a dospívajících (ve věku do 18 let). Ustálená farmakokinetika tenofoviru byla hodnocena u 8 dospívajících pacientů infikovaných HIV-1 (ve věku 12 až < 18 let) s tělesnou hmotností > 35 kg a u 23 dětí infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let. Expozice tenofoviru u pediatrických pacientů užívajících perorálně denní dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxil v dávce 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti v maximální dávce až 245 mg byla podobná jako expozice u dospělých pacientů užívajících jednou denně dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg. Farmakokinetické studie s tenofovir-disoproxilem nebyly prováděny u dětí mladších než 2 roky. Obecně je farmakokinetika emtricitabinu u kojenců, dětí a dospívajících (ve věku od 4 měsíců do 18 let) podobná jako u dospělých.

Porucha funkce ledvin

Pro emtricitabin a tenofovir po souběžném podání samostatných přípravků, nebo formou fixní kombinace emtricitabin/te­nofovir-disoproxil, existují u pacientů s poruchou funkce ledvin pouze omezené farmakokinetické údaje. Farmakokinetické parametry byly převážně stanoveny po podání jednorázových dávek emtricitabinu 200 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg jedincům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruch funkce ledvin. Stupeň poruchy funkce ledvin byl definován podle výchozí clearance kreatininu (CrCl) (normální funkce ledvin je při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50–79 ml/min; středně těžká porucha funkce při CrCl = 30–49 ml/min a těžká porucha funkce při CrCl = 10–29 ml/min).

Průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice emtricitabinu 12 (25%) ^g^h/ml u jedinců s normální funkcí ledvin, je zvýšena na 20 (6%) ^g^h/ml u jedinců s lehkou poruchou, na 25 (23%) ^g^h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou a na 34 (6%) ^g^h/ml u jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin. Průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice tenofoviru 2185 (12%) ng^h/ml u jedinců s normální funkcí ledvin, je zvýšena na 3064 (30%) ng^h/ml u jedinců s lehkou poruchou, na 6009 (42%) ng^h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou a na 15985 (45%) ng^h/ml u jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin.

Očekává se, že prodloužený interval mezi dávkami emtricitabinu/te­nofovir-disoproxilu u pacientů infikovaných HIV-1 se středně těžkou poruchou funkce ledvin by měl vést k vyšší vrcholové plazmatické koncentraci a nižší hodnotě Cmin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. U jedinců v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD), kteří potřebují hemodialýzu, se podstatně zvýšila mezi dialýzami léková expozice během 72 hodin na 53 (19%) ^g^h/ml emtricitabinu, a během 48 hodin na 42857 (29%) ng^h/ml tenofoviru.

U HIV infikovaných pacientů s poruchou funkce ledvin byla provedena malá klinická studie hodnotící bezpečnost, antivirovou aktivitu a farmakokinetiku tenofovir-disoproxilu v kombinaci s emtricitabinem. Podskupina pacientů s výchozí clearance kreatininu mezi 50 a 60 ml/min, užívajících jednu dávku denně, měla 2–4krát vyšší expozici tenofoviru a zhoršení funkce ledvin.

Farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována. Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater

Farmakokinetika emtricitabinu/te­nofovir-disoproxilu nebyla studována u jedinců s poruchou funkce jater.

Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u neinfikovaných HBV jedinců s různým stupněm jaterní insuficience. Obecně řečeno byla farmakokinetika emtricitabinu u infikovaných HBV jedinců podobná jako farmakokinetika u zdravých jedinců a u infikovaných HIV jedinců.

Jedincům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruchy funkce jater hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatneji změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné hodnoty (koeficient odchylky v %) Cmax a AUC0-nek. tenofoviru u zdravých jedinců byly 223 (34,8%) ng/ml, resp. 2050 (50,8%) ng^h/ml v porovnání s 289 (46,0%) ng/ml a 2310 (43,5%) ng^h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater a 305 (24,8%) ng/ml a 2740 (44,0%) ng^h/ml u jedinců s těžkou poruchou funkce jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Emtricitabin: Neklinické údaje o emtricitabinu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Tenofovir-disoproxil: Neklinické farmakologické studie bezpečnosti s tenofovir-disoproxilem neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Údaje ze studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo rovné klinické expozici, které jsou významné pro klinické použití, zahrnují změny na ledvinách a kostech a pokles koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalácie (opice) a snížená hustota kostních minerálů (bone mineral density, BMD) (potkani a psi). Kostní toxicita u mladých dospělých potkanů a psů se vyskytovala při > 5násobných expozicích u pediatrických nebo dospělých jedinců. Kostní toxicita se vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po subkutánním podání (> 40násobná expozice u pacientů). Poznatky ze studií s potkany a opicemi naznačily, že v závislosti na podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu s možnou sekundární redukcí BMD.

Studie genotoxicity ukázaly pozitivní výsledky v in vitro testu u myšího lymfomu, neprůkazné výsledky v jednom z kmenů použitých v Amesově testu a slabě pozitivní výsledky v testu neplánované syntézy DNA (unscheduled DNA synthesis, UDS) s primárními potkaními hepatocyty. Výsledky však byly negativní v in vivo mikronukleárním testu v kostní dřeni myši.

Studie kancerogenity po perorálním podání u potkanů a myší ukázaly jen nízký výskyt duodenálních tumorů v případě velmi vysoké dávky u myší. Není pravděpodobné, že by tyto tumory byly významné pro člověka.

Studie reprodukční toxicity s potkany a králíky neprokázaly vliv na páření, fertilitu, březost nebo na parametry plodu. Ve studii perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxil snížil index životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při maternálně toxických dávkách.

Kombinace emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu: Ve studiích genotoxicity a studiích po opakovaném podávání s použitím kombinace těchto dvou složek, trvajících jeden měsíc nebo kratších, nebyla ve srovnání se studiemi s jednotlivými složkami nalezena exacerbace toxikologických účinků.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa

Sodná sůl kroskarmelosy

Magnesium-stearát

Předbobtnalý kukuřičný škrob Monohydrát laktosy

Hypromelosa

Monohydrát laktosy

Oxid titaničitý (E171)

Triacetin

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2    InkomPatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

Po prvním otevření lahvičky: 30 dnů

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Lahvička:

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Blistr:

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

OPA-Al-PVC/Al blistr

Velikosti balení: 10, 30, 60 a 90 potahovaných tablet.

Bílá neprůhledná HDPE lahvička obsahující nádobku s vysoušedlem silikagel, s bílým neprůhledným polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem.

Velikosti balení: 30, 60 (2×30) a 90 (3×30) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Další informace o léčivu EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ

Jak se EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 30

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Sandoz s.r.o., Praha
E-mail: office.cz@sandoz.com
Telefon: 221 421 611