EFAVIRENZ/ EMTRICITABINE/ TENOFOVIR DISOPROXIL TEVA - souhrnné informace

1.   NÁZEV PŘÍPRAVKU

Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva 600 mg/ 200 mg/ 245 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje efavirenzum 600 mg, emtricitabinum 200 mg a tenofovirum disoproxilum 245 mg (odpovídající tenofoviri disoproxili phosphas 291,22 mg nebo tenofovirum 136 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Růžová oválná potahovaná tableta o rozměrech 23 mm x 11 mm x 8 mm, s vyraženým “TEE” na jedné straně,a hladká na druhé straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva je fixní kombinací dávek efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxil-fosfátu. Je indikován k léčbě infekce virem lidské imunodeficience 1 (HIV-1) u dospělých ve věku od 18 let s virovou supresí do stupně RNA HIV-1 < 50 kopií/ml trvající při současné kombinované antiretrovirové terapii více než tři měsíce. Pacienti nesmí mít v anamnéze virologické selhání předchozí antiretrovirové terapie a musí být o nich známo, že se u nich nevyskytly kmeny viru s mutací prokazující významnou rezistenci na kteroukoli ze tří složek obsažených v přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva před zahájením jejich prvního antiretrovirového režimu léčby (viz body 4.4 a 5.1).

Důkaz přínosu fixní kombinace efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil je založen zejména na údajích z 48týdenní klinické studie, ve které pacienti se stabilizovanou virovou supresí přešli z kombinované antiretrovirové terapie na fixní kombinaci efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil (viz bod 5.1). V současnosti nejsou k dispozici údaje z klinických studií s fixní kombinací efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil u dosud neléčených pacientů, ani u pacientů intenzivně předléčených.

Nejsou k dispozici žádné údaje podporující kombinaci fixní kombinace efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil a jiných antiretroviro­vých látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Dospělí Doporučená dávka přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva je jedna tableta užívaná perorálně jednou denně.

Pokud pacient zmešká dávku přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva do 12 hodin od doby, kdy je obvykle užita, má užít přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva co nejdříve a pokračovat v normálním dávkovacím režimu. Pokud pacient zmešká dávku přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva o více než 12 hodin a je téměř čas na další dávku, nemá užít zmeškanou dávku a má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu.

Pokud pacient zvrací během jedné hodiny po užití přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva, má být užita další tableta. Pokud pacient zvrací více než jednu hodinu po užití přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva, nemusí užívat další dávku.

Doporučuje se, aby se přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva užíval nalačno, protože jídlo může zvýšit expozici efavirenzu a může vést ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 4.8). Ke zlepšení snášenlivosti efavirenzu s ohledem na nežádoucí účinky na nervový systém se doporučuje podávání před spaním (viz bod 4.8).

Předpokládá se, že expozice tenofoviru (AUC) bude přibližně o 30 % nižší po podání přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva nalačno ve srovnání s užitím jednotlivé složky tenofovir-disoproxilu s jídlem (viz bod 5.2). Údaje o klinickém významu snížení farmakokinetické expozice nejsou dostupné. U virologicky suprimovaných pacientů se předpokládá omezený klinický význam tohoto snížení (viz bod 5.1).

Tam, kde je indikováno přerušení léčby jednou složkou přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva nebo kde je nezbytná úprava dávkování, jsou k dispozici samostatné přípravky s efavirenzem, emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem. Prosím podívejte se do souhrnu údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.

Jestliže se léčba přípravkem Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva vysadí, musí se vzít v úvahu dlouhý poločas efavirenzu (viz bod 5.2) a dlouhé intracelulární poločasy emtricitabinu a tenofoviru. Kvůli variabilitě těchto parametrů mezi pacienty a obavám z rozvoje rezistence se má postupovat podle pravidel léčby HIV a je třeba také vzít v úvahu důvod přerušení léčby.

Úprava dávky: Jestliže je pacientům s tělesnou hmotností 50 kg nebo více podáván Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva současně s rifampicinem, je možné zvážit přidání efavirenzu v dávce 200 mg/den (800 mg celkem) (viz bod 4.5).

Zvláštní populace

Starší pacienti

Při podávání přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva starším pacientům je zapotřebí opatrnosti (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva se nedoporučuje podávat pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min). Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin vyžadují úpravu intervalu dávkování emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, kterého nelze dosáhnout kombinovanou tabletou (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Farmakokinetika fixní kombinace dávek efavirenzu/em­tricitabinu/te­nofovir-disoproxilu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh-Turcotte (CPT), třída A) mohou být léčeni běžně doporučenou dávkou přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientů se mají pozorně sledovat nežádoucí účinky, zejména neurologické symptomy související s efavirenzem (viz body 4.3 a 4.4).

Jestliže se přeruší léčba přípravkem Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva u pacientů infikovaných současně HIV a HBV, mají se u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost fixní kombinace dávek efavirenzu/em­tricitabinu/te­nofovir-disoproxilu u dětí do 18 let věku nebyla dosud stanovena (viz bod 5.2).

Způsob podání

Doporučuje se spolknout celou tabletu Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva a zapít ji vodou, jednou denně.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Těžká porucha funkce jater (CPT, třída C) (viz bod 5.2).

Současné podávání s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, triazolamem, pimozidem, bepridilem nebo námelovými alkaloidy (například ergotaminem, dihydroergotaminem, ergometrinem a methylergometri­nem). Kompetice o cytochrom P450 (CYP) 3A4 s efavirenzem by mohla vést k inhibici metabolismu a případným závažným a/nebo život ohrožujícím nežádoucím účinkům (například srdeční arytmie, prodloužená sedace nebo respirační deprese) (viz bod 4.5).

Současné podávání s vorikonazolem. Efavirenz významně snižuje plazmatickou koncentraci vorikonazolu, zatímco vorikonazol významně zvyšuje plazmatickou koncentraci efavirenzu. Protože Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva je přípravek s fixní kombinací dávek, dávka efavirenzu nemůže být změněna (viz bod 4.5).

Současné podávání s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) kvůli riziku snížených plazmatických koncentrací a snížení klinických účinků efavirenzu (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Současné podání s jinými léčivými přípravky

Jako fixní kombinace se Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími stejné účinné složky, emtricitabin nebo tenofovir-disoproxil.

Přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva se nemá podávat současně s přípravky obsahujícími efavirenz, pokud to není zapotřebí pro úpravu nastavení dávky, např. s rifampicinem (viz bod 4.2). Vzhledem k podobnosti s emtricitabinem se přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva nemá podávat současně s jinými cytidinovými analogy, jako je lamivudin (viz bod 4.5). Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem nebo s léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-alafenamid.

Současné podávání přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva a didanosinu se nedoporučuje, protože expozice didanosinu se po současném podávání s tenofovir-disoproxilem významně zvýšila, což může zvýšit riziko nežádoucích reakcí spojených s didanosinem (viz bod 4.5). Vzácně byly hlášeny pankreatitida a laktátová acidóza, někdy fatální.

Současné podávání přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva a sofosbuviru/vel­patasviru se nedoporučuje, protože se očekává, že plazmatická koncentrace velpatasviru po současném podávání s efanvirenzem klesne, což povede ke snížení terapeutického účinku sofosbuviru/vel­patasviru (viz bod 4.5).

Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti fixní kombinace efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil v kombinaci s jinými antiretroviro­vými léky.

Současné užívání výtažků z Ginkgo biloba se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Převedení z léčby inhibitory proteázy

Nyní dostupné údaje naznačují trend, že u pacientů léčených inhibitory proteáz může vést převedení na fixní kombinaci efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil ke snížení odpovědi na léčbu (viz bod 5.1). Tito pacienti mají být pečlivě sledováni kvůli vzestupu virové nálože, a také kvůli nežádoucím účinkům, jelikož bezpečnostní profil efavirenzu se liší od bezpečnostního profilu inhibitorů proteáz.

Oportunní infekce

U pacientů užívajících přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva nebo kteroukoli jinou antiretrovirovou léčbu se mohou dále rozvíjet oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV, a proto musí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou pacientů s onemocněními spojenými s HIV.

Přenos HIV

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Vliv jídla

Podávání přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva spolu s jídlem může zvyšovat expozici efavirenzu (viz bod 5.2) a může vést ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků (viz bod 4.8). Doporučuje se užívat přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva nalačno, nejlépe před spaním.

Onemocnění jater

Farmakokinetika, bezpečnost a účinnost fixní kombinace efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil nebyly stanoveny u pacientů s významnými doprovodnými poruchami jater (viz bod 5.2). Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva je kontraindikována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3) a nedoporučuje se u pacientů se středně těžkou poruchou jater. Protože efavirenz je metabolizován hlavně systémem CYP, je třeba dbát opatrnosti při podávání přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva pacientům s lehkou poruchou funkce jater. U těchto pacientů musí být pozorně sledován výskyt nežádoucích účinků efavirenzu, zejména neurologických příznaků. Pravidelně se mají provádět laboratorní testy k vyhodnocení onemocnění jater (viz bod 4.2).

U pacientů s předchozí dysfunkcí jater včetně chronické aktivní hepatitidy se objevuje během kombinované antiretrovirové léčby (CART) zvýšená frekvence abnormalit jaterních funkcí a je třeba je monitorovat podle standardní praxe. Jestliže se objeví zhoršení jaterního onemocnění nebo trvalé zvýšení sérových aminotransferáz na více než pětinásobek horní hranice normálního rozsahu, je třeba zvážit přínos pokračující léčby přípravkem Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva proti možným rizikům významné jaterní toxicity. U takových pacientů se musí zvážit přerušení nebo vysazení léčby (viz bod 4.8).

U pacientů léčených jinými léčivými přípravky spojovanými s jaterní toxicitou se také doporučuje monitorování jaterních enzymů.

Hepatální příhody

Selhání funkce jater bylo po uvedení přípravku na trh hlášeno u pacientů bez předchozího jaterního onemocnění či jiných známých rizikových faktorů (viz bod 4.8). Monitorování jaterních enzymů je nutno uvážit u všech pacientů, a to nezávisle na předchozí jaterní dysfunkci nebo jiných rizikových faktorech.

Pacienti se souběžnou infekcí HIV a hepatitidou B (HBV) nebo C (HCV)

Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C a léčení CART jsou vystaveni zvýšenému riziku těžkých a potencionálně fatálních hepatických nežádoucích účinků.

Pro optimální léčbu infekce HIV u pacientů souběžně nakažených HBV se mají lékaři řídit současnými pokyny pro léčbu HIV.

V případě souběžné antivirové terapie pro hepatitidu B nebo C věnujte, prosím, také pozornost příslušným souhrnům údajů o přípravku pro tyto léčivé přípravky.

Bezpečnost a účinnost fixní kombinace dávek efavirenzu/em­tricitabinu/te­nofovir-disoproxilu nebyla stanovena pro léčbu chronické infekce HBV. Emtricitabin a tenofovir samostatně i v kombinaci prokázaly ve farmakodynamických studiích účinnost proti HBV (viz bod 5.1). Omezené klinické zkušenosti naznačují, že emtricitabin a tenofovir-disoproxil působí proti HBV, když jsou používány v kombinované antiretrovirové léčbě infekce HIV. Po přerušení léčby přípravkem Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva může u pacientů infikovaných HIV a současně HBV dojít k těžké akutní exacerbaci hepatitidy. Pacienti s infekcí HIV a souběžně HBV, kteří přestanou užívat přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva, musí být pečlivě sledováni klinickými i laboratorními kontrolami nejméně po dobu čtyř měsíců po ukončení léčby přípravkem Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva. Je-li to vhodné, může být indikováno obnovení terapie hepatitidy B. U pacientů se závažnějším onemocněním jater nebo cirhózou není přerušení léčby doporučeno, protože by následná exacerbace hepatitidy mohla vést k jaterní dekompenzaci.

Psychiatrické symptomy

U pacientů léčených efavirenzem byly popsány nežádoucí psychiatrické účinky. Pacienti s psychiatrickými poruchami v předchozí anamnéze jsou zřejmě vystaveni většímu riziku závažných nežádoucích psychiatrických účinků. Zejména těžká deprese byla častější u pacientů s depresí v anamnéze. Po uvedení fixní kombinace efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil na trh se objevila i hlášení těžké deprese, úmrtí sebevraždou, bludů a chování podobného psychóze. Pacienti mají být poučeni, aby v případě, že se u nich objeví symptomy jako těžká deprese, psychóza nebo sebevražedné sklony, okamžitě vyhledali svého lékaře, který posoudí možnost, zda mohou tyto symptomy souviset s užíváním efavirenzu, a v kladném případě rozhodne, zda rizika pokračující terapie převáží nad přínosy (viz bod 4.8).

Neurologické symptomy

U pacientů v klinických studiích, užívajících efavirenz 600 mg denně, jsou často hlášenými nežádoucími účinky kromě jiných neurologické symptomy včetně závrati, insomnie, somnolence, poruch koncentrace a abnormálního snění. Závrať byla také pozorována v klinických studiích s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem. V klinických studiích s emtricitabinem byla hlášena bolest hlavy (viz bod 4.8). Neurologické symptomy spojované s efavirenzem obvykle začínají během prvního nebo druhého dne léčby a obvykle ustupují po prvních dvou až čtyřech týdnech. Pacienty je nutno informovat o tom, že pokud se tyto časté symptomy vyskytnou, nejspíše se v dalším průběhu terapie zmírní, a neznamená to, že následně dojde k rozvoji některého z méně častých psychiatrických symptomů.

Záchvaty

U pacientů užívajících efavirenz byly pozorovány křeče, obvykle v případě známé anamnézy záchvatů. Pacienti, kteří užívají souběžně antikonvulzivní léčivé přípravky primárně metabolizované játry, jako jsou fenytoin, karbamazepin a fenobarbital, mohou vyžadovat periodické monitorování jejich plazmatické hladiny. Ve studii lékových interakcí se koncentrace karbamazepinu v plazmě snížily, když byl karbamazepin podáván společně s efavirenzem (viz bod 4.5). Opatrnosti je třeba u pacientů se záchvaty v anamnéze.

Poruchy funkce ledvin

Přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva se nedoporučuje pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min). Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin vyžadují úpravu dávky emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, které nelze dosáhnout kombinovanou tabletou (viz body 4.2 a 5.2). Je třeba se vyvarovat užívání přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků. Pokud je současné užívání přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva a nefrotoxických látek (např. aminoglykosidů, amfotericinu B, foskarnetu, gancikloviru, pentamidinu, vankomycinu, cidofoviru, interleukinu 2) nevyhnutelné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden (viz bod 4.5).

U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxil byly po zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) nebo kombinací více NSAID hlášeny případy akutního renálního selhání. Pokud je přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva podáván současně s NSAID, je nutné odpovídajícím způsobem sledovat funkci ledvin.

• V klinické praxi bylo při užívání tenofovir-disoproxilu hlášeno renální selhání, renální insuficience, zvýšená hladina kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).

Před začátkem léčby přípravkem Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu u všech pacientů a rovněž sledovat funkci ledvin (clearance kreatininu a sérových fosfátů) po dvou až čtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a každé tři až šest měsíců poté u pacientů bez renálních rizikových faktorů. U pacientů s renální dysfunkcí v anamnéze nebo u pacientů s rizikem renální dysfunkce je nutné častější sledování funkce ledvin.

Jsou-li u pacientů užívajících přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva hladiny sérových fosfátů < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukózy a draslíku v krvi a koncentrace glukózy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). Protože Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva je kombinovaný přípravek a interval dávkování jednotlivých složek nelze změnit, léčba přípravkem Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva se musí přerušit u pacientů s potvrzenou clearance kreatininu < 50 ml/min nebo snížením hladiny sérového fosfátu na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Přerušení léčby přípravkem Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina. Tam, kde je indikováno přerušení léčby jednou ze složek přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva nebo kde je nezbytná úprava dávky, jsou k dispozici samostatné přípravky efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil.

Působení na kosti

Ve 144týdenní kontrolované klinické studii, která srovnávala tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u pacientů bez zkušenosti s antiretrovirovou léčbou, bylo pozorováno malé snížení kostní denzity celkového proximálního femuru a páteře v obou léčebných skupinách. Snížení kostní denzity páteře a změny kostních biomarkerů oproti výchozí hodnotě byly po 144 týdnech významně větší v léčebné skupině s tenofovir-disoproxilem. Snížení kostní denzity celkového proximálního femuru bylo v této skupině významně vyšší do 96. týdne. Avšak po celých 144 týdnů se nezvýšilo riziko fraktur ani se neobjevily známky klinicky relevantních abnormalit kostí.

• V jiných studiích (prospektivní a průřezové) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný inhibitor proteázy. U pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, mají být zváženy alternativní dávkovací režimy.

Abnormality kostí (nepříliš často přispívající k frakturám) mohou být spojovány s proximální renální tubulopatií (viz bod 4.8). Pokud je podezření na abnormality kostí, má být provedena příslušná konzultace.

Kožní reakce

U jednotlivých složek fixní kombinace efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil byly hlášeny lehké až středně těžké vyrážky. Vyrážka spojená se složkou efavirenz obvykle ustoupí s pokračující léčbou. Snášenlivost mohou zlepšit a zhojení vyrážky urychlit vhodná antihistaminika a/nebo kortikosteroidy. Těžká vyrážka s tvorbou puchýřů, s vlhkou deskvamací nebo ulcerací byla hlášena u méně než 1 % pacientů léčených efavirenzem. Incidence erythema multiforme nebo Stevens-Johnsonova syndromu byla přibližně 0,1 %. Léčba přípravkem Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva musí být přerušena u pacientů s rozvojem těžké vyrážky spojené s tvorbou puchýřů, deskvamací, postižením sliznice nebo horečkou. Zkušenosti s efavirenzem u pacientů, kteří přerušili léčbu jinými antiretrovirovými přípravky skupiny NNRTI, jsou omezené. Přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva se nedoporučuje u pacientů, kteří měli během léčby NNRTI život ohrožující kožní reakci (např. Stevens- Johnsonův syndrom).

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie, hyperlipazemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má těžké klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou bakterií Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Pacienti s mutacemi HIV-1

Podávání přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva je třeba se vyhnout u pacientů s HIV-1 mutacemi K65R, M184V/I nebo K103N (viz body 4.1 a 5.1).

Starší pacienti

Fixní kombinace dávek efavirenzu/em­tricitabinu/te­nofovir-disoproxilu nebyla hodnocen u lidí starších 65 let. U starších pacientů je větší pravděpodobnost, že u nich dojde ke snížení funkce jater nebo ledvin, proto je třeba dbát opatrnosti při léčbě starších pacientů přípravkem Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva(viz bod 4.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva obsahuje efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil, mohou se u přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva objevit jakékoli interakce, které byly zjištěny u jednotlivých látek jednotlivě. Studie interakcí s těmito látkami byly provedeny pouze u dospělých.

Jako fixní kombinace se přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími složky – emtricitabin nebo tenofovir-disoproxil. Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva se nemá podávat současně s přípravky obsahujícími efavirenz, pokud to není zapotřebí pro úpravu nastavení dávky, např. s rifampicinem (viz bod 4.2). Kvůli podobnosti s emtricitabinem se přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva nemá podávat současně s jinými analogy cytidinu, jako je lamivudin. Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem nebo s léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-alafenamid.

Efavirenz je in vivo induktorem CYP3A4, CYP2B6 a UGT1A1. Sloučeniny, jež jsou substráty těchto enzymů, mohou mít snížené plazmatické koncentrace při podání spolu s efavirenzem. Efavirenz může být induktorem CYP2C19 a CYP2C9, přesto lze inhibici také sledovat in vitro a výsledný účinek společného podávání se substráty těchto enzymů není jasný (viz bod 5.2).

Expozici efavirenzu lze zvýšit, pokud se podá spolu s léčivými přípravky (např. ritonavir) nebo potravinami (například grapefruitový džus), které inhibují aktivitu CYP3A4 nebo CYP2B6. Sloučeniny nebo rostlinné přípravky (například výtažky z Ginkgo biloba a třezalky tečkované), které indukují tyto enzymy, mohou vést ke snížení plazmatické koncentrace efavirenzu. Současné užívání třezalky tečkované je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání výtažků z Ginkgo biloba se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Studie in vitro a klinické farmakokinetické studie ukázaly, že interakce emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP jsou málo pravděpodobné.

Interakce s testem na kanabinoidy

Efavirenz se neváže na receptory pro kanabinoidy. U subjektů neinfikovaných i infikovaných HIV, kteří dostali efavirenz, byly u některých testů hlášeny falešně pozitivní výsledky testů na kanabinoidní látky v moči. V takových případech se doporučuje provést potvrzující vyšetření pomocí přesnější metody, jako je např. chromatografi­e/hmotnostní spektrometrie.

Kontraindikace při souběžném užívání

Přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva se nesmí podávat současně s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, triazolamem, pimozidem, bepridilem nebo námelovými alkaloidy (např. ergotaminem, dihydroergotaminem, ergometrinem a methylergometri­nem), protože inhibice jejich metabolizmu může vést k závažným, život ohrožujícím příhodám (viz bod 4.3).

Vorikonazol:

Současné podávání standardních dávek efavirenzu a vorikonazolu je kontraindikováno. Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva je přípravek s fixní kombinací dávek, dávku efavirenzu nelze změnit; proto se vorikonazol a Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva nesmí podávat současně (viz bod 4.3 a Tabulka 1).

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum): Společné podávání přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva a třezalky nebo rostlinných přípravků obsahujících třezalku je kontraindikováno. Plazmatické hladiny přípravku efavirenz mohou být sníženy při současném použití třezalky v důsledku indukce enzymů lékového metabolismu a/nebo transportních proteinů působením třezalky. Pokud již pacient užívá třezalku, ukončete toto podávání, zkontrolujte virové hladiny a pokud možno hladiny efavirenzu. Hladiny efavirenzu se mohou zvyšovat při zastavení podávání třezalky tečkované. Indukční vliv třezalky může přetrvávat minimálně 2 týdny po ukončení léčby (viz bod 4.3).

Nedoporučuje se souběžné užívání

Atazanavir/ri­tonavir:

Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení dávkování atazanaviru/ri­tonaviru v kombinaci s přípravkem Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva. Proto se společné podávání atazanaviru/ri­tonaviru a přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva nedoporučuje (viz Tabulka 1).

Didanosin:

Společné podávání přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a Tabulka 1).

Sofosbuvir/vel­patasvir:

Současné podávání přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva a sofosbuviru/vel­patasviru se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 1).

Léčivé přípravky vylučované ledvinami:

Protože emtricitabin a tenofovir jsou primárně vylučovány ledvinami, společné podávání přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva s léčivými přípravky, které snižují činnost ledvin nebo jsou kompetitory aktivní tubulární sekrece (např. cidofovir), může zvýšit sérové koncentrace emtricitabinu, tenofoviru a/nebo společně podávaných léčivých přípravků.

Je třeba se vyhnout užívání přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva s užíváním nefrotoxického léčivého přípravku současně nebo v nedávné době. Mezi ně kromě jiných patří aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin 2 (viz bod 4.4).

Další interakce

Interakce mezi fixní kombinace dávek efavirenzu/em­tricitabinu/te­nofovir-disoproxilu nebo jeho jednotlivými složkami a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v Tabulce 1 níže (zvýšení je označenu “f”, snížení “j”, beze změny ‘W’, dvakrát denně “b.i.d.”, jednou denně “q.d.” a jednou každých 8 hodin “q8h”). Jsou-li k dispozici, jsou v závorkách uvedeny 90 % intervaly spolehlivosti.

Tabulka 1: Interakce mezi jednotlivými složkami fixní kombinace dávek efavirenzu/em­tricitabinu/te­nofovir-disoproxilu a jinými léčivými přípravky

¹ Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru

Studie provedené s jinými léčivými přípravky

Žádné klinicky významné farmakokinetické interakce se nevyskytly, když byl efavirenz podáván spolu s azithromycinem, cetirizinem, fosamprenavirem/ri­tonavirem, lorazepamem, nelfinavirem, zidovudinem, antacidy s hydroxidem hlinitým/-hořečnatým, famotidinem nebo flukonazolem.

Potenciál pro interakce s efavirenzem a jinými azolovými antimykotiky, jako je ketokonazol, nebyl studován.

Nevyskytly se žádné klinicky významné farmakokinetické interakce, když byl emtricitabin podáván se stavudinem, zidovudinem nebo famciklovirem. Nevyskytly se žádné klinicky významné farmakokinetické interakce, když byl tenofovir-disoproxil podáván společně s emtricitabinem, nelfinavirem nebo ribavirinem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku (viz níže a bod 5.3)

Ženy užívající přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva se mají vyhnout těhotenství. Ženy ve fertilním věku mají před zahájením léčby přípravkem Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva podstoupit těhotenský test.

Antikoncepce u mužů a žen

Vždy je třeba použít bariérovou antikoncepci v kombinaci s jinými metodami antikoncepce (například perorální nebo jinou hormonální antikoncepcí, viz bod 4.5) během léčby přípravkem Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva. Vzhledem k dlouhému poločasu efavirenzu se doporučují vhodné antikoncepční prostředky ještě 12 týdnů po vysazení přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva.

Těhotenství

Efavirenz:

V retrospektivních zprávách se vyskytlo sedm případů nálezů konzistentních s defekty nervové trubice zahrnujících meningomyelokélu, všechny u matek exponovaných režimům s efavirenzem v prvním trimestru (s výjimkou dávek fixních kombinací obsahujících efavirenz). Dva další případy (1 prospektivní a 1 retrospektivní) včetně událostí s defektem nervové trubice byly hlášeny u tablet s fixní dávkou, které obsahovaly kombinaci efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu. Kauzální vztah těchto případů k použití efavirenzu nebyl stanoven a jmenovatel je neznámý. Vzhledem k tomu, že se defekty objevují v prvních 4 týdnech vývoje plodu (kdy se uzavírají nervové trubice), týkalo by se toto potenciální riziko žen exponovaných efavirenzu během prvního trimestru těhotenství.

K červenci 2013 obdržel Antiretrovirový těhotenský registr (ATR) prospektivní zprávy o

904 těhotenstvích s expozicí režimům s efavirenzem v prvním trimestru s následnými porody 766 živých novorozenců. U jednoho dítěte byl udáván defekt nervové trubice a frekvence a charakteristiky dalších vrozených defektů byly podobné těm, které jsou pozorovány u dětí exponovaných režimům bez efavirenzu, a také těm které byly pozorovány u HIV negativní kontrolní skupiny. Incidence defektů nervové trubice v obecné populaci je od 0,5 – 1 případ na 1000 živých porodů.

Malformace byly pozorovány u plodů opic léčených efavirenzem (viz bod 5.3).

Emtricitabin a tenofovir-disoproxil:

Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300–1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační nebo fetální/neonatální toxické účinky spojené s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem. Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu při podávání emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu (viz bod 5.3).

Přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva nemá být používán během těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu kombinací efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil.

Kojení

Bylo prokázáno, že efavirenz, emtricitabin a tenofovir jsou vylučovány do lidského mateřského mléka. Informace o účincích efavirenzu, emtricitabinu a tenofoviru na novorozence/kojence jsou nedostatečné. Nelze vyloučit riziko pro kojence. Přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva nemá být užíván během kojení.

Obecným pravidlem je, že se doporučuje, aby HIV pozitivní ženy nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu HIV na dítě.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné údaje o účincích fixní kombinace efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil na člověka. Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky efavirenzu, emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxilu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Avšak během léčby efavirenzem, emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem byly hlášeny závratě. Efavirenz může také způsobit zhoršenou koncentraci a/nebo somnolenci. Pacienti mají být poučeni, že pokud u sebe zjistí uvedené příznaky, nemají vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení vozidel nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Kombinace efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu byla hodnocena u 460 pacientů buď jako tablety s fixní kombinací (studie AI266073) nebo jako přípravky s komponenty (studie GS-01–934). Nežádoucí účinky byly většinou v souladu s těmi, které byly pozorovány v předchozích studiích jednotlivých komponent. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, které byly považovány za možná nebo pravděpodobně spojené s užíváním fixní kombinace efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil u pacientů léčených po dobu až 48 týdnů ve studii AI266073, byly psychiatrické poruchy (16 %), poruchy nervového systému (13 %) a gastrointestinální poruchy (7 %).

Byly hlášeny závažné kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom a erythema multiforme; neuropsychiatrické nežádoucí účinky (včetně těžké deprese, spáchání sebevraždy, chování podobného psychóze, záchvatů); těžké hepatální příhody; pankreatitida a laktátová acidóza (někdy fatální).

Vzácně byly hlášeny také poruchy funkce ledvin, renální selhání a proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (zřídka přispívající k frakturám). Monitorování funkce ledvin se doporučuje u pacientů léčených přípravkem Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva (viz bod 4.4).

Přerušení léčby přípravkem Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva u pacientů infikovaných současně HIV a HBV může být spojeno s těžkými akutními exacerbacemi hepatitidy (viz bod 4.4).

Podávání přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva s jídlem může zvýšit expozici efavirenzu a může vést ke zvýšení četnosti nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 5.2).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky z klinické studie a zkušenosti po uvedení na trh fixní kombinace efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil a jejich jednotlivými složkami v antiretrovirové kombinované terapii jsou uvedeny níže v Tabulce 2 podle tříd orgánových systémů, frekvence a komponent/y fixní kombinace, které jsou považovány za příčinu vzniku nežádoucích účinků. U jednotlivých skupin četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Frekvence jsou uváděny jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100) nebo vzácné (> 1/10 000 to < 1/1000).

Nežádoucí účinky spojené s podáním fixní kombinace efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil: Nežádoucí účinky, které se objevily během léčby a jsou považovány za možná či pravděpodobně spojené s užíváním fixní kombinace efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil, hlášené během studie AI266073 (více než 48 týdnů; n=203), které nebyly spojeny s žádným z jednotlivých komponent fixní kombinace efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil, zahrnují:

Časté: – anorexie

Méně časté: – sucho v ústech

• – nesouvislá řeč

• – zvýšená chuť k jídlu

• – snížené libido

• – myalgie

Tabulka 2: Nežádoucí účinky spojované s fixní kombinací efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil uvedené podle komponenty (komponent) fixní kombinace efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil, které jsou považovány za příčinu vzniku nežádoucích účinků

• ¹ Anemie byla častá a zbarvení kůže (zvýšená pigmentace) bylo velmi časté, když byl emtricitabin podán pediatrickým pacientům.

• ² K tomuto nežádoucímu účinku může dojít v důsledku proximální renální tubulopatie. Nepovažuje se za příčinně související s léčbou tenofovir-disoproxilem bez existence tohoto onemocnění.

• ³ Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků k získání více informací.

• ⁴ Tento nežádoucí účinek byl zjištěn z postmarketin­gových sledování po uvedení přípravku na trh buď u efavirenzu, emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxilu. Kategorie četnosti byla získána ze statistických výpočtů na základě celkového počtu pacientů léčených efavirenzem během klinických studií (n=3 969) nebo vystavených emtricitabinu během randomizovaných kontrolovaných klinických studií (n=1 563) nebo vystavených tenofovir-disoproxilu během randomizovaných kontrolovaných klinických studií (n=7 319).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vyrážka:

Během klinických studií s efavirenzem byly vyrážky obvykle mírné až středně těžké makulopapulární kožní výsevy, které se objevily během prvních dvou týdnů po zahájení léčby efavirenzem. U většiny pacientů vyrážka odezněla do jednoho měsíce od zahájení léčby efavirenzem. U pacientů, kteří přerušili léčbu kvůli vyrážce, může být přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva znovu podán. Při opětovném zahájení léčby přípravkem Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva se doporučují vhodná antihistaminika a/nebo kortikosteroidy.

Psychiatrické symptomy:

Pacienti s psychiatrickou poruchou v anamnéze mají zřejmě větší riziko těžkých psychiatrických nežádoucích účinků uvedených ve sloupci efavirenz v Tabulce 2.

Neurologické symptomy:

Neurologické symptomy jsou časté u efavirenzu, jedné z komponent přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva. U klinických kontrolovaných studií s efavirenzem byly neurologické symptomy střední až závažné intenzity pociťovány u 19 % (závažné 2 %) pacientů a 2 % pacientů ukončilo léčbu v důsledku těchto symptomů. Obvykle začínají během prvního nebo druhého dne léčby efavirenzem a obecně odeznívají po prvních dvou až čtyřech týdnech. Mohou se vyskytnout častěji, když je přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva užíván současně s jídlem, případně kvůli zvýšené plazmatické hladině efavirenzu (viz bod 5.2). Zdá se, že podávání před spaním zlepšilo snášenlivost těchto symptomů (viz bod 4.2).

Jaterní selhání po efavirenzu:

Jaterní selhání po uvedení přípravku na trh, včetně u pacientů bez předchozího jaterního onemocnění či jiných známých rizikových faktorů, bylo někdy charakterizováno fulminantním průběhem, který v některých případech měl za následek transplantaci nebo smrt.

Porucha funkce ledvin:

Jelikož přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva může způsobit poškození ledvin, doporučuje se monitorovat funkci ledvin (viz body 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profilu). Proximální renální tubulopatie se obecně vyřešila nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých pacientů se však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léky) mají zvýšené riziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.4).

Interakce s didanosinem:

Podávání přípravku Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva současně s didanosinem se nedoporučuje, neboť to má za následek 40–60% zvýšení systémové expozice didanosinu, což může zvýšit riziko vzniku nežádoucích reakcí spojených s didanosinem (viz bod 4.5). Vzácně byla hlášena pankreatitida a laktátová acidóza, některé končící smrtí.

Metabolické parametry:

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace:

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunitní nedostatečností v době zahájení CART se může objevit zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza:

Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí CART. Jejich frekvence je neznámá (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

K dispozici nejsou dostatečné údaje ohledně podávání přípravku dětem mladším 18 let. Přípravek Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva se u této populace nedoporučuje (viz bod 4.2).

Jiné zvláštní populace

Starší pacienti:

Fixní kombinace efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil nebyla hodnocena u pacientů starších 65 let. U starších pacientů je větší pravděpodobnost, že u nich dojde ke snížení funkce jater nebo ledvin, proto je třeba dbát opatrnosti při léčbě starších pacientů přípravkem Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou ledvin:

Jelikož může tenofovir-disoproxil způsobit renální toxicitu, doporučuje se všech pacientů s poruchou ledvin, kteří jsou léčeni přípravkem Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Teva, pečlivě sledovat funkci ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

Pacienti se souběžnou infekcí HIV/HBV nebo HCV:

Pouze malý počet pacientů měl souběžnou infekci HBV (n=13) nebo HCV (n=26) ve studii GS-01–934. Profil nežádoucích účinků efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu u pacientů se souběžnou infekcí HIV/HBV nebo HIV/HCV byl podobný profilu, který byl pozorován u pacientů s infekcí HIV bez souběžné infekce. Jak by se však dalo očekávat u této populace pacientů, ke zvýšené hladině AST a ALT docházelo mnohem častěji než u běžné populace s infekcí HIV.

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby:

U pacientů s infekcí HIV se souběžnou infekcí HBV může po přerušení léčby dojít k výskytu klinických a laboratorních příznaků hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Někteří pacienti, kteří omylem užili 600 mg efavirenzu dvakrát denně, hlásili zvýšený výskyt neurologických symptomů. Jeden pacient pociťoval mimovolné svalové kontrakce.

Jestliže dojde k předávkování, musí být u pacienta sledován výskyt příznaků toxicity (viz bod 4.8) a podle potřeby se musí aplikovat standardní podpůrná léčba.

Odstranění neabsorbovaného efavirenzu lze napomoci podáním živočišného uhlí. Pro předávkování efavirenzem neexistuje specifické antidotum. Protože se efavirenz silně váže na proteiny, není pravděpodobné, že by dialýza odstranila významné množství efavirenzu z krve.

Hemodialýzou lze odstranit až 30 % dávky emtricitabinu a přibližně 10 % dávky tenofoviru. Není známo, zda emtricitabin nebo tenofovir mohou být odstraněny peritoneální dialýzou.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, ATC kód: J05AR06

Mechanismus působení a farmakodynamické účinky

Efavirenz je NNRTI pro HIV-1. Efavirenz nekompetitivně inhibuje reverzní transkriptázu (RT) HIV-1 a významně neinhibuje RT viru lidské imunodeficience 2 (HIV-2) ani polymerázy buněčné kyseliny dezoxyribonukleové (DNA) (a, P, y a 5). Emtricitabin je nukleosidový analog cytidinu. Tenofovir-disoproxil se konvertuje in vivo na tenofovir, nukleosidový monofosfát, (nukleotid), analog adenosinmonofos­fátu.

Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy a vytvářejí trifosfát emtricitabinu a difosfát tenofoviru. Studie in vitro studie ukázaly, že emtricitabin i tenofovir mohou být zcela fosforylované, když se spolu kombinují v buňkách. Trifosfát emtricitabinu a difosfát tenofoviru kompetitivně inhibují reverzní transkriptázu HIV-1, což má za následek terminaci řetězce DNA.

Trifosfát emtricitabinu i difosfát tenofoviru jsou slabými inhibitory polymeráz savčí DNA a nebyla prokázána mitochondriální toxicita in vitro ani in vivo.

Antivirová aktivita in vitro

Efavirenz prokázal antivirovou aktivitu proti většině vývojově nepříbuzných izolátů B (subtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J a N), ale měl sníženou antivirovou aktivitu proti virům skupiny O. Emtricitabin vykázal antivirovou aktivitu proti vývojově příbuzným typům A, B, C, D, E, F a G HIV-1. Tenofovir vykázal antivirový účinek proti vývojově příbuzným typům A, B, C, D, E, F, G a O HIV-1. Jak

emtricitabin, tak tenofovir vykázaly specifické působení proti kmenům HIV-2 a antivirový účinek proti HBV.

V kombinačních studiích hodnotících in vitro antivirovou aktivitu efavirenzu a emtricitabinu společně, efavirenzu a tenofoviru společně a emtricitabinu a tenofoviru společně byly pozorovány aditivní až synergické antivirové účinky.

Rezistence

Rezistence na efavirenz může být selektována in vitro a má za následek jednoduchou nebo vícenásobnou substituci aminokyselin u HIV-1 RT, včetně L100I, V108I, V179D a Y181C. Nejčastěji pozorovanou RT substitucí byla K103N u virových izolátů od pacientů, u kterých došlo během klinické studie efavirenzu k nárůstu virové nálože. Byly také pozorovány substituce na RT pozicích 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 nebo 225, ale s nižší frekvencí a často jen v kombinaci s K103N. Profily zkřížené rezistence pro efavirenz, nevirapin a delavirdin in vitro demonstrovaly, že substituce K103N přináší ztrátu citlivosti ke všem třem NNRTI.

Potenciál pro zkříženou rezistenci mezi efavirenzem a NRTI je nízký díky různým cílovým vazebným místům a mechanismu působení. Potenciál pro zkříženou rezistenci mezi efavirenzem a PI je nízký kvůli různým cílovým enzymům.

In vitro a u některých pacientů infikovaných HIV-1 byla pozorována rezistence na emtricitabin nebo tenofovir, z důvodu substituce M184V nebo M184I v RT pro emtricitabin nebo substituce K65R v RT pro tenofovir. Viry s mutací M184V/I rezistentní na emtricitabin byly křížově rezistentní na lamivudin, ale podržely si senzitivitu k didanosinu, stavudinu, tenofoviru a zidovudinu. Mutace K65R může být také selektována abakavirem nebo didanosinem a má za následek sníženou citlivost k těmto lékům plus lamivudinu, emtricitabinu a tenofoviru. Tenofovir-disoproxil se nesmí používat u pacientů s HIV-1 s mutací K65R. Obě mutace, K65R i M184V/I, zůstávají plně vnímavé k efavirenzu. Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV 1 selektována substituce K70E, která vede ke snížené citlivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin a tenofovir.

Pacienti s HIV-1 vykazující tři nebo více mutací spojených s thymidinovým analogem (TAM), které zahrnovaly substituci M41L nebo L210W v RT, vykázaly sníženou vnímavost na tenofovir-disoproxil.

Rezistence in vivo (pacienti dříve neléčení antiretroviro­tiky): V otevřené randomizované klinické studii trvající 144 týdnů (GS-01–934) u pacientů dříve neléčených antiretrovirotiky, ve které byl použit efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil jako jednotlivé přípravky (nebo jako efavirenz a fixní kombinace emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu v 96. až 144. týdnu), byla provedena genotypizace na plazmatických HIV-1 izolátech všech pacientů s potvrzenou hodnotou HIV RNA > 400 kopií/ml ve 144. týdnu nebo s časným vyřazením ze studie (viz bod Klinické zkušenosti). Do 144. týdne:

• Mutace M184V/I se objevila u 2/19 (10,5 %) izolátů analyzovaných od pacientů ve skupině efavirenzu + emtricitabinu + tenofovir-disoproxilu a u 10/29 (34,5 %) izolátů analyzovaných ze skupiny efavirenzu + lamivudinu/zi­dovudinu (p-hodnota < 0,05, Fisherův exaktní test porovnávající skupinu emtricitabinu + tenofovir-disoproxilu se skupinou lamivudinu/zi­dovudinu u všech subjektů).
• Žádný z analyzovaných virů neobsahoval mutaci K65R nebo K70E.
• Genotypová rezistence na efavirenz, predominantně mutace K103N, se vyvinula u virů od 13/19 (68 %) pacientů ve skupině efavirenzu + emtricitabinu + tenofovir-disoproxilu a u virů od 21/29 (72 %) pacientů ve skupině efavirenzu + lamivudinu/zi­dovudinu. Shrnutí rozvoje mutací vedoucích k rezistenci je uvedeno v Tabulce 3.

Tabulka 3: Rozvoj rezistence ve studii GS-01–934 do 144. týdne

^* p-hodnota < 0,05, Fisherův exaktní test srovnávající skupinu s efavirenzem + emtricitabinem + tenofovir-disoproxilem se skupinou s efavirenzem + lamivudinem/zi­dovudinem u všech pacientů.

• ¹ Jiné mutace rezistentní na efavirenz včetně A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1), a M230L (n = 1).

• ² Mutace spojené s thymidinovými analogy zahrnovaly D67N (n = 1) a K70R (n = 1).

• V otevřené prodloužené fázi studie GS-01–934, kdy pacienti dostávali fixní kombinaci efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil nalačno, byly pozorovány 3 další případy rezistence. Všechny 3 subjekty dostávaly kombinaci fixních dávek lamivudinu a zidovudinu a efavirenzu po 144 týdnů a pak přešly na fixní kombinaci efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil. U dvou pacientů s potvrzeným zvýšením virové nálože došlo ke vzniku substitucí spojených s rezistencí na nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, a to s rezistencí na efavirenz, zahrnující substituce reverzní transkriptázy K103N, V106V/I/M a Y188Y/C v týdnu 240 (96 týdnů na fixní kombinaci efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil) a v týdnu 204 (60 týdnů na fixní kombinaci efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil). Třetí subjekt již měl substituce spojené s rezistencí na nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, a to s rezistencí na efavirenz, a substituci reverzní transkriptázy M184V spojenou s rezistencí na emtricitabin při vstupu do rozšířené fáze fixní kombinace efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil, a došlo u něj k suboptimální virologické odpovědi a vzniku substitucí spojených s rezistencí na nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy K65K/R, S68N a K70K/E v týdnu 180 (36 týdnů na fixní kombinaci efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil).

K získání dalších informací, které se týkají rezistence in vivo, prosím nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku pro jednotlivé složky tohoto přípravku.

Klinická účinnost a bezpečnost

• V 144týdenní otevřené randomizované klinické studii (GS-01–934) u pacientů bez zkušenosti s antiretrovirovou léčbou infikovaní HIV-1dostávali buď jednou denně dávku efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu nebo fixní kombinaci lamivudinu a zidovudinu podávanou dvakrát denně a efavirenz jednou denně (prosím nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku pro fixní kombinaci efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil). Pacienti, kteří dokončili 144 týdnů léčby v obou léčebných ramenech studie GS-01–934, dostali možnost pokračovat v rozšířené otevřené fázi studie s fixní kombinací efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil. K dispozici jsou údaje od 286 pacientů, kteří přešli na fixní kombinaci efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil: 160 z nich předtím dostávalo efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil, 126 předtím dostávalo fixní kombinaci lamivudinu a zidovudinu a efavirenz. U subjektů z obou původních léčebných skupin, které pak dostávaly fixní kombinaci efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil v otevřené prodloužené fázi studie, byla udržována vysoká míra virové suprese. Po 96 týdnech léčby fixní kombinací efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil zůstala u 82 % pacientů plazmatická koncentrace HIV-1 RNA < 50 kopií/ml a u 85 % pacientů < 400 kopií/ml (analýza podle původního léčebného záměru (ITT), chybí = selhání).

Studie AI266073 byla 48týdenní otevřená randomizovaná studie u pacientů infikovaných HIV, která srovnávala účinnost fixní kombinace efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil s antiretrovirovou terapií sestávající nejméně ze dvou nukleosidových a nukleotidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI) s inhibitorem proteázy nebo s nenuklosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy, avšak neobsahovala všechny složky (efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil). Fixní kombinace efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil byla podávána nalačno (viz bod 4.2). Pacienti byli bez virologického selhání během předchozí antiretrovirové terapie bez zjištěné mutace HIV-1, která by prokazovala rezistenci na kteroukoli ze tří složek fixní kombinace efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil a byli, při vstupu do studie, virologicky suprimováni po dobu nejméně tří měsíců. Pacienti byli převedeni na fixní kombinaci efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil (n = 203) nebo pokračovali ve svém původním antiretrovirovém režimu léčby (n = 97). 48týdenní data ukázala, že vysoký stupeň virové suprese, srovnatelný s původním režimem léčby, byl udržen u pacientů, kteří byli randomizováni k převodu na fixní kombinaci efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil (viz Tabulka 4).

Tabulka 4: 48týdenní data týkající se účinnosti ze studie AI266073, ve které byla podávána fixní kombinace efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil pacientům s virovou supresí v kombinované antiretrovirové terapii

PVR (KM): Čistá virologická odpověď (Pure virologic response) odhadnutá pomocí Kaplanovy-Meierovy metody (KM)

M: Chybějící

Modifikované LOCF: Post-hoc analýza, kde pacienti, u kterých selhala virologická léčba, nebo přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům, byli hodnoceni jako selhání; pro další vyřazené byla použita metoda posledního pozorování LOCF (last observation carried forward)

Když byly analyzovány dvě skupiny odděleně, četnost odpovědí skupiny s předchozí léčbou PI byla numericky nižší u pacientů převedených na fixní kombinaci efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil [92,4% versus 94,0% pro PVR (analýzy citlivosti) pro fixní kombinaci efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil a SBR pacienty; rozdíl (95%CI) –1,6% (-10,0%, 6,7%)]. V předchozí skupině NNRTI četnost odpovědí byla 98,9% vs 97,4% pro fixní kombinaci efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil a SBR pacienty; rozdíl (95%CI) 1,4% (-4,0%, 6,9%).

Podobný trend byl pozorován v analýze podskupiny pacientů dříve léčených s výchozí hladinou HIV-1 RNA < 75 kopií/ml z retrospektivní kohortové studie (data shromážděna v průběhu 20 měsíců, viz Tabulka 5).

Tabulka 5: Udržení čisté virologické odpovědi (Kaplan Meier % (standardní chyba) [95% interval spolehlivosti]) v 48. týdnu pro dříve léčené pacienty s výchozí hladinou HIV-1 RNA < 75 kopií/ml, u nichž došlo k převedení léčby na fixní kombinaci efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil dle typu předchozího antiretrovirového režimu (databáze pacientů Kaiser Permanente)

V současnosti nejsou k dispozici údaje z klinických studií s fixní kombinací efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil u pacientů bez zkušenosti s léčbou nebo silně přeléčených pacientů. Nejsou žádné klinické zkušenosti s fixní kombinací efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil u pacientů, u nichž selhala antiretrovirová léčba první linie nebo kombinace s jinými antiretroviro­vými léky.

Pacienti se souběžnou infekcí HIV a HBV

Omezené klinické zkušenosti u pacientů infikovaných zároveň HIV a HBV naznačují, že léčba emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxilem v antiretrovirové kombinační terapii pro kontrolu infekce HIV má také za následek redukci HBV DNA (redukce 3 log10 nebo redukce 4 až 5 log10) (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost fixní kombinace efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil u dětí do 18 let věku nebyla dosud stanovena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ke zjištění farmakokinetiky efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu byly použity efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxilu podávané separátně jednotlivým pacientům infikovaným HIV. Ve studii GS-US-177–0105 byla stanovena bioekvivalence jedné potahované tablety s fixní kombinací efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil s jednou 600mg potahovanou tabletou efavirenzu plus jednou 200mg tvrdou tobolkou emtricitabinu plus jednou 245mg potahovanou tabletou tenofovir-disoproxilu, podávaných společně, po jednorázovém podání subjektům nalačno (viz Tabulka 6).

Tabulka 6: Souhrn farmakokinetických dat ze studie GS-US-177–0105

Test: jednorázové podání kombinované tablety s fixní dávkou užívané nalačno.

Reference: jednorázové podání 600mg tablety efavirenzu, 200mg tobolky emtricitabinu a 245mg tablety tenofovir-disoproxilu užité nalačno.

Hodnoty pro test a reference jsou průměrné hodnoty (% koeficient variace) .GMR= geometrický průměrný poměr nejmenších čtverců, CI = interval spolehlivosti

Absorpce

U pacientů infikovaných HIV bylo vrcholu plazmatické koncentrace efavirenzu dosaženo do 5 hodin a ustálený stav byl dosažen za 6 až 7 dní. U 35 pacientů dostávajících 600 mg efavirenzu jednou denně byl vrchol koncentrace v ustáleném stavu (Cmax) 12,9 ± 3,7 pM (29 %) [průměr ± standardní deviace (S.D.) (koeficient variace (%CV))], minimální koncentrace v ustáleném stavu Cmin byla 5,6 ± 3,2 pM (57 %) a AUC byla 184 ± 73 pM*hod (40 %).

Emtricitabin je rychle absorbován a jeho vrchol plazmatické koncentrace se vyskytuje 1 až 2 hodiny po dávce. Po opakovaném perorálním podání emtricitabinu 20 pacientům infikovaným HIV byla maximální koncentrace v ustáleném stavu Cmax 1,8 ± 0,7 pg/ml (průměr ± S.D.) (39 % CV), minimální koncentrace v ustáleném stavu Cmin byl 0,09 ± 0,07 pg/ml (80 %) a AUC byla 10,0 ± 3,1 pg^hod/ml (31 %) po celý 24hodinový interval dávkování.

Po perorálním podání jedorázové 2 dávky 245 mg tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV-1 nalačno byla maximální koncentrace tenofoviru dosažena do jedné hodiny a Cmax a AUC (průměr ± S.D.) (%CV) byly 296 ± 90 ng/ml (30 %) a 2287 ± 685 ng^hod/ml (30 %). Perorální biodostupnost tenofoviru z tenofovir-disoproxilu u pacientů nalačno byla přibližně 25 %.

Účinek jídla

Fixní kombinace efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil nebyla hodnocena při podávání spolu s jídlem.

Podání efavirenzu ve formě tobolky s velmi tučným jídlem zvýšilo průměrné hodnoty AUC a Cmax efavirenzu o 28 % a 79 % ve srovnání s podáním nalačno. Ve srovnání s podáním nalačno zvýšilo podání tenofovir-disoproxilu a emtricitabinu v kombinaci s velmi tučným jídlem průměr AUC tenofoviru o 43,6 % a Cmax tenofoviru o 16 %, v kombinaci s lehkým jídlem se zvýšila průměr AUC tenofoviru o 40,5 % a Cmax tenofoviru o 13,5 % ve srovnání s podáním nalačno, expozice emtricitabinu nebyly ovlivněny.

Doporučuje se podávat fixní kombinaci efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil nalačno, protože jídlo může zvýšit expozici efavirenzu a může vést ke zvýšení frekvence nežádoucích účinků (viz body

• 4.4 a 4.8). Předpokládá se, že expozice tenofoviru (AUC) bude přibližně o 30 % nižší po podání fixní kombinaci efavirenz/emtri­citabin/tenofo­vir-disoproxil nalačno ve srovnání s podáním samotného tenofovir-disoproxilu, když je podán s jídlem (viz bod 5.1).

Distribuce v organismu

Efavirenz se silně váže na proteiny v lidské plazmě (> 99 %), přednostně na albumin.

Vazba emtricitabinu in vitro na proteiny v lidské plazmě je < 4 % a je nezávislá na koncentracích v rozsahu 0,02 až 200 pg/ml. Po intravenózním podání byl distribuční objem emtricitabinu přibližně

• 1.4 l/kg. Po perorálním podání je emtricitabin rozsáhle distribuován do celého těla. Průměrný poměr koncentrace v plazmě ke koncentraci v krvi byl přibližně 1,0 a průměrný poměr koncentrace ve spermatu ke koncentraci v plazmě byl přibližně 4,0.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Efavirenz:

Neklinické farmakologické studie bezpečnosti u efavirenzu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích toxicity opakované dávky byla pozorována biliární hyperplazie u makaků, kterým byl podáván efavirenz po dobu > 1 rok v dávce vedoucí k průměrným hodnotám AUC přibližně dvakrát vyšší než u člověka při doporučeném dávkování. Biliární hyperplazie ustoupila po vysazení léčby. Biliární fibróza byla pozorována u potkanů. Nesetrvalé křeče byly pozorovány u některých opic, kterým byl podáván efavirenz po dobu > 1 rok v dávkách vedoucích k hodnotám AUC v plazmě 4 až 13krát vyšším, než které byly dosaženy u člověka při doporučeném dávkování.

Efavirenz neprokázal mutagenní či klastogenní účinky při konvenčních studiích genotoxicity. Studie karcinogenity prokázaly zvýšený výskyt jaterních a plicních nádorů u samic myší, ale nikoli u samců myší. Mechanismus tvorby nádoru a možný význam pro člověka není znám. Studie karcinogenity u samců myší, samců a samic potkanů byly negativní.

Studie reprodukční toxicity prokázaly zvýšenou fetální resorpci u potkanů. Nebyly pozorovány žádné malformace u plodů potkanů a králíků, kterým byl podáván efavirenz. Byly však pozorovány malformace u tří z dvaceti plodů/novorozenců makaků léčených efavirenzem po podání dávek vedoucích k plazmatické koncentraci efavirenzu podobné, jako je pozorována u lidí. U jednoho plodu byla pozorována anencefalie a jednostranná anoftalmie se sekundárním zvětšením jazyka, u jiného plodu byla pozorována mikrooftalmie a u třetího rozštěp patra.

Emtricitabin:

Neklinické údaje emtricitabinu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Tenofovir-disoproxil:

Neklinické farmakologické studie bezpečnosti u tenofovir-disoproxilu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nálezy ze studií toxicity po opakovaném podání u potkanů, psů a opic při úrovních expozice vyšších nebo rovných klinické expozici a s možnou relevancí ke klinickému použití zahrnují renální a kostní toxicitu a snížení koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalacie (u opic) a snížila se hustota minerálů v kosti (BMD) (u potkanů a psů). Kostní toxicita u mladých dospělých potkanů a psů se vyskytovala při expozicích > 5násobek expozice u pediatrických a dospělých pacientů; kostní toxicita se vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po podkožním podání (> 40násobek expozice u pacientů). Nálezy u potkanů a opic ukázaly, že došlo ke snížení intestinální absorpce fosfátu závislé na dávce s možným sekundárním snížením BMD.

Studie genotoxicity odhalily pozitivní výsledky u in vitro analýzy myšího lymfomu, nejednoznačné výsledky u jednoho z kmenů používaného u Amesova testu a slabě pozitivní výsledky u UDS testu na primárních hepatocytech potkanů. Byly však negativní u in vivo mikronukleárního testu kostní dřeně u myší.

Perorální studie karcinogenity u potkanů a myší ukázaly pouze nízkou incidenci nádorů duodena v extrémně vysoké dávce u myší. Je nepravděpodobný jakýkoli vztah těchto nádorů k člověku.

Studie reprodukční toxicity u potkanů a králíků neprokázaly žádné účinky na páření, fertilitu, březost nebo fetální parametry. Tenofovir-disoproxil však snižoval index přežití a hmotnost mláďat ve studiích peri/postnatální toxicity při dávkách toxických pro matku.

Kombinace emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu:

Studie genotoxicity a studie toxicity opakované dávky v délce jednoho měsíce nebo kratší v kombinaci s těmito dvěma látkami nezjistily žádné zhoršení toxikologických účinků v porovnání se studiemi s oddělenými složkami.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza

Sodná sůl kroskarmelózy

Mannitol (E421) Hyprolóza

Částečně substituovaná hyprolóza Poloxamer 407

Krospovidon Hypromelóza Hydrogenovaný rostlinný olej Natrium-stearyl-fumarát

Potahová soustava Opadry II 85F240144 RŮŽOVÁ

– Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Mastek

Karmín (E120) 6.2 Inkompati­bility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistry: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Lahvičky: Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry

OPA/Al/PE + vysoušedlo – Al/PE blistry

Velikosti balení: 10, 12, 30, 90 potahovaných tablet a jednodávkový blistr 30×1 potahovaná tableta

HDPE lahvičky s dětským bezpečnostním uzávěrem

Bílé HDPE lahvičky s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem a vysoušedlem v lahvičce.

Velikost balení: 30 potahovaných tablet a vícečetné balení obsahující 90 (3 balení po 30) potahovaných tablet

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.,

Radlická 3185/1C,

150 00 Praha,

Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

42/877/15-C

9.   DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26.4.2017

Další informace o léčivu EFAVIRENZ/ EMTRICITABINE/ TENOFOVIR DISOPROXIL TEVA

Jak se EFAVIRENZ/ EMTRICITABINE/ TENOFOVIR DISOPROXIL TEVA podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Obal na tablety
Velikost balení: 90(3X30)

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha
E-mail: vois@teva.cz
Telefon: 251007111